세라마이드키나아제

Ceramide kinase
세라마이드 키나아제
식별자
EC 번호2.7.1.138
CAS 번호.123175-68-8
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진 온톨로지아미고 / 퀵고

효소에서는 세라마이드 키나아제(CERK)라고도 약칭하며, (EC 2.7.1.138)는 화학반응을 촉진하는 효소다.

ATP + 세라마이드 ADP + 세라마이드 1-인산염

따라서 이 효소의 두 기질은 ATP와 세라마이드인 반면 두 제품은 ADP와 세라마이드-1-인산염이다.

이 효소는 전이효소군에 속하며, 특히 알코올 그룹을 수용자로 하는 인 함유 그룹(인산염색체)을 옮기는 것에 속한다.이 효소 등급의 체계적 명칭은 ATP:세라마이드 1-인스포트란스페라제(ATP:ceramide 1-phosphotransferase)이다.이 효소는 아킬스핀키나아제라고도 불린다.이 효소는 스핑골리피드 신진대사에 참여한다.

유전자

CERK는 CERK 유전자에 의해 암호화된다.CERK 유전자는 인간 22q13 염색체에 위치하며 13개의 엑손(exon)을 포함하고 있으며, 길이는 약 4.5kb이다.[1]CERK는 N-터미널 플렉스트린 호몰로지(PH) 도메인 및 diacyllglycerol kinase 도메인을 포함하여 spingosine kinase 유형 I과 시퀀스 호몰리학을 공유한다.스기우라(Sugiura)와 동료들이[1] 표현된 시퀀스 태그(EST)의 VLAST를 검색한 결과 드로필라 멜라노가스터(Drosopila melanogaster), 새노하브디트리스(Caenorhabditis), 오리자 사티바(Oriza sativa) 등 다른 진핵생물에서 정형 CERK 유전자가 나타났다.쥐의 호몰로고도 복제되었다.

인간 CERK의 완전한 유전자는 4459bp를 함유하고 있는데, 123bp-5'-번절되지 않은 영역, 2772bp 3'-비코딩, 1611bp 열린 판독 프레임으로 구성되어 있다.CERK의 시퀀스 분석 결과, 변환 후 수정 부위가 4개, 인산화 부위가 15개, 혼화 부위가 5개, 아드레날레이션 부위가 2개 존재하는 것으로 나타났다.생쥐 CERK의 전체 유전자는 1593bp 열린 판독 프레임을 포함하면서 약간 달랐다.개방된 독서 프레임의 길이를 줄이면 혼전 사이트 2곳과 혼전 사이트 1곳이 유실된다.

인간 CERK에서는 -40bp와 -28bp 사이에 레티노산 반응원소(RARE)가 존재하며 다음 순서를 포함한다.TCCCCG C CGCCCG. LEARE-like는 CERK의 전사 규제에 역할을 한다.올트랜티노산(ATRA)이 존재하는 상황에서 치킨 타원부민 업스트림 프로모터 전사인자 I(COUP-TFI), 레티노이드산 수용체(RARα), 레티노이드 X 수용체(RXRα)가 CERK의 희귀성을 5H-SY5Y 세포에서 결합하는 것으로 의심된다.그러나 CERK 표현은 셀 라인마다 다르다.SH-SY5Y 신경블라스토마 세포와 대조적으로 HL60 백혈병 세포는 ATRA가 있는 상태에서도 CERK의 결합을 보이지 않았다.이는 RARα, RXRα 및 CUP-PTI의 차등 표현이 다양한 셀 라인의 전사 수준을 결정할 수 있음을 시사한다.[2]

단백질

CERK는 인간의 아미노산 효소 537개(쥐의 경우 531개)이다.[1]CERK는 1989년 뇌세포에서 나온 시냅스성 베실체와 공동 정화되면서 처음 발견됐다.[3]발견 즉시, CERK는 칼슘 음이온의 μM 농도에서 기능하는 세라마이드 키나아제로 제안되었다.[3][4]CERK에는 칼슘 결합 사이트가 없기 때문에 CERK의 규제 메커니즘이 제대로 이해되지 않았다.CERK는 나중에 칼슘이 있는 곳에서 Calmodulin을 결합하는 것으로 확인되었는데, CERK는 Calmodulin이 먼저 칼슘을 결합한 후 CERK를 결합하는 것을 나타낸다.[5]일단 바인딩되면 CERK는 활성화되며 세라마이드 인산화도 가능하다.[5]CERK에서 1-8-14B의 Calmodulin 바인딩 모티브로 420과 437 사이에 Calmodulin 바인딩이 발생한다.CERK의 바인딩 모티브는 각각 1차, 8차, 14차 소수성 아미노산에 해당하는 leu-422, phe-429, leu-435를 포함하고 있다.Phe-429의 돌연변이는 약하고, Pe-331이나 Pe-335의 돌연변이는 완전히 결합을 배제한다.

