eIF2

eIF2

진핵생물 개시 인자 2(eIF2)는 진핵생물 개시 인자이다.그것은 대부분의 진핵생물 번역 개시에 필요하다.eIF2는 리보솜에 대한 tRNA의 결합을 GTP 의존적인 방법으로 매개한다.eIF2는 알파(서브유닛1, EIF2S1이라고도 함), 베타(서브유닛2, EIF2S2) 및 감마(서브유닛3, EIF2S3)로 이루어진 헤테로트리머이다.

개시 단계가 완료되면, eIF2는 비활성 바이너리 복합체로 GDP에 결합된 리보솜에서 해방됩니다.다른 변환 개시 라운드에 참가하려면 , 이 GDP 를 GTP 와 교환할 필요가 있습니다.

기능.

eIF2가 연두색으로 되어 있는 진핵생물에서의 번역 개시 과정.다른 요인도 표시됩니다.

단백질 합성에 화장실에 가야 해, 발기인 Met-tRNAiMet을 가진 3중 복합(TC)을 형성하 EIF2은 필수적인 요인이다.그것의 형성 후에, TC.43S 영상 처리 컴퓨터 조립은 요인에 의해 eIF1, eIF1A 자극되어야 하며, 그 eIF3 복잡한 i.에 따라 불리는 40S 리보솜 소단위는43S preinitiation 복잡한(43S 영상 처리 컴퓨터)을 형성할 묶어비체외 실험.그런 다음 43S PIC는 eIF4F 복합체에 의해 이전에 해제된 mRNA를 결합합니다.43S PIC와 eIF4F 단백질은 mRNA에서 새로운 48S 복합체를 형성하고, mRNA를 따라 시작 코돈(AUG)을 찾기 시작합니다.AUG-코돈과 Met-tRNA의 염기쌍에 따라, eIF5(GTPase-activating protein, 또는 GAP)가 복합체에 모집되어 eIF2가 GTP를 가수분해하도록 유도한다.이것은 이 48S 복합체에서 eIF2-GDP가 방출되는 원인이 되며, 60S 리보솜 서브유닛의 모집과 80S 개시 복합체의 형성 후에 번역이 시작된다.마지막으로 구아닌뉴클레오티드교환인자(GEF) eIF2B의 [1]도움을 받아 eIF2의 GDP를 GTP로 교환하고 새로운 번역개시를 위한 3원복합체 개조를 실시한다.[2][3][4]

구조.

eIF2는 α(서브유닛1), β(서브유닛2), β(서브유닛3)의 3개의 서브유닛으로 이루어진 총 몰질량 126kDa의 헤테로트리머이다.세 개의 서브유닛의 배열은 모두 보존성이 높다(호모 사피엔스와 사카로미세스 세레비시아의 단백질을 비교할 때 각 서브유닛의 아미노산 쌍 ID는 47~72%이다).

표 1: eIF2의[3][5] 서브 유닛
서브유닛 알파 베타. 감마
분자량 / kDa 36 38 52
유사성 eIF2-alpha 패밀리
IPR011488 		eIF2-beta/eIF5 패밀리
IPR002735 		GTP결합신장인자패밀리(및 기타)
P41091
상호 작용 eIF5, eIF2B 및 RNA의 결합 GTP와 RNA의 결합

α-서브유닛은 위치 51에 있는 세린인 인산화 주 표적을 포함한다.또한 잠재적인 RNA 결합 부위인 S1 모티브 도메인을 포함한다.따라서 α-서브유닛은 삼량체의 조절 서브유닛으로 간주할 수 있다.

β-서브유닛은 다중 인산화 부위(잔류 2, 13, 67, 218)를 포함한다.고려해야 할 중요한 것은 또한 N-말단 도메인(NTD)에 3개의 리신 클러스터가 존재하며, 이는 eIF2B와의 상호작용에 중요하다.또한 단백질의 배열은 3원 착체와 43S 프리이니티시 착체 형성에 모두 관여하는 것으로 나타난 아연 핑거 모티브를 포함한다.또한 eIF2 활성 조절에 관여하는 것으로 나타나지 않은 두 개의 구아닌 뉴클레오티드 결합 배열이 있다.또한 β-서브유닛은 tRNA 및 mRNA와 상호작용하는 것으로 여겨진다.

