앤지오스타틴

Angiostatin

앤지오스타틴은 인간을 포함한 몇몇 동물 종에서 발견되는 자연적으로 발생하는 단백질이다.내인성 혈관신생 억제제(즉, 새로운 혈관의 성장을 차단)입니다.항암치료에 [1]사용하기 위해 임상시험이 실시되어 왔다.

구조.

앤지오스타틴은 더 큰 단백질인 플라스민(플라스미노겐의 단편)의 38kDa 단편으로 3~5개의 연속된 크링글 모듈을 둘러싸고 있습니다.각 모듈에는 2개의 작은 베타 시트와 3개의 디술피드 [2][3]결합이 포함되어 있습니다.

앤지오스타틴에는 K1-3, K1-4, K1-5, K1-4와 K5의 조각의 조합이 다른 네 가지 구조 변형이 있다.각 크링글 도메인은 사이토카인에 다른 억제 요소를 기여한다.그러나 최근 재조합 앤지오스타틴을 통한 연구는 K1-3이 안지오스타틴의 [4]억제성질이라는 것을 보여주었다.

K1-3은 앤지오스타틴의 "[5]삼각형 사발 같은 구조"를 형성합니다.이러한 구조는 크링글 도메인이 서로 직접적으로 상호작용하지는 않지만, 크링글 간 펩타이드와 크링글 사이의 상호작용에 의해 안정화된다.앤지오스타틴은 효과적으로 양쪽으로 나뉩니다.K1의 활성 부위는 한쪽에서 발견되고 K2와 K3의 활성 부위는 다른 쪽에서 발견됩니다.이것은 앤지오스타틴의 두 가지 다른 기능을 발생시키는 것으로 가정된다.K1 쪽은 세포 증식의 억제에 일차적으로 책임이 있는 것으로 생각되며, K2-K3 쪽은 [5]세포 이동 억제에 일차적으로 책임이 있는 것으로 생각됩니다.

시대

앤지오스타틴은 예를 들어 포스포글리세린산인산화효소(phosoglycerate kinase)에 의한 세포외 이황화물 결합 감소를 수반하는 플라스미노겐의 자가단백분해분할에 의해 생성된다.또한 안지오스타틴은 다른 금속단백질가수분해효소(MMPs), 엘라스타아제, 전립선특이항원(PSA), 13KD 세린단백질가수분해효소 또는 24KD 엔도펩티다아제에 [which?]의해 플라스미노겐에서 분해될 수 있다.

생물학적 활동

앤지오스타틴은 많은 단백질, 특히 앤지오모틴과 내피 세포 표면 ATP 합성효소뿐만 아니라 인테그린, 아넥신 II, C-met 수용체, NG2 프로테오글리칸, 조직형 플라스미노겐 활성제, 콘드로이틴 황산 프로테오글리칸, CD26과 결합하는 것으로 알려져 있다.또한 앤지오스타틴의 작은 조각들은 다른 여러 단백질들과 결합할 수 있다.작용 메커니즘에 대해서는 여전히 상당한 불확실성이 있지만, 그것은 내피 세포 [6]이동의 억제, 증식 및 아포토시스의 유도를 수반하는 것으로 보인다.앤지오스타틴 활성은 무엇보다도 앤지오스타틴의 기계적 특성과 산화환원 [7]특성의 결합과 관련이 있다고 제안되었다.

앤지오스타틴의 정확한 작용 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았지만, 세 가지 제안된 작용 메커니즘이 있습니다.첫 번째 제안된 작용 메커니즘은 앤지오스타틴이 미토콘드리아와 상피세포 세포막 모두에서 발견되는 F1-FoATP 합성효소에 결합하는 것으로, 종양세포의 ATP 생성을 억제할 뿐만 아니라 종양세포의 산성 pH를 유지하는 세포의 능력도 억제한다.세포 내 pH를 조절하지 못하는 것은 아포토시스를 [8]시작할 수 있다.또 다른 제안된 작용 메커니즘은 안지오스타틴이 avB3-integrins에 [5]결합함으로써 상피 세포 이동을 줄일 수 있다는 것이다.그러나 연구에 따르면 avB3-integrins는 혈관신생에 결정적으로 필수적인 것이 아니기 때문에 avB3-integrins의 억제가 상피세포 [9]이동을 어떻게 억제하는지 확인하기 위해 더 많은 연구가 필요하다.또 다른 제안된 작용 메커니즘은 앤지오스타틴이 앤지오모틴(AMOT)에 결합하고 국소 접착 키나제(FAK)를 활성화하는 것이다.FAK는 세포 증식과 세포 이동의 억제를 촉진하는 것으로 나타났지만, 앤지오스타틴과 앤지오모틴이 어떻게 기능하는지에 대한 지식이 부족하기 때문에 추가 연구가 필요하다.[5]

