KDM1A

KDM1A
LSD 또는 Lysergic acid diethylamide와 혼동하지 마십시오.
KDM1A
사용가능 구조물
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭KDM1A, AOF2, BHC110, KDM1, LSD1, CPRF, 라이신 디메틸라아제 1A
외부 IDOMIM : 609132 MGI : 1196256 호몰로진 : 32240 유전자 카드 : KDM1A
오솔로지스
종.인간을마우스
엔트레즈

23028

99982

앙상블

ENSG00000004487

ENSMUSG000036940

유니프로트

O60341

Q6ZQ88

RefSeq(mRNA)

NM_001009999
NM_015013
NM_001363654

NM_133872
NM_001347221
NM_001356567

RefSeq (단백질)

NP_001009999
NP_055828
NP_001350583

NP_001334150
NP_598633
NP_001343496

위치(UCSC)Chr 1: 23.02 – 23.08 MbChr 4: 136.28 – 136.33 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
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LSD1(Lysine-specific histone demethylase 1A) 또는 LSD1(Lysine-specific demethylase 1A)은 인간에서 KDM1A [5]유전자에 의해 암호화되는 단백질.LSD1은 플라빈 의존성 모노아민 산화효소로서, 모노- 및 디-메틸화된 라이신, 특히 히스톤 3, 라이신 4(H3K4)를 탈메틸화할 수 있는, 방법.히스톤 H3K9 및 TP53과 같은 다른 보고된 메틸화된 라이신 기질은 생화학적으로 [6]검증되지 않았습니다.이 효소는 난모세포 성장, 배아 발생, 조혈 및 조직 특이적 [7]분화에 중요한 역할을 합니다.LSD1은 최초로 발견된 히스톤 탈메틸화효소였지만, 이후 30개 이상이 [8]설명되었습니다.

구조.

이 유전자는 SWIRM 도메인, FAD 결합 모티프 및 아민 산화효소 도메인을 포함하는 핵 단백질을 암호화합니다.이 단백질은 히스톤 탈아세틸라아제와 DNA 메티트랜스퍼라아제 1을 포함하는 여러 복합체의 구성요소이며, 이들은 모두 유전자 전사의 억제와 관련이 있습니다.현재 LSD1 복합체는 히스톤 "독자"에 의해 인식되는 다양한 효소 활동을 통해 조정된 히스톤 수정 스위치를 매개하는 것으로 알려져 있습니다.K4에서 히스톤 H3의 메틸화는 DNA의 전사와 복제에 영향을 미칠 수 있습니다.

촉매 작용기전 및 단백질 기능

LSD1(lysine-specific demethylase 1)은 FAD-의존적 산화반응을 통해 히스톤 H3K4me2 내지 H3K4me1 또는 H3K4me0을 특이적으로 제거하지만, H3K4me3는 제거하지 않습니다.

LSD1 촉매 반응의 첫 번째 단계는 안정화된 메틸렌 이미늄 이온을 생성하는 산화 상태에서 FAD에 의해 H3K4 측쇄 N-메틸의 메틸로부터 수소화물을 추상화하는 것입니다.이것은 물 분자에 의해 가수분해되어 불안정한 말단 하이드록실 아민을 제공하고, 빠르게 분해되어 탈메틸화된 라이신 H3K4 분자 및 포름알데히드를 생성합니다.FAD는 분자 산소와 반응하여 공유결합된 모노-하이드로퍼옥사이드 부가물을 형성한 다음 물에 의해 가수분해되어 더 안정한 FAD 산화(휴식) 상태를 재생하는 과산화수소를 생성합니다.FAD 의존성 아민 산화효소의 활성 부위에서 고도로 보존된 라이신(Lys661 in LSD1)이 이러한 반응을 돕는 것으로 여겨집니다.따라서 전반적인 반응 화학양론은 물과 산소에 의한 N-메틸기의 전환을 포함하여 포름알데히드, 과산화수소 및 생성물 N-H 말단의 분자를 제공합니다.

LSD1은 필요한 안정화 파이 시스템의 형성에 필수적인 N-중심에 사용 가능한 단독 전자 쌍이 없기 때문에 초기 최소 종을 형성할 수 없기 때문에 H3K4 트리메틸(N-트리-메틸-라이신)을 탈메틸화할 수 없습니다.

이러한 메커니즘을 고려할 때, Lys661Ala 치환을 가진 돌연변이 LSD1은 다양한 기질과의 LSD1의 상호 작용에 악영향을 미칠 가능성이 낮고, 오히려 효율성이 떨어지는 플라빈 재활용으로 이어지기 때문에 FAD 결합 부위의 표면 주변에서 사용 가능한 비특이적으로 결합된 대체 물의 변덕대로 진행됩니다.따라서 K661에 영향을 미치는 돌연변이는 일부 디메틸라아제 활성을 유지합니다.

5Å 해상도의 LSD1의 구조조차도 LSD1 타워와 SWIRN 영역에 걸쳐 얼마나 광범위한 단백질-단백질 상호작용이 퍼져 있는지를 명확하게 보여줍니다.

