프리닐화

Prenylation
"프레닐"은 기능성 기이다.

프레닐화(이소프레닐화 또는 지질화라고도 함)는 단백질이나 생체 분자에 소수성 분자를 첨가하는 것이다.일반적으로 프레닐기(3-메틸부트-2-en-1-yl)는 GPI 앵커와 같은 지질 앵커와 유사하게 세포막 부착을 촉진한다고 가정하지만 직접적인 증거는 관찰되지 않았다.프레닐기(이소프레닐기라고도 불리며, 이소프레렌보다 수소 원자가 하나 더 많다)는 특수한 프레닐 결합 도메인을 통해 단백질-단백질 결합에 중요한 것으로 나타났다.

단백질 프레닐화

단백질 프레닐화는 파르네실 또는 제라닐제라닐의 일부를 표적 단백질의 C말단 시스테인에 전달하는 것을 포함한다.세포 내에서 프레닐화를 수행하는 효소는 파르네실전달효소, Caax 단백질분해효소, 제라닐게라닐전달효소 [1]I 등 3가지가 있다.

파르네실화는 프리닐화의 한 종류로, 이소프레닐기가 시스테인 잔기에 [2]첨가되는 단백질의 번역 후 변형이다.단백질-단백질 상호작용과 단백질-막 상호작용을 [3]중재하는 중요한 과정이다.

프리닐화 사이트

프리닐화 효소에 의해 인식되는 부위는 최소 3가지입니다.CaX 모티브는 라민 또는 Ras와 같은 단백질의 COOH 말단에서 발견됩니다.모티브는 시스테인(C), 두 개의 지방족 아미노산("aa") 및 기타 말단 아미노산("X")으로 구성됩니다.X위치가 세린, 알라닌 또는 메티오닌이면 단백질은 파르네실화된다.예를 들어 로돕신 키나제에서 배열은 CVLS이다.X가 류신일 경우 단백질은 게라닐게라닐화된다.[4]프레닐화의 두 번째 모티브는 CXC로, Ras 관련 단백질 Rab3A에서 시스테인 잔류물과 메틸 에스테르화 [4]모두에서 게라닐게라닐화를 유도한다.세 번째 모티브인 CC도 Rab 단백질에서 발견되며, Geranylgeranylation만 지시하고 Carboxyl [4]methylation은 지시하지 않는 것으로 보인다.카르복실 메틸화는 프리닐화 [4]단백질에서만 발생한다.

파르네실전달효소 및 게라닐게라닐전달효소I

파르네실전달효소 및 게라닐제라닐전달효소 I은 매우 유사한 단백질이다.이들은 두 효소 모두에 공통적인 α-서브유닛과 배열 동일성이 25%에 불과한 β-서브유닛의 두 개의 서브유닛으로 구성된다.이러한 효소는 표적 단백질의 C 말단에서 CaX 상자를 인식한다.C는 프레닐화 된 시스테인이고, a는 지방족 아미노산이며, X의 동일성은 단백질에 작용하는 효소를 결정한다.파르네실전달효소(Farnesyl transferase)는 X = M, S, Q, A 또는 C인 CaX 박스를 인식하며, Geranylgeranyl transferase I은 X = L 또는 E인 CaX 박스를 인식한다.

랍게라닐게라닐전달효소

랍게라닐게라닐전달효소 또는 게라닐게라닐전달효소 II는 랍 단백질의 C 말단에 있는 시스테인에 2개의 게라닐게라닐기를 전달한다.Rab 단백질의 C 말단은 길이와 배열이 다르며 초변수라고 한다.따라서 Rab 단백질은 Rab 게라닐게라닐전달효소가 인식할 수 있는 CAAX 박스와 같은 합의 배열을 가지지 않는다.Rab 단백질은 보통 CC 또는 CXC 모티브에서 종료된다.대신, Rab 단백질은 Rab 단백질의 보다 보존된 영역에 걸쳐 Rab 에스코트 단백질(REP)에 의해 결합되어 Rab 게라닐게라닐전달효소(Geranylgeranyl transferase)에 제시된다.Rab 단백질이 프리닐화되면 지질 앵커는 Rabs가 더 이상 용해되지 않도록 보장합니다.따라서 REP는 Geranylgeranyl groups의 결합 및 가용화에 중요한 역할을 하며 Rab 단백질을 관련 세포막에 전달한다.

기판

이소프레노이드 사슬, 제라닐제라닐피로인산(GGpp) 및 파르네실피로인산염은 모두 HMG-CoA 환원효소 경로의 산물이다.HMG CoA 환원효소의 생성물은 메발론산염이다.이 경로는 전구체와 5개의 탄소를 결합함으로써 이어서 제라닐 피로인산염(10개 탄소), 파르네실 피로인산염(15개 탄소) 및 제라닐 피로인산염(20개 탄소)을 생성한다.두 개의 파르네실 피로인산염 그룹은 또한 콜레스테롤의 전구체인 스쿠알렌을 형성하기 위해 결합될 수 있다.이것은 HMG CoA 환원효소를 억제하는 스타틴이 콜레스테롤과 이소프레노이드의 생성을 억제한다는 것을 의미합니다.

