EIF4A1
EIF4A1| EIF4A1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 에일리어스 | EIF4A1, DDX2A, EIF-4A, EIF4A, eIF-4A-I, eIF4A-I, 진핵생물 번역 개시인자 4A1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 외부 ID | OMIM : 602641 MGI : 95303 HomoloGene : 103998 GenCard : EIF4A1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 위키데이터 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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진핵생물 개시인자 4A-I(eIF4A1 또는 DDX2A로도 알려져 있음)는 46kDa 세포질 단백질로,[5][6][7] 사람의 경우 17번 염색체에 위치한 EIF4A1 유전자에 의해 암호화된다.ATP-dependant RNAhelicases의eIF4A 가족의 가장 보편적인 멤버로,eIF4F 번역 개시 단지의 한가지 요소로서cap-dependent 진핵 단백질 번역의 개시에 중요한 역할을 한다.[8]eIF4A1 RNA의 5'-UTR mRNA는 중요한 단계는 recrui에 필요한 내부의 이차 구조 unwinds.43S 사전 개시 복합체의 변형, 따라서 진핵 [8]생물에서 단백질의 번역.1982년 Grifo 등에 의해 처음 특징지어졌으며, Grifo는 토끼 망상구 [9]용해액에서 정제했다.
배경
mRNA 전사를 단백질로 변환하는 조절은 유전자의 전사에 대한 변화가 종종 시행되는 데 상당한 시간이 걸리기 때문에 세포가 환경에 대한 반응을 바꿀 수 있는 가장 좋은 방법 중 하나이다.단백질 번역은 활성화, 시작, 신장 및 종료의 4가지 단계로 나눌 수 있습니다.이러한 단계 중 셀이 가장 많은 제어를 갖는 단계는 시작입니다.이것은 진핵생물 개시인자(eIFs)로 알려진 무수한 단백질에 의해 제어되는 단백질 합성의 속도 제한 단계이다.이러한 인자의 상대적 풍부함 또는 그들의 상대적 개별 활동은 진핵세포가 시작 속도와 그에 따른 단백질 합성에 대한 광범위한 제어를 제공한다.eIF는 PI3K/AKT/mTOR 경로와 같이 잘 알려진 세포 내 신호 전달 경로에서 조절되지만, 5µ-UTR의 RNA 2차 구조의 복잡성과 같은 조절의 다른 생화학적 층은 추가 [8]연구를 통해 명확해지고 있다.
포유류의 eIF4A 서브패밀리는 eIF4A1, eIF4A2, eIF4A3의 [10]3가지 패럴로그로 구성되며, eIF4A1과 eIF4A2는 90%의 배열 유사성을 공유하며, 동시에 세포질 단백질이며,[10] eIF4A3은 국소적이고 핵만 공유한다.역사적으로 eIF4A1과 eIF4A2는 시험관내 실험에서 관찰되었기 때문에 교환 가능한 것으로 간주되었지만, 추가 조사에 따르면 eIF4A1은 세포 분열에서 더 널리 퍼져 있는 반면 eIF4A2는 비분열 세포에서 더 풍부하며, 더 최근의 증거는 기능적으로 서로 다른 역할을 할 수 있다는 것을 시사한다.생체내[8][10]
구조.
eIF4A1은 RNA 헬리케이스의 [11]DEAD 박스 계열의 구성원입니다.RNA 헬리케이스는 ATP의 가수분해에서 방출되는 에너지를 이용하여 RNA의 2차 구조를 조작하는 효소이며, DEAD 박스 패밀리는 RNA 헬리케이스의 [11]가장 큰 패밀리입니다."DEAD box"라는 이름은 뉴클레오시드 삼인산 결합에 참여하는 헬리케이스 모티브 II의 핵심 D-E-A-D 아미노산 염기서열을 의미한다(eIF4A1, ATP의 경우).모든 eIF4A 패밀리 단백질에 의해 공유되는 다른 보존 모티브는 Q, I, Ia, Ib, III, IV, VI 모티브이다.모티브 Ia, Ib, IV 및 V 결합 RNA, 모티브 I, II 및 III는 RNA 결합과 ATP 가수분해 [10]모두에 RNA 의존성 ATP 효소 활성을 매개하고 모티브 VI가 필요하다.
DEAD 박스 제품군은 구조적으로 보존성이 높은 두 개의 RecA 유사 도메인으로 구성된 헬리케이스 코어로 특징지어지며,[13][10][14] 단백질은 ATP 가수분해 시 열리고 닫힐 수 있는 유연한 힌지 영역에 의해 결합됩니다.이 두 도메인 사이에 형성된 틈은 ATP 결합 [11]주머니를 형성한다.RNA 분자는 이 결합 포켓에 반대 방향으로 결합하며 [11]각 도메인을 가로질러 확장됩니다.이 핵심에는 가변 보조 도메인이 있으며, 이는 부가 단백질에 [11]대한 특정 결합을 허용함으로써 부분적으로 각 RNA 헬리케이스의 고유한 기능을 부여한다.