LSD1 단백질의 기능을 검사하는 한 가지 방법은 siRNA [9]녹다운이라고 불리는 특정한 침묵 RNA를 사용하여 KDM1A mRNA를 줄이는 것입니다.이 방법에 의해, 기능의 상실은 완전하게 분화된 혈구에 대한 자기 재생과 성숙을 위해 조혈모세포와 전구세포 모두의 LSD1에 대한 의존성을 보여줍니다.LSD1과 전사 인자 GFI1B의 상호작용은 거대핵세포-에리스로이드 전구물질이 거대핵세포로 성숙하는 것뿐만 아니라 복제와 자기갱신 사이의 줄기세포의 균형을 조절하는 데 특히 중요합니다.

"녹다운" 방법에 대한 보완적인 방법은 LSD1의 약리학적 억제입니다. bomemstat와 같은 많은 억제제는 LSD1의 스캐폴드 기능을 폐기하지 않고 LSD1 복합체의 전사 인자, 특히 GFI1 및 GFI1B를 결합하는 능력뿐만 아니라 효소 활성을 억제합니다.따라서, 이러한 약리학적 억제제는 LSD1-GFI1B 또는 LSD1-GFI1 상호작용의 파괴가 치료를 위한 치료 논문인 혈액학적 질환의 치료에서 가장 큰 임상적 유용성을 가지고 있습니다.

상호작용

LSD1은 세포와 발달적으로 특이적인 방식으로 많은 다른 단백질 결합 파트너를 가지고 있습니다.세포의 맥락에 따라 그것의 효소 활성과 스캐폴드로서의 기능이 모두 중요합니다.실제로, 급성 골수성 백혈병(AML)에서 LSD1과 GFI1B의 상호작용은 백혈병 개시 세포의 증식에 필요한 것으로 결정적으로 입증된 반면, LSD1 디메틸라아제 활성은 이러한 표현형에 [10]필수적인 것은 아니었습니다.

LSD1은 NuRD 복합체의 하위 단위가 될 수 있으며, 따라서 유방암의 [11]전이와 관련된 유전자 발현 프로그램에 참여합니다.LSD1과 핵 GSK3β의 상호작용이 특정 암의 진행을 촉진한다는 증거도 있습니다.높은 수준의 핵 GSK3β는 LSD1이 높은 수준으로 축적되도록 허용하는 LSD1의 분해를 방지하는 데비키티나아제, USP22에 대한 LSD1의 결합을 촉진하는 것으로 밝혀졌습니다.LSD1의 축적은 교모세포종, 백혈병, 그리고 [12]골육종을 포함하는 특정한 암에서의 종양의 진행과 관련이 있습니다.

개발의 역할

LSD1은 정자와 난자가 결합하여 [13][14]접합체를 형성할 때 발생하는 후생유전학적 "재프로그래밍"에 중요한 역할을 하는 것으로 보입니다.KDM1A 삭제는 배아줄기세포의 [15]성장과 분화를 저해합니다.마우스 오솔로지의 삭제, Kdm1a는 배아 치사 표현형을 가지고 있습니다; 배아는 임신 7.[16][17]5일 이후로 진행되지 않습니다.

임상적 의의

위에서 언급한 바와 같이, 여러 암에서 LSD1의 높은 수준의 발현은 LSD1 억제가 항종양 [18][19]요법의 일부가 될 수 있음을 시사하는 나쁜 결과와 상관관계가 있습니다.KDM1A는 방광암,[20] 폐암, 대장암에서 과발현이 확인되었습니다.LSD1의 억제제는 광범위질환 소세포폐암, 거세 저항성 전립선암,[21][22] 급성밀로이드백혈병 등의 치료를 위해 임상시험 중입니다.bomedemstat, iaademstat, phenelzine, pulrodemstat, seclidemstat, 및 tranylcypromine과 같은 LSD1의 촉매 억제제는 급성 myloid leukemia를 포함하는 혈액학적 악성 종양 및 bomedemstat에 대한 골수증식 [21]신생물의 치료를 위해 임상 개발 중에 있습니다.LSD1이 혈소판을 생성하는 골수 세포인 거대핵세포의 성숙에 중요하다는 점을 고려할 때, LSD1은 Imago BioSciences에 의해 현재 개발 중인 bome demist에 대한 적응증인 필수 혈소판증가증의 치료를 위한 표적으로서 적합합니다.주식회사.

돌연변이

히스톤 H3K4 메틸트랜스퍼라제인 SETD1A의 기능 상실 돌연변이가 조현병 [23][24]위험에 기여한다는 보고를 보완하는 발달 지연 환자 3명에서 KDM1A의 신경성 돌연변이가 보고되었습니다.모든 문서화된 돌연변이는 미스센스 [25][26][27]치환입니다.LSD1은 암에서 거의 돌연변이로 발견되지 않습니다.

참고 항목

참고문헌

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외부 링크

이 기사는 공공 영역에 있는 미국 국립 의학 도서관의 텍스트를 통합합니다.