알로스테릭 조절

Allosteric regulation
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효소의 알로스테릭 조절

생화학에서 알로스테릭 조절(또는 알로스테릭 조절)은 효소의 활성 [1]부위가 아닌 부위에서 이펙터 분자를 결합함으로써 효소를 조절하는 것이다.

이펙터가 결합하는 부위를 알로스테릭 부위 또는 조절 부위라고 합니다.알로스테릭 부위는 이펙터가 단백질에 결합할 수 있게 해주며, 종종 단백질 역학을 포함한 구조 변화를 일으킨다.단백질의 활성을 증가시키는 이펙터는 알로스테릭 활성제, 단백질의 활성을 감소시키는 이펙터는 알로스테릭 억제제라고 불립니다.

알로스테릭 규제는 다운스트림 제품으로부터의 피드백이나 업스트림 기판으로부터의 피드포워드 등 제어 루프의 자연스러운 예입니다.장거리 알로스테리는 셀 시그널링에서 [2]특히 중요합니다.알로스테릭 조절은 또한 효소 활성을 조절하는 세포의 능력에서 특히 중요하다.

The term allostery comes from the Ancient Greek allos (ἄλλος), "other", and stereos (στερεὀς), "solid (object)".이는 알로스테릭 단백질의 조절 부위가 활성 부위와 물리적으로 구별된다는 사실과 관련이 있다.

모델

A – 활성 사이트
B – 알로스테릭 사이트
C – 기판
D – 억제제
E – 효소
이것은 효소의 알로스테릭 조절에 대한 그림이다.

많은 알로스테릭 효과는 Monod, Wyman 및 Changeux에 [3]의해 제시된 조합된 MWC 모델 또는 Koshland, Nemethy 및 Filmer에 [4]의해 설명된 순차 모델(KNF 모델이라고도 함)로 설명할 수 있습니다.두 가지 모두 단백질 서브유닛이 긴장상태(T) 또는 완화상태(R)의 두 가지 형태 중 하나로 존재하며, 이완 서브유닛이 긴장상태의 서브유닛보다 쉽게 기질에 결합한다고 가정한다.두 모델은 서브유닛 상호작용에 대한 가정과 두 상태의 전제에 있어서 가장 다르다.소단위가 2개 이상의 배치로 존재하는 단백질의 경우, Cuendet, Weinstein 및 LeVine에 [5]의해 기술된 알로스테리 풍경 모델을 사용할 수 있다.

합체 모형

대칭 모델 또는 MWC 모델이라고도 불리는 알로스테리의 일치된 모델은 효소 서브유닛이 다른 서브유닛에 필수적으로 주어지는 방식으로 연결된다고 가정합니다.따라서 모든 서브유닛은 동일한 Configuration으로 존재해야 합니다.모델은 또한 배위자(기질 또는 기타)가 없는 경우, 균형은 T 또는 R의 배위 상태 중 하나를 선호한다는 것을 유지한다.평형은 활성 부위와 다른 부위에 대한 하나의 배위자(알로스테릭 이펙터 또는 배위자)의 결합을 통해 R 또는 T 상태로 전환될 수 있다.

순차적 모델

알로스테릭 조절의 순차적 모델은 서브유닛이 하나의 구조변화가 다른 것들의 유사한 변화를 유도하는 방식으로 연결되어 있지 않다고 주장한다.따라서, 모든 효소 서브유닛은 동일한 배열을 필요로 하지 않는다.더욱이 순차적 모델은 기판의 분자가 유도적합 프로토콜을 통해 결합하는 것을 지시한다.이러한 유도 적합은 서브유닛을 텐션 상태에서 릴렉스 상태로 변환하지만, 인접한 서브유닛에 구조변화를 전파하지는 않는다.대신, 한 서브유닛에서의 기판결합은 다른 서브유닛의 구조를 약간만 변화시켜 결합부위가 기판에 대해 보다 수용성을 갖도록 한다.요약:

  • 서브유닛은 동일한 구성으로 존재할 필요가 없습니다.
  • 유도 적합 프로토콜을 통해 결합하는 기질 분자
  • 구성 변경은 모든 서브유닛에 전파되지 않습니다.

모르핀 모형

알로스테릭 조절의 형태소 모델은 해리성 결합 [6]모델이다.