HMG-CoA 환원효소/메발론산 경로에서 전구체는 이미 피로인산기를 포함하고 있으며, 이소프레노이드는 피로인산기와 함께 생성된다는 점에 유의한다.이소프레노이드 알코올과 프리닐화 반응을 일으킬 수 있는 효소 활성은 알려져 있지 않습니다.단, 이소프레노이드 알코올을 이소프레노이드 피로인산염으로 전환할 수 있는 이소프레노이드 키나아제 효소 활성이 나타났다.[5]이에 따라 파르네솔과 제라닐제라니올은 스타틴 또는 질소성 비스포네이트에 의해 야기된 효과를 회복할 수 있는 것으로 나타나 알코올이 대응하는 이소프레노이드 피로인산에 대한 인산화로 인해 프레닐화에 관여할 수 있음을 더욱 뒷받침하고 있다.

프리닐화를 겪는 단백질은 Ras를 포함하며, Ras는 암의 발달에 중추적인 역할을 한다.이는 프레닐화 효소 억제제(예: 파르네실전달효소)가 종양 성장에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다.K-Ras 및 N-Ras 형태의 Ras의 경우 세포를 FTI로 처리할 때 이들 형태의 Ras는 Geranylgeranylation [6]형태로 대체 프레닐화를 수행할 수 있다.최근 연구에서 파르네실전달효소억제제(FTI)는 또한 랍 게라닐게라닐전달효소(Rab Geranyl transferase)를 억제하며, 임상시험에서 이러한 억제제의 성공은 라스 프레닐화 효과와 마찬가지로 랍 프레닐화 효과 때문일 수 있다는 것이 밝혀졌다.프레닐전달효소 억제제는 사용되는 특정 화합물에 따라 프레닐전달효소에 대해 다른 특이성을 나타낸다.

GTPase와 더불어 로돕신인산화효소(RK)로도 알려진 단백질인산화효소 GRK1은 해당 [7]단백질의 카르복실 말단 CVLS CaX 박스 배열에 의해 지시되는 파르네실화 및 카르복실메틸화를 거치는 것으로 나타났다.이러한 번역 후 수정의 기능적 결과는 빛 [8]적응과 관련된 메커니즘인 로돕신의 광의존적 인산화 조절에 역할을 하는 것으로 나타났다.

억제제

FTI는 또한 트리파노소마 브루시와 말라리아와 같은 기생충의 파르네실화를 억제하는 데 사용될 수 있다.기생충은 사람보다 파르네실전달효소 억제에 더 취약한 것으로 보인다.어떤 경우, 이것은 그들이 게라닐게라닐전달효소 I이 부족하기 때문일 수 있다.따라서 암 연구를 위한 FTI 개발에 '돼지백'으로 항기생약 개발이 가능할 수 있다.

또한 FTI는 프로제리아의 마우스 모델을 치료하는 데 어느 정도 유망함을 보여 2007년 5월 프로제리아 [9]어린이를 대상으로 FTI lonafarnib를 이용한 임상 2상 시험이 시작되었습니다.

G단백질을 통한 신호전달에서는 α 서브유닛의 팔미토일화, β 서브유닛의 프레닐화 및 미리스토일화가 G단백질이 그 [10]수용체와 상호작용할 수 있도록 혈장막 내면에 대한 테더링에 관여한다.

소분자 프레닐화

작은 분자도 프레닐플라보노이드의 경우처럼 프레닐화를 겪을 수 있다.비타민 B2 유도체(플라빈 모노뉴클레오티드)의 프레닐화가 최근에 [11]설명되었다.

수명과 심장에 미치는 영향

2012년 연구에 따르면 스타틴 치료는 특정 단백질 프리닐화를 감소시킴으로써 드로소필라의 수명을 늘리고 심장 건강을 향상시킨다.연구는 "이러한 데이터는 단백질 프리닐화의 감소가 어떤 메타조아 종에서도 심장 건강과 수명을 증가시킬 수 있다는 지금까지의 가장 직접적인 증거이며 [12]스타틴의 다발성(콜레스테롤과 관련이 없는) 건강 효과를 설명할 수 있다"고 결론지었다.

2012년 임상시험은 성장 실패를 초래하고 조기 [13][14]사망으로 이어지는 다계통 질환인 허친슨-길포드 프로제리아 증후군의 치료에 어느 정도 성공하면서 단백질 프리릴화를 억제하는 접근방식을 탐구했다.

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레퍼런스

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추가 정보

외부 링크

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