루프 이뇨제

Loop diuretic
어떤 루프 이뇨제의 화학적 구조.

루프 이뇨제는 신장에 있는 헨리의 루프 상승 사지에 작용하는 이뇨제다. 그것들은 주로 울혈성 심부전이나 만성 신장질환으로 인한 고혈압과 부종을 치료하기 위해 의학에 사용된다. 티아자이드 이뇨제는 신장 기능이 정상인 환자에게 더 효과적이지만, 루프 이뇨제는 신장 기능이 손상된 환자에게 더 효과적이다.[1]

작용기전

루프 이뇨제는 단백질에 90% 접합되며 유기 음이온 전달체 1(OAT-1), OAT-2, ABCC4 등을 통해 근위부 경련관 관에 분비된다. 루프 이뇨제는 헨리의 루프의 두꺼운 상승 사지에서 Na-K-2Cl++− symporter(NKCC2)에 작용하여 나트륨, 염화물, 칼륨 재흡수를 억제한다. 이것은 Cl− 바인딩 사이트와 경쟁함으로써 달성된다. 루프 이뇨제는 또한 macula densa에서 NKCC2를 억제하여 macula densa 세포로 운반되는 나트륨을 감소시킨다. 이는 레닌-안지오텐신 시스템을 통해 레닌의 분비를 촉진시켜 체내 유체 보유를 증가시키고 글로머룰루스의 관류를 증가시켜 글루머 여과율(GFR)을 증가시킨다. 동시에 루프 이뇨제는 황반 밀도 근처의 루멘에서 염의 증가가 GFR을 감소시키는 반응을 유발하지 않도록 튜브형 섬유 피드백 메커니즘을 억제한다.[2]

또한 루프 이뇨제는 두꺼운 상승 사지에 있는 마그네슘과 칼슘 재흡수를 억제한다. 마그네슘과 칼슘의 흡수는 발광측에서 양의 전압에 따라 달라지며 대뇌피질 전압 구배가 10mV인 중간측에서 양의 전압이 적게 발생한다. 이것은 마그네슘과 칼슘 이온을 내강에서 중간쪽으로 밀어내게 하여 흡수를 촉진시킨다. 양쪽의 전압 차이는 신외부의 중수 칼륨 채널을 통한 칼륨 재활용에 의해 설정된다. 칼륨 재활용을 억제함으로써 전압 경사를 없애고 마그네슘과 칼슘 재흡수를 억제한다.[3] 이러한 이온의 재흡수를 방해함으로써 루프 이뇨제는 고음질 신부전자의 생성을 막는다. 이렇게 집중된 물살이 없다면 물은 삼투압의 추진력이 떨어져 집수관 계통을 떠나게 되고 결국 소변생산이 증가하게 된다. 루프 이뇨제는 이 메커니즘에 의해 신장 혈류량의 감소를 일으킨다. 이러한 이뇨작용으로 혈액에 재흡수할 수 있는 물이 적어져 혈액량이 감소한다.

루프 이뇨제의 2차 효과는 프로스타글란딘의 생산을 증가시켜 혈관확장 및 신장에 대한 혈액공급이 증가하는 것이다.[4][5]

혈액량 감소와 혈관확장 등의 집단적 효과는 혈압을 낮추고 부종을 개선한다.

약동학

루프 이뇨제는 단백질 결합도가 높아 유통량이 적다. 루프 이뇨 분자의 단백질 결합 성질은 근위부 경련관의 내강벽을 따라 여러 전달 분자를 통해 분비되어 그 기능을 발휘할 수 있게 한다. 푸로즈미드의 가용성은 10%에서 90%까지 매우 다양하다. 푸로즈미드의 생물학적 반감기는 위장관에서 혈류로의 흡수에 의해 제한된다. 배설물의 겉보기 반감기는 경구 경로를 통한 흡수의 겉보기 반감기보다 높다. 따라서, 정맥주사량의 푸로즈미드는 구강경로보다 2배 더 강력하다.[2]

그러나 토르세미드 및 부메타니드의 경우 경구 생체이용률이 90% 이상으로 꾸준히 높다. 토르세미드는 심부전 환자의 반수명이 푸로즈미드(2.7시간)에 비해 길다. 루프 이뇨제는 일반적으로 최대 복용량이 있는 "천장" 효과가 있으며, 복용량이 더 증가해도 약물의 임상 효과가 증가하지 않는다. 푸로즈미드 40mg의 복용량은 토르세미드 20mg과 부메타니드 1mg과 맞먹는다.[2]

임상용도

루프 이뇨제는 주로 다음과 같은 적응증에서 사용된다.