γ-서브유닛은 3개의 구아닌 뉴클레오티드 결합부위로 구성되며 GTP/GDP의 주요 도킹부위로 알려져 있으며, X선 결정학에서 나타난 tRNA 결합 공동을 포함하고 있다.아연 너클 모티브는 하나의 Zn2+ 양이온을 [4][6][7]결합할 수 있다.EF-Tu와 [8]같은 일부 신장 인자와 관련이 있습니다.

규정

eIF2의 [9]α-서브유닛에서 Ser51의 인산화를 통한 번역 개시 조절.

eIF2 활성은 구아닌 뉴클레오티드 교환과 인산화 모두를 포함하는 메커니즘에 의해 조절된다.α-서브유닛에서 인산화되는데, α-서브유닛은 세린51을 인산화시키는 많은 세린키나아제들의 표적이다.이러한 키나아제들은 아미노산 결핍증(GCN2), ER 스트레스증(PERK), dsRNA(PKR) 헴 결핍증(HRI) 또는 인터페론과 [10]같은 스트레스의 결과로 작용한다.일단 인산화되면, eIF2는 GEF인 eIF2B에 대한 친화력을 증가시킨다.그러나 eIF2B는 eIF2가 비인산화 상태인 경우에만 GDP와 GTP를 교환할 수 있다.그러나 인산화 eIF2는 결합이 강하기 때문에 자체 GEF(eIF2B)의 억제제 역할을 한다.eIF2B의 세포농도는 eIF2보다 훨씬 낮기 때문에 인산화 eIF2는 소량이라도 격리에 의해 eIF2B 활성을 완전히 폐지할 수 있다.GEF가 없으면 eIF2는 활성화(GTP 바인드) 상태로 되돌릴 수 없습니다.그 결과, 이용 가능한 3원 콤플렉스가 없으면 개시가 불가능하기 때문에 변환이 정지됩니다.또한 삼원복합체의 저농도는 GCN4(부족상태)의 발현을 가능하게 하여 아미노산 합성유전자의[2][3][4][9][11] 활성화를 증가시킨다.

