팬CM

FANCM
판코니 빈혈, 보완군 M
식별자
기호팬CM
Alt. 기호기아차 1596
엔씨비유전자57697
HGNC23168
오밈609644
PDB4BXO
RefSeqXM_048128
유니프로트Q8IYD8
기타자료
EC 번호3.6.1.-
로커스14번 씨 Q21.3

판코니 빈혈, 보완 그룹 M, 일명 FANCM은 인간의 유전자다.[1][2]그것은 암 치료, 특히 특정한 유전적 결함을 가진 암의 새로운 목표물이다.[3][4]

함수

이 유전자에 의해 암호화된 단백질인 FANCM은 포크 구조에 대한[5] DNA 결합과 DNA 가지 이동과 관련된 ATPase 활동을 보여준다.FANCM은 다른 팬코니 빈혈과 연계하여 단백질이 정지된 복제 포크에서 DNA를 복구하고 R-루프라고 불리는 정지된 전사 구조를 복구하는 것으로 여겨진다.[6][7]

파트너 단백질 FAAP24에 묶인 FANCM(아미노산 1799-2048)의 C-terminus 구조는 단백질 복합체가 갈라진 DNA를 어떻게 인식하는지 보여준다.[5]FANCM의 675-790 아미노산 구조는 MHF1의 리모델링을 통해 단백질이 어떻게 이중 DNA를 결합하는지를 보여준다.MHF2 히스톤 유사 단백질 복합체

FANCM crystal structures
FANCM이 DNA와 상호작용하는 메커니즘, DNA 결합 단백질 조각의[5][8] 단백질 결정학에 의해 결정됨

질병 연관성

FANCM 유전자의 양알렐릭 돌연변이는 원래 판코니 빈혈과 관련이 있었지만, FANCM 결핍을 가진 몇몇 개인은 이 장애를 가지고 있지 않은 것으로 보인다.[9][10][11]모노앨릭 FANCM 돌연변이는 유방암 위험과 관련이 있으며 특히 ER 음성 및 TNBC 질환 하위유형 발생 위험과 관련이 있다.[12][13][14]스칸디나비아 인구의 설립자 돌연변이는 또한 이질병 보균자의 평균보다 높은 3중 음성 유방암 빈도와 관련이 있다.[15]FANCM 캐리어들은 또한 난소암과 다른 고체 종양의[16] 높은 수치를 가지고 있다.

ALT암 치료대상으로서의 FANCM

Telomeres의 Alternative Lengthening(ALT 관련 암)을 이용한 암의 생존 가능성에 FANCM의 표현과 활동은 필수적이다.[17][18][19]치료용 단백질의 표적성을 넓힐 수 있는 FANCM에 대해 몇 가지 다른 합성 치사 상호작용들이 관찰되었다.[17][4]

FANCM 활동이 항암제로서 표적이 될 수 있는 몇 가지 잠재적인 방법이 있다.ALT의 맥락에서 가장 좋은 대상 중 하나는 MM2라 불리는 FANCM의 펩타이드 영역일 수 있다. ectopic MM2 펩타이드(우세한 디코이 역할을 하는)는 ALT 관련 암세포의 군집 형성을 억제하기에 충분했지만 텔로머레이즈 양성 암세포는 아니었다.[18]이 펩타이드는 RMI1:RMI2의 지배적인 간섭 바인더로 작용하며, FANCM으로부터 블룸 신드롬 콤플렉스라는 또 다른 DNA 수리 콤플렉스를 분리한다.[7]FANCM 고갈과 마찬가지로 '하이퍼-ALT' 표현형을 통해 죽음을 유도한다.MM2-RMI1:2 상호작용의 소분자 억제제를 위한 시험관내 고투과 스크린은 PIP-199의 발견으로 이어진다.[20]이 실험 약물은 또한 텔로머레이즈 양성 세포에 비해 ALT-세포의 살상에서도 다소 차별적인 활동을 보였다.[18]

감수분열

현재 감수 재조합 모델은 이중 가닥 깨짐이나 틈새에 의해 시작되었고, 그 후 동질 염색체와의 결합과 스트랜드 침투를 통해 재조합 수리 과정을 시작한다.갭 수리는 측면부의 교차(CO) 또는 비크로스오버(NCO)로 이어질 수 있다.CO 재조합은 위의 오른쪽에 도해된 DHJ(Double Holyday Dunction) 모델에 의해 발생하는 것으로 생각된다.NCO 재조합은 주로 위의 왼쪽에 있는 SDSA(합성 종속 Strand Annealing) 모델에 의해 발생하는 것으로 생각된다.대부분의 재결합 이벤트는 SDSA 유형으로 나타난다.