  • 심부전 - 급성 심부전이 있는 사람들에게 매일 2.5배의 이전 경구 투여량을 주는 것은 합리적인 전략이다. 그러나 후속 투여량을 조정하기 위해서는 임상 반응에 대한 일일 평가가 필요하다.[2]
  • 간경변과 관련된 부종, 신증후군[6]
  • 뇌부종 - 정맥내 푸로즈미드(furosmide)를 만니톨과 결합하여 빠른 이뇨를 일으킬 수 있다. 그러나 그러한 치료의 최적 기간은 여전히 알려져 있지 않다. 뇌관류 감소로 이어지는 혈관 내 볼륨 고갈을 방지하기 위해 수시로 유체 상태 모니터링이 필요하다. 10~20mg의 푸로즈미드(furosemide)의 볼러스 정맥주사량을 투여한 다음 2~3%의 하이퍼토닉 식염수를 정맥주사하여 혈청 나트륨 수치를 높일 수 있다.[7]
  • 폐부종 - 유체 과부하 및 폐오딘 환자에 대해 분당 4mg에서 40~80mg의 느린 정맥 볼루스 선량이 표시된다. 이러한 투약은 20분 후에 반복될 수 있다. 조영제 투여 후 시간당 5~10mg으로 지속적인 정맥주사를 투여할 수 있다. 근본적인 신장 장애나 심각한 심부전이 있는 사람에게는 최대 160~200mg의 볼루스 선량을 투여할 수 있다.[8]
  • 고혈압 - 루프 이뇨제의 항고혈압 효과를 평가하는 코크란 고혈압 그룹의 조직적인 검토 결과 위약에 비해 혈압은 다소 낮아졌을 뿐이다.[9] 공동국가위원회(JNC-8) 지침에 따르면 고혈압의 첫 번째 치료는 티아자이드 이뇨제다. 이 지침에는 루프 이뇨제의 사용이 언급되어 있지 않다. Meanwhile, according to 2013 European Society of Cardiology (ESC) guidelines, a loop diuretic can only replace thiazide-type diuretics if there is renal impairment (Creatinine of more than 1.5 mg/dL or estimated glomerular filtration rate (eGFR) of less 30 mL/min/1.73 m2 due to lack of long term cardiovascular outcome data and appropriate dosing r그 사용의 [10]자기 방식

2012 KDIGO(키드니 병: 글로벌 결과 개선) 가이드라인은 볼륨 과부하 관리를 제외하고 급성 신장 손상을 치료하기 위해 이뇨제를 사용해서는 안 된다고 명시했다. 이뇨제는 급성 신장 손상을 예방하거나 치료하는 데 어떤 이점도 보여주지 않았다.[11]

그것들은 또한 적절한 수분 보충과 함께 심한 고칼로리증의 관리에 사용되기도 한다.[12]

저항

이뇨 저항성은 약물의 최대 투여량을 사용함에도 불구하고 이뇨제가 유체 보유를 감소시키지 못하는 것으로 정의된다(저소변 나트륨에 의해 측정될 수 있음). 루프 이뇨제를 향한 저항에는 다양한 원인이 있다. 초기 이뇨제 기간 이후에는 나트륨 배설률이 초기 이뇨제 기간만큼 도달하지 못하는 '이뇨제 후 나트륨 보존 기간'이 생긴다. 이 기간 동안 나트륨 섭취를 늘리면 배설된 나트륨의 양이 상쇄되어 이뇨저항이 발생한다. 루프 이뇨제 장기 사용도 '브레이킹 현상'을 통해 저항력에 기여할 것으로 보인다. 이것은 레닌안지오텐신알도스테론 시스템이 활성화되어 네프론 리모델링을 초래하는 세포외 유체량 감소에 대한 신체 생리학적 반응이다. 네프론 리모델링은 원위성 난형세포, 원심세포, 중간합성세포의 수를 증가시킨다. 이 세포들은 원위경련관, 상피나트륨 통로, 염화물-중탄산염 교환기 펜드린에 나트륨-염소염소 시보터를 가지고 있다. 이것은 나트륨 재흡수와 유체 보유를 촉진하여 이뇨 저항성을 유발할 것이다. 다른 요인으로는 구강 루프 이뇨제의 흡수를 늦추는 장 부종이 있다. 만성 신장질환(CKD)은 신장유동률을 감소시켜 네프론으로 이뇨분자 전달을 감소시켜 나트륨 배설을 제한하고 나트륨 보유량을 증가시켜 이뇨저항을 일으킨다. 비스테로이드성 항염증제(NSAID)는 유기 이온 전달을 위한 루프 이뇨제와 경쟁할 수 있어 이뇨 분자가 근위부 경련관 속으로 분비되는 것을 막을 수 있다.[2]