CERK 활동은 주로 인간의 중성미자,[6][7] 대뇌과립세포,[8] 상피유래 폐세포 내에서 관찰되었다.[9]비활성화된 경우 CERK는 셀의 cytosol 내에서 중단된다.[10]인터루킨-1β에 의해 CERK가 활성화되면 트랜스골기에 국부화되며,[11] 거기서부터 플라즈마 막으로 전달될 가능성이 있다.[9][10]활성화는 또한 CERK가 엔도솜 내에서 국소화되도록 할 수 있다.[11]CERK의 PH 도메인은 이 지역화에 필수적인 역할을 한다.[10]국부화되면 트랜스골기에 CERK는 트랜스골기에 국부화시킨 세포질인산화효소 A2(CPLA)2를 활성화한다.cPLA가 활성화되면 아라크디돈산을 생성하기 위해 막인산인산화물이 가수분해된다.[12]세라마이드 키나아제는 드로필라 멜라노가스터의 인산화효소 C 호몰로겐인 NORPA에서 생산되는 인산염 4,5-비스인산염(PIP2)의 국산화 및 수위 조절에도 효과가 입증됐다.[13]CERK는 내막 및 트랜스골기 국산화 이외에도 A549세포의 COX-2 국산화 현장에서 외부 미토콘드리아 막에 국산화되는 것으로 밝혀졌다.[11]

세라마이드-1-인산염

지질키나제로서 CERK는 세라마이드의 인산화 작용을 담당한다.CERK는 다수의 세라마이드 종을 인산화시킬 수 있다.CERK는 C2, C20, C22, C24 세라마이드를 인산화하지만 기질 특이성은 상당히 떨어진다.이와는 대조적으로 CERK는 C6, C8, C16 세라마이드에 대한 기질특성이 가장 뛰어나 스핑고신 그룹의 위치가 특수성에 역할을 한다는 것을 나타낸다.[1][11]디히드로세라마이드 또한 CERK에 의해 인산염화 될 수 있지만, 그 정도는 덜하다.C6 세라마이드와 대조적으로 CERK는 C6 디하이드로세라마이드의 특이성은 낮지만 C8 디하이드로세라마이드-세라마이드[1][11] 운반 단백질(CERTs)은 인산화를 위해 CERK로 세라마이드 운반에 대한 높은 특이성을 유지한다.세라마이드-1-인산염(C-1-P)을 생산하기 위한 세라마이드의 인산화 작용은 CERK가 cPLA2를 활성화할 수 있도록 trans-golgi에 대한 cPLA2의 국산화 촉진을 촉진하는 것으로 생각된다.[11]

분자생물학의 기능

세포 생존 및 확산

C-1-P의 생산은 세포 생존과 증식을 강화한다.C-1-P는 섬유질에서 DNA 합성을 촉진하는 것으로 나타났다.[14]또한 C-1-P는 caspase-9/caspase-3 경로를 억제하고 대식세포 내 DNA 조각화를 방지하여 사멸을 방지한다.이는 C-1-P가 산성 스핑고멜리나제의 기능과 상호 작용하고 차단하는 기능을 통해 발생하는 것으로 생각된다.이것은 세라마이드 생산을 감소시켜 사멸을 방지한다.최근 CERK를 통한 세라마이드의 인산화 작용이 근막증식을 자극하는 것으로 나타났다.C-1-P는 글리코겐 신타아제 키나제-3 β와 레티노블라스모포마 단백질의 인산화 작용을 영구화하여 세포주기의 G1상으로부터 M상으로의 이행에 기여함을 입증하였다.또한 C-1-P의 생산 Cyclin D의 표현으로 발생하는 것으로 보인다[15]CERK는 능력 phosphatidylinositol 3-kinase/Akt(PI3K/Akt), ERK1/2, mTOR 활성화 입증시켰다.[15]CERKs 수 있는 능력 세포 증식의 활성화뿐만 아니라 PI3K/Akt의 상호 작용, 그리고 mTOR를 촉진하고 신호 분자를 생산해야 한다.규제되지 않은 CERK 표현이 암을 유발할 수 있음을 나타낸다.[citation needed]2009년 Drosopila Dasgupta 등에서는 CerK가 proaptotic seramide 활성을 증가시키고, 이로 인해 광수용체 세포의 apoptotic 교체가 증가한다는 것을 발견했다.[16]

기타 역할

세포 생존과 확산 외에도 CERK는 많은 다른 과정에 관여해왔다.CERK는 C-1-P 생산을 통해 지질 래프트 구조를 바꾸는 데 참여하여 다형핵핵 백혈구에서의 포고솜 형성에 기여하는 것으로 생각된다.[17]CERK는 또한 마스트 세포의 칼슘 의존성 저하에도 관여하는 것으로 밝혀졌다.[5][18]

참조

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