아포벡3G

APOBEC3G
아포벡3G
Protein APOBEC3G PDB 2JYW.png
사용 가능한 구조물
PDB휴먼 유니프로트 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭APOBEC3G, A3G, ARCD, ARP-9, CEM-15, CEM-15, MDS019, bK150C2.7, dJ494G10.1, 아폴리포프로틴 B mRNA 편집 효소 촉매 하위단위 3G
외부 IDOMIM: 607113 호몰로진: 128348 GeneCard: APOBEC3G
직교체
종인간마우스
엔트레스

60489

n/a

앙상블

ENSG00000239713

n/a

유니프로트

Q9HC16

n/a

RefSeq(mRNA)

NM_021822

n/a

RefSeq(단백질)

NP_068594
NP_0013365
NP_0013366
NP_0013367

n/a

위치(UCSC)n/an/a
PubMed 검색[1]n/a
위키다타
인간 보기/편집

APOBEC3G(APolipoprotein B mRNA 편집 효소, 촉매 폴리펩타이드 유사 3G)는 아포벡 단백질의 슈퍼패밀리에 속하는 아포벡3G 유전자가 인코딩한 인간 효소다.[2] 이 단백질군은 선천적인 항바이러스 면역력에 중요한 역할을 한다고 제안되어 왔다.[3] APOBEC3G는 좌초된 단일 DNA 기질에서 우리딘에 대한 시티딘의 탈염 촉진제 계열에 속한다.[2] A3G의 C-단자 영역은 촉매 활성도를 렌더링하며, 여러 NMR 및 결정 구조는 기질 고유성과 촉매 활성도를 설명한다.[4][5][6][7][8][9][10][11]

APOBEC3G는 적절한 복제를 방해함으로써 가장 두드러진 HIV인 레트로바이러스에 대해 선천적인 항레트로바이러스 면역 활동을 한다. 그러나 HIV와 같은 렌티바이러스는 이러한 효과를 상쇄하기 위해 바이러스 감염인자(Vif) 단백질을 진화시켰다. Vif는 APOBEC3G와 상호작용하며 단백질 경로를 통해 APOBEC3G의 편재화 및 저하를 촉발한다.[12] 반면 거품형 바이러스는 APOBEC3G의 세포질 용해성을 손상시키는 부속 단백질 Bet(P89873)를 생성한다.[13] 두 가지 억제 방법은 서로 구별되지만 체내에서는 서로 대체할 수 있다.[14]

디스커버리

2002년 22번 염색체에서 APOBEC3A에서 3G까지의 단백질 계열로 자르무즈 외 연구진에 의해 처음 확인되었고, 이후 바이러스성 부속 단백질 Vif가 부족한 HIV-1의 복제를 제한할 수 있는 세포 계수로도 확인되었다.[15] 얼마 지나지 않아, APOBEC3G는 세포분해효소 APOBEC1과의 호몰로지 때문에 함께 그룹화된 단백질군에 속한다는 것이 밝혀졌다.

구조

APOBEC3G CD1
그림 1: "[APOBEC3G]의 N-단자 [카탈리틱 탈아미노효소 도메인] 구조 모델 아연 조정 잔류물은 원으로 표시되며, α-헬리케인은 노란색으로 표시되며, β-스트란드는 분홍색으로 표시된다. 잔류물 D128의 위치는 β4와 α3 사이의 예측 루프에 표시된다."[16]

APOBEC3G는 대칭 구조를 가지며, 각각 Zn2+
 조정 사이트를 포함하는 N-단자(CD1)와 C-단자(CD2) 영역인 2개의 동음이의 촉매 도메인을 생성한다.[17] 또한 각 영역에는 시티딘 제염에 대한 일반적인 His/Cys-X-Glu-X23–28-Pro-Cys-X2-Cys 모티브가 있다. 단, 일반적인 시티딘 제염제와 달리, APOBEC3G는 촉매영역의 두 베타 시트 사이에 공 인자 결합 부위가 될 수 있는 고유한 알파 나선형을 포함하고 있다.([18]그림 1)

CD2는 촉매적으로 활성화되어 있으며 탈감과 모티브의 특수성을 위해 필수적이다. CD1은 촉매적으로 비활성이지만 DNA와 RNA와의 결합에 매우 중요하며 APOBEC3G 탈염의 5'->3' 공정성을 정의하는 데 핵심적이다.[19] CD2는 CD1이 없으면 디아미나제 활동이 없다.[20]