이뇨 저항성, 심장병 증후군, 그리고 심각한 우심실 기능 장애를 가진 사람들은 지속적인 이뇨제 주입에 더 잘 반응할 수 있을 것이다. 이뇨제 투여량을 조절하여 하루에 3~5L의 소변을 만든다. 저항성 사례에서 루프 이뇨제의 작용을 보완하기 위해 티아자이드(나트륨-염화물-염화물-염화수소산나트륨 차단제), 아밀로라이드(상피성 나트륨 통로 차단제), 탄산 무수효소 억제제(염화물-중탄산염 교환기 펜드린 차단제)가 제안되었지만, 그 사용을 뒷받침하는 증거는 제한적이다.[2]

역효과

가장 일반적인 부작용 약물 반응(ADR)은 용량과 관련이 있으며 루프 이뇨제가 이뇨와 전해질 균형에 미치는 영향에서 발생한다.

일반적인 ADR에는 저포나트레미아, 저혈당혈증, 저혈당혈증, 탈수증, 고뇨증, 통풍, 현기증, 자세 저혈압, 싱코프 등이 포함된다.[12] 루프 이뇨제로 인한 마그네슘 손실도 유사분출(콘드로칼신증)의 가능한 원인으로 제시되었다.[13]

드물게 나타나는 ADR에는 이상지질혈증, 혈청 크레아티닌 농도 증가, 저칼로리혈증, 발진 등이 있다. 대사 알칼리증은 루프 이뇨제 사용으로도 볼 수 있다.

이뇨제 사용과 관련된 심각하지만 희귀한 ADR이다. 이것은 이명과 현기증으로 제한될 수 있지만 심각한 경우에는 귀머거리가 될 수 있다.

또한 루프 이뇨제는 NSAID와 ACE 억제제를 동시에 복용하는 환자의 신장 기능 부전을 촉진할 수 있다. 즉, 이른바 "트리플 와미"[14] 효과.

푸로즈미드, 토르세미드, 부메타니드 등은 기술적으로 설파제이기 때문에 설포나미드에 민감한 환자들이 이러한 루프 이뇨제에 민감할 수 있는 이론적 위험이 있다. 이 위험은 약물 포장 삽입물에 명시되어 있다. 그러나, 상호 작용의 실제 위험은 대체로 알려져 있지 않으며 그러한 상호 반응성의 존재에 이의를 제기하는 몇몇 출처가 있다.[15][16] 한 연구에서 항생제 설포나미드 알레르기가 있는 환자의 10%만이 이뇨성 설포나미드에도 알레르기가 있는 것으로 밝혀졌지만 이것이 진정한 교차반응도를 나타내는 것인지 알레르기가 발생하기 쉬운 성질을 나타내는 것인지는 불분명하다.[17]

에타크리닉산은 이 등급의 유일한 약으로, 설포나미드가 아니다. 그것은 위장 독성과 연관되는 뚜렷한 복잡성을 가지고 있다.[18]