레퍼런스

  1. ^ 비소세포 폐암 환자에게 파클리탁셀 및 카르보플라틴과 함께 투여된 Rhangiostatin의 안전성 및 유효성 연구 - 전문 보기 - ClinicalTrials.gov
  2. ^ Cao Y, Ji RW, Davidson D, et al. (November 1996). "Kringle domains of human angiostatin. Characterization of the anti-proliferative activity on endothelial cells". The Journal of Biological Chemistry. 271 (46): 29461–7. doi:10.1074/jbc.271.46.29461. PMID 8910613.
  3. ^ O'Reilly MS, Holmgren L, Shing Y, et al. (October 1994). "Angiostatin: a novel angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastases by a Lewis lung carcinoma". Cell. 79 (2): 315–28. doi:10.1016/0092-8674(94)90200-3. PMID 7525077. S2CID 27799550.
  4. ^ Abad, Marta C.; Arni, R.K.; Grella, Davida K.; Castellino, Francis J.; Tulinsky, Alexander; Geiger, James H. (2002-05-10). "The X-ray Crystallographic Structure of the Angiogenesis Inhibitor Angiostatin". Journal of Molecular Biology. 318 (4): 1009–1017. doi:10.1016/S0022-2836(02)00211-5. PMID 12054798.
  5. ^ a b c d Geiger, J. H.; Cnudde, S. E. (2004). "What the structure of angiostatin may tell us about its mechanism of action". Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2 (1): 23–34. doi:10.1111/j.1538-7836.2004.00544.x. ISSN 1538-7836. PMID 14717962. S2CID 34303147.
  6. ^ Redlitz A, Daum G, Sage EH (1999). "Angiostatin diminishes activation of the mitogen-activated protein kinases ERK-1 and ERK-2 in human dermal microvascular endothelial cells". Journal of Vascular Research. 36 (1): 28–34. doi:10.1159/000025623. PMID 10050071. S2CID 26438426.
  7. ^ Grandi F, Sandal M, Guarguaglini G, Capriotti E, Casadio R, Samorì B (November 2006). "Hierarchical mechanochemical switches in angiostatin". ChemBioChem. 7 (11): 1774–82. doi:10.1002/cbic.200600227. PMID 16991168. S2CID 33174061.
  8. ^ Pizzo, Salvatore V.; Cheek, Dennis J.; Misra, Uma K.; Goodman, Michael D.; Roy, Julie A.; Ashley, Timothy A.; Kenan, Daniel J.; Moser, Tammy L. (2001-06-05). "Endothelial cell surface F1-FO ATP synthase is active in ATP synthesis and is inhibited by angiostatin". Proceedings of the National Academy of Sciences. 98 (12): 6656–6661. Bibcode:2001PNAS...98.6656M. doi:10.1073/pnas.131067798. ISSN 0027-8424. PMC 34409. PMID 11381144.
  9. ^ Hodivala-Dilke, Kairbaan M.; Hynes, Richard O.; Sheppard, Dean; Huang, Xiaozhu; Robinson, Stephen D.; Taverna, Daniela; Lively, Julie C.; Wyder, Lorenza; Reynolds, Louise E. (January 1, 2002). "Enhanced pathological angiogenesis in mice lacking β 3 integrin or β 3 and β 5 integrins". Nature Medicine. 8 (1): 27–34. doi:10.1038/nm0102-27. ISSN 1546-170X. PMID 11786903. S2CID 22972632.

외부 링크