모르핀은 생리적으로 중요하고 기능적으로 다른 4차 집합체의 앙상블로서 존재할 수 있는 호모올리고머 구조입니다.대체 모르핀 조립체 간의 이행은 올리고머 해리, 해리 상태의 구조 변화 및 다른 올리고머로의 재조립을 포함한다.필요한 올리고머 분해 단계는 알로스테릭 조절을 위한 모르핀 모델을 기존의 MWC 및 KNF 모델과 구별합니다.

포르포빌리노겐 합성효소(PBGS)는 원형 모르핀이다.

앙상블 모델

알로스테릭 조절의 앙상블 모델은 알로스테릭 시스템의 통계 앙상블을 잠재적 에너지 함수의 함수로 열거한 후 알로스테리의 특정 통계적 측정을 에너지 함수의 특정 에너지 항(예를 들어 두 [7]영역 간의 분자 간 염분 브리지)과 관련짓는다.앙상블 알로스테릭[8] 모델이나 알로스테릭 Ising[9] 모델과 같은 앙상블 모델에서는 시스템의 각 도메인이 MWC 모델과 유사한 두 가지 상태를 채택할 수 있다고 가정합니다.Cuendet, Weinstein 및 LeVine에[5] 의해 도입된 알로스테리 랜드스케이프 모델은 도메인이 임의의 수의 상태를 가질 수 있도록 하며, 주어진 알로스테릭 커플링에 대한 특정 분자 상호작용의 기여는 엄격한 규칙 집합을 사용하여 추정할 수 있다.분자역학 시뮬레이션을 사용하여 시스템의 통계적 앙상블을 추정하여 알로스테리 랜드스케이프 모델을 사용하여 분석할 수 있습니다.

알로스테릭 변조

주요 기사:알로스테릭 변조기

알로스테릭 변조는 생화학 및 약리학에서 분자와 효소의 활성을 변화시키기 위해 사용된다.비교를 위해 대표적인 약물이 효소의 활성 부위에 결합함으로써 효소 활성 저하의 원인이 되는 효소에 대한 기질의 결합을 금지한다.알로스테릭 변조는 이펙터가 효소의 알로스테릭 부위(조절 부위라고도 함)에 결합하고 효소 활성을 변경할 때 발생합니다.알로스테릭 조절제는 알로스테릭 부위에 적합하도록 설계되어 효소의 구조적인 변화, 특히 활성 부위의 형상 변화를 유발하고, 그 후 활성 부위의 변화를 일으킨다.일반적인 약물과 달리 조절제는 경쟁적 억제제가 아니다.효소의 활성 증가를 일으키는 양성(활성화)이거나 효소 활성 감소를 일으키는 음성(억제)일 수 있습니다.알로스테릭 변조를 사용하면 특정 효소 활성의 효과를 제어할 수 있습니다. 그 결과 알로스테릭 조절제는 약리학에서 [10]매우 효과적입니다.생체시스템에서 알로스테릭 변조는 기판 표시에 의한 변조와 구별하기 어려울 수 있다.

에너지 감지 모델

이 모델의 예는 인간의 대식세포에 적응하는데 완벽하게 적합한 박테리아인 미코박테륨 결핵과 함께 볼 수 있다.효소 부위는 서로 다른 기질 간의 통신 역할을 한다.특히 AMP와 G6P 사이입니다.이러한 부위는 효소의 [11]성능을 감지하는 메커니즘으로도 사용됩니다.

양의 변조

양성 알로스테릭 변조(알로스테릭 활성화라고도 함)는 하나의 배위자의 결합이 기질 분자와 다른 결합 부위 사이의 흡인을 증가시킬 때 발생합니다.산소 분자가 헤모글로빈에 결합하는 것이 한 예이며, 여기서 산소는 효과적으로 기질과 이펙터 모두입니다.알로스테릭 또는 "기타" 부위는 인접한 단백질 서브유닛의 활성 부위이다.하나의 서브유닛에 산소가 결합하면 산소 친화력을 높이기 위해 나머지 활성부위와 상호작용하는 서브유닛의 구조 변화가 유도된다.알로스테릭 활성화의 또 다른 예는 세포질 IMP-GMP 특이 5'-뉴클레오티드가수분해효소 II(cN-II)에서 볼 수 있으며, 이합체 계면에서 GTP 결합에 따라 기질 GMP에 대한 친화력이 증가한다.