질병

eIF2는 대부분의 번역 개시 형태와 단백질 합성에 필수적이기 때문에 eIF2의 결함은 종종 치명적입니다.단백질은 진화적 원격종들 사이에서 보존이 잘 되어 있어 돌연변이가 세포 생존력에 미치는 영향이 크다는 것을 알 수 있다.따라서 eIF2의 돌연변이와 직접 관련된 질병은 관찰할 수 없다.그러나 eIF2의 업스트림 키나아제(kinase)를 통한 다운 조절로 인해 발생하는 질병은 많다.예를 들어 알츠하이머, 파킨슨병, 헌팅턴병과 같은 신경변성 질환 환자에게서 활성 PKR과 비활성(인산화) eIF2의 농도가 증가했다.또한 GEF eIF2B와 관련된 질병의 검증된 예가 있다.eIF2B의 5개 소단위에서의 돌연변이는 뇌의 백질을 퇴화하고 [12][13]사라지게 하는 유전적인 백혈구영양증인 VWM(Vanishing White Matter) 질환과 관련이 있다.왜 뇌세포만이 이러한 결함에 의해 영향을 받는지는 아직 완전히 이해되지 않았다.잠재적으로 감소된 불안정한 조절 단백질은 [4][14]언급된 질병의 발달에 역할을 할 수 있다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ eIF2B는 서브유닛 EIF2B1, EIF2B2, EIF2B3, EIF2B4, EIF2B5로 구성됩니다.
  2. ^ a b Kimball SR (1999). "Eukaryotic initiation factor eIF2". Int. J. Biochem. Cell Biol. 31 (1): 25–9. doi:10.1016/S1357-2725(98)00128-9. PMID 10216940.
  3. ^ a b c Hershey JW (1989). "Protein phosphorylation controls translation rates" (PDF). J. Biol. Chem. 264 (35): 20823–6. doi:10.1016/S0021-9258(19)30005-5. PMID 2687263.
  4. ^ a b c d Hinnebusch AG (2005). "Translational regulation of GCN4 and the general amino acid control of yeast". Annu. Rev. Microbiol. 59: 407–50. doi:10.1146/annurev.micro.59.031805.133833. PMID 16153175.
  5. ^ Kimball SR, Jefferson LS (2004). "Amino acids as regulators of gene expression". Nutr. Metab. 1 (1): 3. doi:10.1186/1743-7075-1-3. PMC 524028. PMID 15507151.
  6. ^ Roll-Mecak A, Alone P, Cao C, Dever TE, Burley SK (2004). "X-ray structure of translation initiation factor eIF2gamma: implications for tRNA and eIF2alpha binding". J. Biol. Chem. 279 (11): 10634–42. doi:10.1074/jbc.M310418200. PMID 14688270.
  7. ^ Ito T, Marintchev A, Wagner G (2004). "Solution structure of human initiation factor eIF2alpha reveals homology to the elongation factor eEF1B". Structure. 12 (9): 1693–704. doi:10.1016/j.str.2004.07.010. PMID 15341733.
  8. ^ Schmitt, E; Blanquet, S; Mechulam, Y (2 April 2002). "The large subunit of initiation factor aIF2 is a close structural homologue of elongation factors". The EMBO Journal. 21 (7): 1821–32. doi:10.1093/emboj/21.7.1821. PMC 125960. PMID 11927566.
  9. ^ a b Nika J, Rippel S, Hannig EM (2001). "Biochemical analysis of the eIF2beta gamma complex reveals a structural function for eIF2alpha in catalyzed nucleotide exchange". J. Biol. Chem. 276 (2): 1051–6. doi:10.1074/jbc.M007398200. PMID 11042214.
  10. ^ Samuel CE (1979). "Mechanism of interferon action: Phosphorylation of protein synthesis initiation factor eIF-2 in interferon-treated human cells by a ribosome-associated kinase processing site specificity similar to hemin-regulated rabbit reticulocyte kinase". Proc Natl Acad Sci USA. 76 (2): 600–4. Bibcode:1979PNAS...76..600S. doi:10.1073/pnas.76.2.600. PMC 382996. PMID 284384.
  11. ^ Hope A, Struhl K (1987). "GCN4, a eukaryotic transcriptional activator protein, binds as a dimer to target DNA". The EMBO Journal. 6 (9): 2781–2784. doi:10.1002/j.1460-2075.1987.tb02573.x. PMC 553703. PMID 3678204.
  12. ^ Knaap, Marjo S. van der; Pronk, Jan C.; Scheper, Gert C. (2006-05-01). "Vanishing white matter disease". The Lancet Neurology. 5 (5): 413–423. doi:10.1016/S1474-4422(06)70440-9. ISSN 1474-4422. PMID 16632312. S2CID 44301370.
  13. ^ Leegwater, Peter A. J.; Vermeulen, Gerre; Könst, Andrea A. M.; Naidu, Sakkubai; Mulders, Joyce; Visser, Allerdien; Kersbergen, Paula; Mobach, Dragosh; Fonds, Dafna; van Berkel, Carola G. M.; Lemmers, Richard J. L. F. (December 2001). "Subunits of the translation initiation factor eIF2B are mutant in leukoencephalopathy with vanishing white matter". Nature Genetics. 29 (4): 383–388. doi:10.1038/ng764. ISSN 1546-1718. PMID 11704758. S2CID 20313523.
  14. ^ Chang RC, Yu MS, Lai CS (2006). "Significance of molecular signaling for protein translation control in neurodegenerative diseases". Neurosignals. 15 (5): 249–58. doi:10.1159/000102599. PMID 17496426.

외부 링크

  • 미국 국립 의학 도서관 의학 주제 제목(MeSH)의 EIF-2
  • Nature Reviews Microbiology로부터의 상한 의존 번역 개시.개시 요인의 기능에 대한 양호한 이미지와 개요