MBD4
MBD4| MBD4 | |||||||||||||||||||||||||
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| 별칭 | MBD4, MED1, 메틸-CpG 결합 도메인 4, DNA 글리코실라아제 | ||||||||||||||||||||||||
| 외부 ID | OMIM: 603574 MGI: 1333850 호몰로진: 2916 GeneCard: MBD4 | ||||||||||||||||||||||||
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| 직교체 | |||||||||||||||||||||||||
| 종 | 인간 | 마우스 | |||||||||||||||||||||||
| 엔트레스 | |||||||||||||||||||||||||
| 앙상블 | |||||||||||||||||||||||||
| 유니프로트 | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq(mRNA) | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq(단백질) | |||||||||||||||||||||||||
| 위치(UCSC) | Chr 3: 129.43 – 129.44Mb | Chr 6: 115.82 – 115.83Mb | |||||||||||||||||||||||
| PubMed 검색 | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| 위키다타 | |||||||||||||||||||||||||
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메틸-CpG 바인딩 도메인 단백질 4는 인간에서 MBD4 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다.[5][6][7]
구조
인간 MBD4 단백질은 아미노산 82–147에 메틸-CpG 결합 도메인을 가진 580개의 아미노산과 아미노산 426–580에 C-단자 DNA 글리코실라아제 도메인을 가지고 있다.[8]이 영역들은 E3 유비퀴틴 리가아제인 UHRF1과 탈유전 효소인 USP7과 상호작용하는 간섭 영역에 의해 분리된다.[9]
함수
DNA 메틸화는 진핵 게놈의 주요한 변형이며 포유류 발달에 필수적인 역할을 한다.인간 단백질 MECP2, MBD1, MBD2, MBD3, MBD4(이 유전자)는 메틸-CpG 결합 도메인(MBD) 각각에 존재하는 것으로 관련되는 핵 단백질 계열로 구성된다.이러한 각각의 단백질은 MBD3를 제외하고 메틸화 DNA에 특별히 결합할 수 있다. MBD4는 메틸화 신호의 생물학적 결과를 중재하는 기능을 할 수 있다.또한 MBD4는 박테리아 DNA 수리 효소와 단백질 염기서열 유사성이 있어 DNA 수리에 어느 정도 기능을 할 수 있다.또한 결함이 있는 DNA 불일치 수리와 관련된 유전학적 불안정의 한 형태인 1차 미세위성 불안정(MSI) 종양에서 MBD4 유전자 돌연변이가 검출되며, MBD4 유전자는 본파이드 MIS 표적유전자의 5가지 기준 중 4가지 기준을 충족한다.[7]
대상으로서 디마미네이트 베이스
DNA의 염기들은 자연적으로 붕괴하며, 이 붕괴는 퇴행성 아미노 그룹을 포함하는 청주와 피리미딘의 가수 분해 작용을 포함한다(이미지 참조).저산산틴과 크산틴은 각각 아데닌과 구아닌을 탈염시켜 비교적 느린 속도로 생성된다.그러나 피리미딘의 감광은 하루 셀당 약 200~300개의 이벤트로 50배 더 높은 비율로 발생하며 잠재적으로 돌연변이 유발성이 높다.[8]시토신(C)에서 우라실(U)으로, 5메틸시토신(5mC)에서 티민(T)으로 디아밍하면 각각 G:U와 G:T 불일치가 발생한다.DNA 복제에 따라 이러한 불일치는 C에서 T로의 전환 돌연변이를 일으킨다.특히 5mC 탈염의 경우 이러한 돌연변이는 주로 CpG 사이트 맥락에서 발생한다.5mC의 탈취율은 C.MBD4 단백질이 완전히 메틸화된 CpG 사이트와 이들의 탈취 유도체 G:U와 G:T 베이스 쌍에 우선하여 결합되는 것의 약 3배이다.[8]베이스 절연 수리의 초기 단계에서 채택된 MBD4는 CpG 사이트 내에서 구아닌(G)과 짝을 이룬 T와 U의 제거를 구체적으로 촉매로 한다.[10]