네이티브 APOBEC3G는 모노머, 다이머, 트리머, 테트라머, 고차 과점자로 구성되어 있다. APOBEC3G는 조광기 기능을 한다고 생각되지만, 실제로는 단광기와 과점기가 혼합된 기능을 하고 있을 가능성이 있다.[19]

CD1(그림 1) 안에 있는 D128 아미노산 잔류물은 D128K 포인트 돌연변이가 APOBEC3G의 Vif 종속 고갈을 예방하기 때문에 Vif와의 APOBEC3G 상호작용에 특히 중요한 것으로 보인다.[21][22] 또한 APOBEC3G의 아미노산 128–130은 Vif와의 상호작용과 APOBEC3G-Vif 콤플렉스의 형성에 중요한 음전하 모티브를 형성한다. 또한 잔류물 124-127은 APOBEC3G를 HIV-1 바이러스 및 그에 따른 항레트로바이러스 활동으로 캡슐화하는데 중요하다.[16]

작용기전

APOBEC3G는 광범위하게 연구되어 왔으며 HIV-1 복제에 부정적인 영향을 미치는 몇 가지 메커니즘이 확인되었다.

시티딘 디아미션과 하이퍼뮤테이션

Potential mechanism
그림 2: "피리미딘 링의 위치 4에서 직접 핵포함 공격에 의한 시티딘 디아미션의 메커니즘. 이 메커니즘은 '세균 시티딘 디아미나아제'를 위해 제안된 것으로, 뉴클레오티드 또는 Zn2+ 결합 부위 근처에서 APOBEC1과 활성 유도 디아미나제(AID)를 보여주는 효소다.[11][23] APOBEC3G는 AID의 역할을 할 수 있고 APOBEC1과 같은 APOBEC 슈퍼 패밀리의 일원이기 때문에, 시티딘 제약을 위해 APOBEC3G에 의해 유사한 메커니즘이 매개될 가능성이 있다.

APOBEC3G and other proteins in the same family are able to act as activation-induced (cytidine) deaminases (AID). APOBEC3G interferes with reverse transcription by inducing numerous deoxycytidine to deoxyuridine mutations in the negative strand of the HIV DNA primarily expressed as complementary DNA (cDNA)[12] in a 3’->5’processive manner.[24] Because APOBEC3G is part of the APOBEC superfamily and acts as an AID, it is likely that the mechanism mediated by APOBEC3G for cytidine deamination is similar to that of an E. coli cytidine deaminase that is known to be highly homologous to APOBEC1 and AID around the nucleotide and zinc-binding region. 예측 탈염 반응은 아연 조정 효소에 의한 시티딘 피리미딘 링의 위치 4에 대한 직접적인 핵포화 공격에 의해 추진된다. 물은 양성자와 히드록실 그룹 기증자 모두의 공급원으로 필요하다(그림 2).[25] 위치 4에서 탈염(및 그에 따른 산화)은 카보닐 그룹을 생성하며, 시티딘에서 우리딘으로 변화를 일으킨다.

탈선 활동은 궁극적으로 프로바이러스 DNA의 "핫 스폿"에서 G→초음극으로 귀결된다. 그러한 하이퍼뮤팅은 궁극적으로 바이러스의 코딩과 복제 능력을 파괴하여 많은 생존할 수 없는 바이러스들을 낳는다.[12][26] APOBEC3G는 활성 부위가 단백질이 레트로바이러스 DNA를 더 이상 변이할 수 없을 정도로 변이됐을 때 항바이러스 효과가 훨씬 약하다.[27] 원래 APOBEC3G 매개 탈염은 돌연변이 잔여물에 유인된 DNA 수리 시스템에 의해 바이러스성 DNA 저하를 간접적으로 초래할 수 있다고 생각되었다.[28] 그러나 이는 인간 APOBEC3G가 DNA 수리 효소 UNG, SMUG1과 독립적으로 바이러스 cDNA 수치를 감소시키기 때문에 할인된 것이다.[29]

역전사 간섭

APOBEC3G는 DNA 탈모와는 무관하게 HIV-1의 역전사를 방해한다. tRNA3Lys는 일반적으로 HIV-1 프라이머 결합 사이트에 결합하여 역전사를 시작한다. APOBEC3G는 tRNA3Lys 프라이밍을 억제하여 바이러스 ssDNA 생산과 바이러스 감염성에 부정적인 영향을 미칠 수 있다.[28] 역전사 역시 바이러스성 RNA에 대한 APOBEC3G 바인딩으로 인해 부정적인 영향을 받아 장력변화를 일으킬 것으로 예측된다.[17]