음변조

음성 알로스테릭 변조(알로스테릭 억제라고도 함)는 한 배위자의 결합이 다른 활성 부위에서 기질에 대한 친화력을 감소시킬 때 발생합니다.예를 들어 2,3-BPG가 헤모글로빈의 알로스테릭 부위에 결합하면 모든 소단위 산소에 대한 친화력이 감소한다.이는 규제자가 결합 부위에 존재하지 않는 경우입니다.

직접 트롬빈 억제제는 음성 알로스테릭 변조의 훌륭한 예를 제공한다.잠재적으로 항응고제로 사용될 수 있는 트롬빈의 알로스테릭 억제제가 발견되었다.

또 다른 예로는 글리신 수용체의 알로스테릭 억제제 역할을 하는 경련성 독극물인 스트리치닌이 있다.글리신은 포유류의 척수와 뇌간에서 시냅스 후 주요 억제 신경전달물질이다.스트리치닌은 글리신 수용체 상의 별도의 결합 부위에서 알로스테릭 방식으로 작용한다. 즉, 그 결합은 글리신에 대한 글리신 수용체의 친화력을 낮춘다.따라서 스트리치닌은 억제전달물질의 작용을 억제하여 경련을 일으킨다.

음성 알로스테릭 변조가 관찰될 수 있는 또 다른 예는 해당과정을 조절하는 음성 피드백 루프 내의 ATP와 효소 포스포프룩토키나아제 사이이다.포스포프룩토키나아제(일반적으로 PFK라고 함)는 해당과정의 세 번째 단계인 과당-6-인산의 과당 1,6-이인산으로의 인산화를 촉매하는 효소이다.PFK는 세포 내에서 높은 수준의 ATP에 의해 알로스테릭하게 억제될 수 있다.ATP 수치가 높을 때, ATP는 포스포프룩토키나아제 상의 알로스테올릭 부위와 결합하여 효소의 3차원 형태에 변화를 일으킨다.이러한 변화는 활성 부위의 기질(프룩토스-6-인산 및 ATP)에 대한 친화력을 감소시키고 효소는 비활성화된 것으로 간주된다.이것은 ATP 수치가 높을 때 해당과정이 멈추도록 하여 몸의 포도당을 보존하고 세포 내 ATP의 균형 잡힌 수준을 유지합니다.이와 같이 ATP는 효소의 기질임에도 불구하고 PFK에 대한 음성 알로스테릭 조절제 역할을 한다.

종류들

호모트로픽

균질성 알로스테릭 변조기는 표적 단백질의 기질이며 단백질 활성의 조절 분자이기도 하다.그것은 전형적으로 [1]단백질의 활성제이다.예를2 들어 O와 CO는 헤모글로빈의 동질성 알로스테릭 조절체이다.마찬가지로 IMP/GMP 특이적 5' 뉴클레오티다아제에서도 하나의 GMP 분자가 4중합효소의 단일 서브유닛에 결합하면 S자 기질 [1]대 속도 플롯에 의해 밝혀진 후속 서브유닛에 의해 GMP에 대한 친화력이 높아진다.

이질적인

헤테로픽성 알로스테릭 조절기는 효소의 기질이 아닌 조절 분자이다.효소의 활성제 또는 억제제일 수 있다.예를+ 들어 H, CO2 및 2,3-bisphosphoglycerate는 헤모글로빈의 [12]헤테로피성 알로스테릭 변조체이다.다시 IMP/GMP 특이 5' 뉴클레오티다아제에서 4중합체 효소의 이합체 계면에서의 GTP 분자의 결합은 활성부위에서의 기질 GMP에 대한 친화력을 증가시켜 K형 헤테로픽 알로스테릭 [1]활성화를 나타낸다.

위에서 충분히 강조되었듯이, 일부 알로스테릭 단백질은 기질과 다른 분자에 의해 조절될 수 있다.그러한 단백질은 동질성과 이질성 [1]상호작용을 모두 할 수 있다.