대상의 돌연변이 중요성
G:U와 G:T의 불일치는 DNA 복제 시 C에서 T로의 전환 돌연변이를 일으킨다.[10]일치하지 않는 U 또는 T는 대개 복제 전에 MBD4에 의해 제거되므로 돌연변이를 피한다.또는 G:T 불일치의 경우 T는 티민-DNA 글리코실라아제에 의해 제거될 수 있다.MBD4 유전자의 돌연변이(특히 MBD4 유전자의 폴리아데닌 영역의 확장/감소)는 생쥐의 MMR 결함종양 부분집합의 유전학적 불안정 표현형을 증가시키며, 특히 G:C를 A:로 상승시키는 데 기여한다.T 전환.[11]
인간 암에서 발생하는 모든 단일 염기쌍 돌연변이의 약 1/3은 CpG 디뉴클레오티드(Dinucleotide)에서 발생하며, C에서 T로 또는 G에서 A로 전이된 결과물이다.[10][12]이러한 변화들은 인간 암에서 가장 빈번한 돌연변이를 구성한다.예를 들어 대장암에서 종양억제기 유전자 p53의 체변형 중 거의 50%가 G:C에서 A:CpG 사이트 [10]내 T 전환
암에서의 임상적 중요성
MBD4의 생식선 돌연변이
MBD4의 생식선 돌연변이는 급성 골수성 백혈병, 우뇌 멜라노마, 교모플라스토마에서 확인되었다.[13][14][15]이러한 경우들은 종양에서 MBD4의 두 번째 알레르기가 비활성화된 것으로 나타났으며, 이후 CpG 디뉴클레오티드에서의 매우 높은 돌연변이 부담과 관련이 있었다.
MBD4의 체적 돌연변이
MBD4의 돌연변이는 대장암의 약 4%에서 발생한다.[11]MBD4 돌연변이는 또한 0.5%에서 8% [11]사이의 주파수에서 흑색종, 난소, 폐, 식도 및 전립선암의 종양 샘플에서도 발생한다.
MBD4는 DNA 불일치 수리(MMR)와 특별한 관계가 있다. MBD4 단백질은 MMR 단백질 MLH1에 강하게 결합된다.[6]MBD4의 돌연변이 결핍은 MMR 단백질 Mlh1, Msh2, Pms2, Msh6의 단백질 수준에서 각각 5.8배, 5.6배, 2.6배, 2.7배 낮은 조절을 유발한다.[16]MMR 유전자에 돌연변이가 있는 대장암에서는 MBD4 돌연변이가 27%의 암에서 동반 발병한 것으로 나타났다.[11]
후생성 음소거
MBD4 mRNA 표현은 MBD4의 발기인 부위의 메틸화로 인해 대장신경종양에서 감소한다.[17] 신소성장을 둘러싼 역사학적으로 정상적인 장의 대다수도 대장성형 종양종을 한 번도 갖지 않은 개인의 역사학적으로 정상적인 조직에 비해 MBD4 mRNA 표현 감소(장 결함)를 보인다.이것은 MBD4 표현의 후생유전적 결핍이 대장종양성 종양증에서 빈번한 초기 사건임을 나타낸다.
MGMT와 MLH1과 같은 다른 DNA 수리 유전자는 많은 종류의 암에서 후생적 억제에 대해 종종 평가되지만,[citation needed] MBD4의 후생적 결핍은 보통 평가되지 않지만, 그러한 암에서도 중요한 것일 수 있다.
체크포인트 억제제에 대한 반응
MBD4와 연관된 과교합 프로파일은 암 치료를 위해 이러한 돌연변이를 잠재 바이오마커를 만드는 검문소 억제제로 치료했을 때 종양 퇴행과 관련이 있는 것으로 나타났다.[15]
상호작용
MBD4는 MLH1[6] 및 FADD와 상호작용하는 것으로 나타났다.[18]
참조
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