바이러스성 DNA 통합에 대한 간섭

APOBEC3G는 기능성 촉매영역 및 제염 활동에 의존하는 방식으로 호스트 게놈에 대한 바이러스 DNA 통합의 간섭과 관련이 있었다. Mbisa 외 연구진은 APOBEC3G가 DNA 마이너스 스트랜드에서 프라이머 tRNA의 처리와 제거를 방해해 이상 바이러스성 3의 긴 단자 반복(LTR) DNA가 종료되는 결과를 초래한다고 보았다. 이러한 바이러스성 DNA 끝은 통합과 플러스 스트랜드 DNA 전달을 위한 비효율적인 기판이다. 그 결과, HIV-1 프로바이러스 형성이 억제된다.[24]

생물 함수

APOBEC3G incorporation into virions
그림 3: HIV-1 바이러스 내 APOBEC3G 캡슐화의 네 가지 제안 메커니즘. 바이러스성 RNA와의 상호작용과 개그 단백질과의 상호작용을 포함하는 메커니즘은 광범위하게 확인되었다.[23]

APOBEC3G mRNA는 비침습성 세포라고 불리는 특정 세포로 표현되는데, 이 세포에서 HIV-1은 Vif가 없을 때 적절하게 감염되고 복제될 수 없다. 그러한 세포들은 생리학적으로 관련된 1차 CD4 T 림프구와 대식세포들을 포함한다.[30] APOBEC3G를 HIV-1 바이러스로 캡슐화하는 것은 APOBEC3G의 확산과 항레트로바이러스 활동의 발휘에 매우 중요하다. APOBEC3G의 캡슐화는 최소한 다음의 네 가지 제안 메커니즘에 의해 발생할 수 있다(그림 3) 1. APOBEC3G의 비특정 포장 2. 호스트 RNA와의 APOBEC3G 상호작용 3. 바이러스 RNA4와의 APOBEC3G 상호작용. APOBEC3G와 HIV-1 개그 단백질의 상호작용 오직 후자의 두 메커니즘만이 광범위하게 지원되었다.[23]

처녀성에 통합되는 양은 처녀성을 생성하는 세포 내의 APOBEC3G 표현 수준에 따라 달라진다. 쉬 외 연구진은 PBMC 세포로 연구를 수행했고, Vif가 없을 때 7±4 APOBEC3G 분자가 바이러스군에 통합되어 HIV-1 복제를 잠재적으로 억제한다는 것을 발견했다.[31]

A3G는 외생성 복고현상의 복제를 억제하는 것뿐만 아니라 인간의 내생성 복고현상에 대해서도 작용하여 그 안에 유사하게 고화현상의 서명이 남아 있다.[32][33]

질병 관련성

APOBEC3G는 비침습성 세포 내에서 표현되며 HIV-1 복제와 감염성의 주요 억제 요인이다. 그러나 Vif는 이 항레트로바이러스 인자에 대항하여 APOBEC3G 활동 시 실행 가능하고 감염성 HIV-1 바이러스 생산을 가능하게 한다.[30][34] 특히 Vif는 APOBEC3G가 HIV-1 바이러스에 통합되는 것을 방지하고 다른 모든 HIV-1 단백질과 독립적인 방식으로 효소의 파괴를 촉진한다.[35]

APOBEC3G는 일반적으로 HIV-1에 대한 강력한 항바이러스 효과를 나타내는 필수 단백질로 연구되어 왔으나, 최근의 연구는 에이즈 바이러스-1의 확산을 돕기 위해 APOBEC3G 매개 돌연변이의 가능성을 밝혀냈다. 선호 지역의 탈염 횟수는 1개에서 다수까지 다양하며, APOBEC3G 노출 시간에 따라 다를 수 있다.[26] 또한 세포내 APOBEC3G 농도와 바이러스성 과부화 정도 사이에 선량 반응이 있는 것으로 나타났다.[36] 일부 에이즈 바이러스-1은 APOBEC3G 핫스팟에서 너무 적은 수의 돌연변이를 가지고 있거나 또는 근친상간 APOBEC3G 제한 프로바이러스와 실행 가능한 프로바이러스의 재결합이 발생했기 때문에 APOBEC3G 매개 돌연변이를 가진 바이러스가 번성하는 것으로 나타났다.[37] 그러한 초탈사 돌연변이 유발은 에이즈 바이러스-1 바이러스 집단들 사이의 유전적 다양성을 증가시키는데 기여하며, 에이포브EC3G가 에이즈-1의 적응과 전파 능력을 향상시킬 수 있는 가능성을 보여준다.

참조

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외부 링크

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