필수 액티베이션

예를 들어,[13][14] N-아세틸글루탐산염 합성효소 I에 대한 N-아세틸글루탐산염 활성의 경우와 같이, 일부 알로스테릭 활성제를 "필수" 또는 "불량" 활성제로 지칭한다.

비규제적 알로스토리

비조절성 알로스테릭 부위는 아미노산이 아닌 효소(또는 단백질)의 비조절성 성분이다.예를 들어, 많은 효소들은 적절한 기능을 보장하기 위해 나트륨 결합을 필요로 한다.그러나 나트륨이 반드시 조절 서브유닛으로 작용하지는 않습니다. 나트륨은 항상 존재하며 효소 활성을 조절하기 위해 나트륨을 첨가/제거하는 알려진 생물학적 과정이 없습니다.비조절적 알로스테리는 나트륨(칼슘, 마그네슘, 아연) 외에 다른 화학 물질과 비타민을 포함할 수 있습니다.

약리학

수용체의 알로스테릭 변조는 내인성 배위자('활성 부위')와는 다른 부위('조절 부위')에서의 알로스테릭 변조자의 결합에 의해 발생하며, 내인성 배위자의 영향을 강화 또는 억제한다.정상적인 상황에서는 리셉터 분자에 배위변화를 일으켜 리간드의 결합 친화성에 변화를 일으킨다.이와 같이 알로스테릭 배위자는 1차 기립 배위자에 의해 수용체의 활성화를 조절하고 전기회로에서 조광기 스위치와 같이 작용하여 반응 강도를 조절하는 것으로 생각할 수 있다.

예를 들어 GABAA 수용체는 신경전달물질 감마-아미노부틸산(GABA)이 결합하는 2개의 활성부위를 가지지만 벤조디아제핀 및 일반마취제 조절결합부위를 가진다.이러한 조절 부위는 각각 양성 알로스테릭 변조를 생성하여 GABA의 활성을 강화할 수 있다.디아제팜은 벤조디아제핀 조절 부위의 양성 알로스테릭 조절제이며, 그 해독제 플루마제닐은 수용체 길항제이다.

알로스테릭하게 그들의 목표물을 조절하는 더 최근의 예로는 칼슘을 모방한 시나칼렛과 HIV 치료 마라비록이 있다.

약물 표적으로 알로스테릭 사이트

알로스테릭 부위는 새로운 약물 표적을 나타낼 수 있다.알로스테릭 변조제를 기존의 정형 리간드보다 선호하는 치료제로 사용하는 것에는 많은 이점이 있다.예를 들어 G단백질결합수용체(GPCR) 알로스테릭결합부위는 내인성배위자를 수용하기 위해 직교부위와 동일한 진화압력에 직면하지 않았기 때문에 보다 다양하다.[15]따라서 알로스테릭 [15]부위를 대상으로 함으로써 GPCR 선택성을 높일 수 있다.이는 수용체 하위 [16]유형 전체에 걸친 정형 부위의 배열 보존 때문에 선택적 정형 치료가 어려운 GPCR에 특히 유용합니다.또한 이러한 조절기는 투여 [15]선량에 관계없이 제한적인 협력성을 가진 조절기가 효과의 상한 수준을 가지기 때문에 독성 영향의 잠재력이 감소한다.알로스테릭 변조기에 고유한 또 다른 유형의 약리학적 선택성은 공동 작동성에 기초한다.알로스테릭 변조기는 '절대 서브타입 선택성'[16]이라고 불리는 관심 서브타입 이외의 특정 수용체의 모든 서브타입에서 직교 리간드와 중성적인 공생성을 나타낼 수 있다.알로스테릭 변조제가 현저한 유효성을 가지지 않는 경우, 그것은 기립성 리간드보다 또 다른 강력한 치료상의 이점을 제공할 수 있다. 즉, 내인성 작용제가 [16]존재하는 경우에만 선택적으로 조직 반응을 조절하거나 낮출 수 있는 능력이다.올리고머 특이적 소분자 결합 부위는 의학적으로 관련된 모르핀의 약물 [17]표적이다.