감수분열 중 재조합은 종종 DNA 이중 가닥 파괴(DSB)에 의해 시작된다.재조합하는 동안, 분열의 5의 끝에 있는 DNA의 부분들은 절제라고 불리는 과정에서 잘려진다.이어지는 Strand 침공 단계에서, 부서진 DNA 분자의 3분의 1의 끝 부분에 돌출한 후, 변위 고리(D-루프)를 형성하며, 깨지지 않은 동질 염색체의 DNA를 "침입"한다.Strand 침공 후, 사건의 추가 순서는 교차(CO) 또는 비크로스오버(NCO) 재조합으로 이어지는 두 가지 주요 경로 중 하나를 따를 수 있다(Genetic recombination and Homologous recombination 참조).NCO로 이어지는 경로를 SDSA(합성 종속 Strand Anealing)라고 한다.

이 공장에서는 아라비도프시스 탈리아나 FANCM 헬리코아제가 감수분열 시 CO 재조합원 형성에 반감을 일으켜 NCO 재조합원을 선호한다.[21]FANCM 헬리코아제는 인간과 효모의 게놈 안정성을 위해 필요하며, A. 탈리아나의 감수성 CO 형성을 제한하는 주요 요인이다.[22]또 다른 헬리코아제인 RECQ4A/B를 포함하는 경로도 CO 재조합을 줄이기 위해 FANCM과 독립적으로 작용한다.[21]이 두 경로는 서로 다른 관절 분자 기판을 풀어서 작용하는 것 같다(예: 초기 대 확장 D-루프, 그림 참조).

A. 탈리아나의 DSB 중 약 4%만이 CO 재조합에 의해 수리된다.[22] 나머지 96%는 주로 NCO 재조합에 의해 수리될 가능성이 있다.Sequela-Arnaud 외 연구진은 CO 재조합의 장기 비용, 즉 과거의 자연선택에 의해 축적된 대립의 유전적 결합이 유리하기 때문에 CO 수치가 제한된다고 제안했다.[21]

핵분열 효모인 정신분열증균 퐁베에서 FANCM 헬리코아제는 감수분열 시 NCO 재조합을 지시하기도 한다.[23]

참조

  1. ^ Nagase T, Kikuno R, Nakayama M, Hirosawa M, Ohara O (August 2000). "Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. XVIII. The complete sequences of 100 new cDNA clones from brain which code for large proteins in vitro". DNA Research. 7 (4): 273–81. doi:10.1093/dnares/7.4.271. PMID 10997877.
  2. ^ Meetei AR, Medhurst AL, Ling C, Xue Y, Singh TR, Bier P, et al. (September 2005). "A human ortholog of archaeal DNA repair protein Hef is defective in Fanconi anemia complementation group M". Nature Genetics. 37 (9): 958–63. doi:10.1038/ng1626. PMC 2704909. PMID 16116422.
  3. ^ Pan X, Ahmed N, Kong J, Zhang D (2017-11-02). "Breaking the end: Target the replication stress response at the ALT telomeres for cancer therapy". Molecular & Cellular Oncology. 4 (6): e1360978. doi:10.1080/23723556.2017.1360978. PMC 5706943. PMID 29209649.
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  6. ^ Gari K, Décaillet C, Stasiak AZ, Stasiak A, Constantinou A (January 2008). "The Fanconi anemia protein FANCM can promote branch migration of Holliday junctions and replication forks". Molecular Cell. 29 (1): 141–8. doi:10.1016/j.molcel.2007.11.032. PMID 18206976.
  7. ^ a b Deans AJ, West SC (December 2009). "FANCM connects the genome instability disorders Bloom's Syndrome and Fanconi Anemia". Molecular Cell. 36 (6): 943–53. doi:10.1016/j.molcel.2009.12.006. PMID 20064461.
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외부 링크