루프 이뇨제의 예

루프 이뇨제 상대적 효력[19]
푸로즈미드 40mg
부메탄나이드 1mg
에타크리닉산 50mg
토라세미드 20mg

참조

  1. ^ Wile, D (Sep 2012). "Diuretics: a review". Annals of Clinical Biochemistry. 49 (Pt 5): 419–31. doi:10.1258/acb.2011.011281. PMID 22783025.
  2. ^ a b c d e f Ingelfinger, Julie R (16 November 2017). "Diuretic Treatment in Heart Failure". The New England Journal of Medicine. 377 (20): 1964–1975. doi:10.1056/NEJMra1703100. PMC 5811193. PMID 29141174.
  3. ^ Rose, BD (Feb 1991). "Diuretics". Kidney International. 39 (2): 336–52. doi:10.1038/ki.1991.43. PMID 2002648.
  4. ^ Liguori, A.; A. Casini; M. Di Loreto; I. Andreini; C. Napoli (1999). "Loop diuretics enhance the secretion of prostacyclin in vitro, in healthy persons, and in patients with chronic heart failure". European Journal of Clinical Pharmacology. 55 (2): 117–124. doi:10.1007/s002280050605. ISSN 0031-6970. PMID 10335906.
  5. ^ Miyanoshita, A.; M. Terada; H. Endou (1989). "Furosemide directly stimulates prostaglandin E2 production in the thick ascending limb of Henle's loop". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 251 (3): 1155–1159. ISSN 0022-3565. PMID 2600809.
  6. ^ O'Brien, James G; Chennubthotla, Shobha A (1 June 2005). "Treatment of Edema". American Family Physician. 71 (11): 2111–2117. Retrieved 5 March 2018.
  7. ^ Ahmed, Raslan; Anish, Bhardwaj (2007). "Medical management of cerebral edema". Neurosurgical Focus. 22 (5): E12. doi:10.3171/foc.2007.22.5.13. PMID 17613230.
  8. ^ Megan, Purvey; Goerge, Allen (April 2017). "Managing acute pulmonary oedema". Australian Prescriber. 40 (2): 59–63. doi:10.18773/austprescr.2017.013. PMC 5408000. PMID 28507398.
  9. ^ Musini, VM; Rezapour, P; Wright, JM; Bassett, K; Jauca, CD (2015). "Blood pressure-lowering efficacy of loop diuretics for primary hypertension". Cochrane Database of Systematic Reviews (5): CD003825. doi:10.1002/14651858.CD003825.pub4. PMC 7156893. PMID 26000442.
  10. ^ Line, Malha; Samuel, J Mann (7 March 2016). "Loop Diuretics in the Treatment of Hypertension". Current Hypertension Reports. 18 (27): 27. doi:10.1007/s11906-016-0636-7. PMID 26951244.
  11. ^ Claire, Annie; Fredette, Nadeau; Bouchard, Josée (January 2013). "Fluid Management and Use of Diuretics in Acute Kidney Injury". Advances in Chronic Kidney Disease. 20 (1): 45–55. doi:10.1053/j.ackd.2012.09.005. PMID 23265596.
  12. ^ a b Rossi S, ed. (2004). Australian Medicines Handbook 2004 (5th ed.). Adelaide, S.A.: Australian Medicines Handbook Pty Ltd. ISBN 978-0-9578521-4-3.
  13. ^ Rho, YH; Zhu, Y; Zhang, Y; Reginato, AM; Choi, HK (2012). "Risk factors for pseudogout in the general population". Rheumatology. 51 (11): 2070–2074. doi:10.1093/rheumatology/kes204. PMC 3475980.
  14. ^ Thomas MC (February 2000). "Diuretics, ACE inhibitors and NSAIDs--the triple whammy". Med. J. Aust. 172 (4): 184–5. doi:10.5694/j.1326-5377.2000.tb125548.x. PMID 10772593.
  15. ^ Phipatanakul, Wanda; N. Franklin Adkinson (2000). "Cross-Reactivity Between Sulfonamides and Loop or Thiazide Diuretics: Is it a Theoretical or Actual Risk?". Allergy & Clinical Immunology International. 12 (1): 26–28. doi:10.1027/0838-1925.12.1.26. ISSN 1097-1424. PMC 3365608. PMID 22661885.
  16. ^ Rachoin, Jean-Sebastien; Elizabeth A. Cerceo (2011). "Four nephrology myths debunked". Journal of Hospital Medicine. 6 (5): –1–5. doi:10.1002/jhm.703. ISSN 1553-5606. PMID 21661096.
  17. ^ Strom, Brian L.; Rita Schinnar; Andrea J. Apter; David J. Margolis; Ebbing Lautenbach; Sean Hennessy; Warren B. Bilker; Dan Pettitt (2003-10-23). "Absence of cross-reactivity between sulfonamide antibiotics and sulfonamide nonantibiotics". The New England Journal of Medicine. 349 (17): 1628–1635. doi:10.1056/NEJMoa022963. ISSN 1533-4406. PMID 14573734.
  18. ^ Laragh, John H.; Paul J. Cannon; William B. Stason; Henry O. Heinemann (1966). "Physiologic and Clinical Observations on Furosemide and Ethacrynic Acid*". Annals of the New York Academy of Sciences. 139 (2): 453–465. doi:10.1111/j.1749-6632.1966.tb41219.x. ISSN 1749-6632.
  19. ^ Goodman & Gilman's pharmacological basis of therapeutics. Goodman, Louis S. (Louis Sanford), 1906-2000., Brunton, Laurence L., Chabner, Bruce., Knollmann, Björn C. (12th ed.). New York: McGraw-Hill. 2011. ISBN 9780071624428. OCLC 498979404.{{cite book}}: CS1 maint : 기타(링크)

외부 링크