합성 알로스테릭 시스템

여러 개의 비공유 결합 부위가 포함된 많은 합성 화합물이 있으며, 이들은 하나의 부위가 점유되었을 때 구조 변화를 보인다.이러한 초분자 시스템에서 단일 결합 기여 간의 협동성은 한 결합 부위의 점유로 두 번째 부위의 친화력 δG가 증가하면 양이고, 친화력이 높아지지 않으면 음이다.대부분의 합성 알로스테릭 복합체는 하나의 이펙터 배위자의 결합에 따른 구조 재구성에 의존하며, 이는 다른 결합 부위에서 [18][19][20]두 번째 배위자의 결합을 강화하거나 약화시킨다.여러 결합 부위 사이의 입체구조 결합은 보통 더 큰 유연성을 가진 단백질보다 훨씬 더 큰 인공 시스템에서 이루어진다.효율성을 결정하는 매개변수(이펙터 E의 존재와 부재 시 평형 상수 Krel = KA(E)/KA의 비율에 의해 측정됨)는 리간드 [21]A의 결합을 위해 폐쇄 또는 변형 배열을 채택하는 데 필요한 배향 에너지이다.

많은 다분자 초분자[22] 시스템에서 결합 배위자 사이의 직접적인 상호작용이 일어날 수 있으며, 이는 큰 협력으로 이어질 수 있다.가장 일반적인 것은 이온쌍 [23][24]수용체에 있는 이온들 사이의 직접적인 상호작용이다.이 협력은 종종 알로스테리라고도 불리지만, 여기서의 구성 변경이 반드시 바인딩 이벤트를 트리거하는 것은 아닙니다.

온라인 자원

알로스테릭 데이터베이스

알로스테리는 생물학적 고분자 기능을 조절하기 위한 직접적이고 효율적인 수단이며, 직립 부위와 지형적으로 다른 알로스테릭 부위에서 배위자의 결합에 의해 생성된다.종종 높은 수용체 선택성과 낮은 표적 기반 독성 때문에, 알로스테릭 조절은 또한 약물 발견과 생물 공학에서 증가하는 역할을 할 것으로 예상된다.알로스테릭 데이터베이스(ASD)[25]는 알로스테릭 분자의 구조, 기능 및 관련 주석을 표시, 검색 및 분석하기 위한 중앙 리소스를 제공합니다.현재, ASD는 세 가지 범주(활성화제, 억제제, 조절제)에서 100종 이상의 알로스테릭 단백질과 조절제를 포함하고 있다.각 단백질에는 알로스테리, 생물학적 과정 및 관련 질환에 대한 상세한 설명과 결합 친화성, 물리화학적 특성 및 치료 영역을 가진 각 조절기가 주석을 달았다.ASD에서 알로스테릭 단백질의 정보를 통합하는 것은 미지의 단백질에 대한 알로스테리의 예측을 가능하게 하고, 실험 검증을 따라야 한다.또한 ASD에서 큐레이션된 변조기는 쿼리 화합물에 대한 잠재적 알로스테릭 표적을 조사하기 위해 사용될 수 있으며, 화학자가 새로운 알로스테릭 약물 설계를 위한 구조 변경을 시행하는 데 도움을 줄 수 있다.

알로스테릭 잔류물과 그 예측

모든 단백질 잔류물이 알로스테릭 조절에서 동등하게 중요한 역할을 하는 것은 아니다.알로스테리에 필수적인 잔류물(이른바 "알로스테릭 잔류물")의 확인은 특히 지난 [26][27][28][29][30][31][32][33]10년 동안 많은 연구에서 초점이 맞춰져 왔다.부분적으로, 이러한 관심 증가는 단백질 과학에서의 일반적인 중요성의 결과이지만, 또한 알로스테릭 잔류물이 생물의학적 맥락에서 이용될 수 있기 때문이다.목표하기 어려운 부위를 가진 약리학적으로 중요한 단백질은 알로스테릭하게 [34]관심 부위를 조절할 수 있는 도달하기 쉬운 잔류물을 대체적으로 목표로 하는 접근방식에 굴복할 수 있다.이러한 잔류물은 표면 및 내부 알로스테릭 아미노산으로 크게 분류할 수 있다.표면의 알로스테릭 부위는 일반적으로 내부와 근본적으로 구별되는 조절 역할을 한다. 표면 잔류물은 알로스테릭 신호 전송에서 수용체 또는 이펙터 부위의 역할을 할 수 있는 반면 내부 내부는 그러한 [35]신호를 전달하는 역할을 할 수 있다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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