기능.
eIF4A1은 ATP 의존성 RNA 헬리케이스이지만,[15] 그 기능을 위해 ATP에 의존하는 것의 정확한 성격은 여전히 [10]논의되고 있다.ATP 결합 후, 후속 가수분해가 eIF4A1의 입체구조 변화를 유도하지만, 다른 DEAD-box RNA 헬리케이스는 ATP의 가수분해 불가능한 유사체 존재 하에서 헬리케이스 활성을 갖는 것으로 나타나 가수분해가 아닌 결합이 활성 [10]조절에 더 중요한 요소임을 시사한다.
eIF4A1은 5' 말단 캡 결합 단백질인 eIF4E 및 eIF4A와 eIF4E를 [10]함께 유지하는 발판 단백질인 eIF4G와 함께 eIF4F 번역 개시 복합체의 성분이다.eIF4F 복합체는 종종 eIF4B 및 eIF4H의 보조 단백질과 함께 나타나며, 둘 다 eIF4A1의 활성을 차등적으로 높일 수 있다.mRNA가 DNA에서 전사되어 세포질로 이동한 후 세포질 PABP가 초기 mRNA의 Poly(A)-tail에 결합하면 5'-cap이 eIF4E에 결합하고 PABP가 eIF4G [8]EIF4A에 결합하면 2차 RNA가 분리된다.43S PIC는 AUG 시작 코돈에 도달할 때까지 미완성 mRNA를 5'에서 3'까지 스캔하고,[8] 이에 따라 60S 리보솜 서브유닛을 모집하여 신장 과정을 시작한다.
규정
eIF4A1의 전사는 전사인자 MYC에 [8]의해 이루어집니다.그 자체로는 eIF4A1의 헬리케이스 활성은 열악하지만, 이 특성은 세포에서 비특이적이고 "의도되지 않은" 헬리케이스 활성이 특정 내인성, 필요한 RNA [10]구조의 기능에 해롭기 때문에 eIF4A1에 실질적인 제약을 가한다.eIF4B 및 eIF4H가 존재하면 그 효과가 크게 향상되어 그 활동을 조절하는 파트너를 구속합니다.eIF4B가 eIF4A1에 결합할 때 eIF4A1의 헬리케이스 활성은 100배 이상 증가하지만, 대신 eIF4H가 결합할 때 그 증가량은 거의 크지 않아 이러한 보조 단백질의 상대적인 농도가 eIF4A1의 [10]효율에 대한 추가적인 조절 수준을 제공할 수 있다.
때 PDCD4, 종양 억제 유전자 자체 mTOR과 miR-21에 의해 변조되기 마련이다 반대로,eIF4A1 활동 억제된다.[8]PCDC4은 일반적으로 핵한테 건강한 세포에서 지역 그러나, 발암 조건에서, 그것은 핵한테었고 두 차례의 eIF4A1 분자들이 여기에 eIF4A1의 능력을 지탱하는 혼합될 것이다 translocates.분자를 비활성 구조로 고정시킴으로써 RNA에 전달함으로써 eIF4G에 [16][11]대한 결합을 방지한다.
질병에서의 역할
암
번역적 조절 장애는 암세포의 악성 변형의 특징이다.성장하는 종양의 암세포는 단백질 번역의 높은 수준에 "중독"이 되며, 특히 프로온코제닉 mRNA의 상향 조절된 번역에 의존합니다.이러한 프로-종양성 mRNA는 특징적으로 더 긴 5'-UTRs와 더 복잡한 2차 구조를 가지고 있으며, eIF4A1의 상향 조절은 여러 인간 암에 관련되었다(표 [8][17][18]참조).암을 유발하는 eIF4A1 과발현의 일반적인 추세를 감안할 때, 효소에 대한 억제제 개발에 관심이 있다.몇몇 천연 화합물은 eIF4A1과 eIF4A2를 [8]비특이적으로 억제하지만 개발 후보 억제제로 확인되었다.여기에는 [8]히푸리스타놀, 실베스트롤, 파테아민 A 등이 포함된다.특히 실베스트롤은 로카글레이트 유도체이며, 이러한 종류의 화합물은 실행 가능한 eIF4A 억제제가 [19]될 수 있다.
| 암의 종류 | eIF4A1 규제/관련성 장애 |
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| 간세포암 | 과잉[17] 표현 |
| 흑색종 | 과잉[17] 표현 |
| 비소세포폐암(NSCLC) | 전이와[8] 관련된 발현 |
| 자궁내막암 | 비정형 과형성[8] 과발현 |
| 자궁경부암 | 과발현, 완치치료 후 발현 저하로 더 나은 결과 발생[8] |
| 유방암 | 에스트로겐 수용체 음성[8] 질환의 결과 불량과 관련된 발현 |
바이러스 감염
바이러스는 그들만의 바이러스 단백질을 만들고 그들이 새로운 세포를 계속 감염시킬 수 있도록 하기 위해 그들이 감염시킨 세포의 세포 조직을 탈취하는 것에 의존한다.따라서 eIF4A1과 같은 eIF를 조작하는 능력은 그들의 독성에 상당한 영향을 미칩니다.예를 들어, 사이토메갈로바이러스는 단백질 합성을 촉진하기 위해 eIF4A에 의존한다.바이러스성 단백질 pUL69는 eIF4E가 eIF4F [14]복합체로부터 분리되는 것을 막는 과정인 eIF4A와의 결합을 통해 eIF4F의 형성을 안정화시킨다. 따라서 eIF4E는 더 이상 음의 조절제인 [14]4EBP에 의해 분리될 수 없다.또, 단백질 [14]합성을 촉진하기 위해서, 사이토메갈로바이러스는 eIF4F 복합체의 모든 원소의 합성을 촉진한다.캡 비의존적 번역을 선호하는 Cotesia Plutellae bracovirus(CpBV)와 같은 다른 바이러스들은 eIF4A1을 바이러스 결합 파트너와 함께 eIF4F 복합체로부터 격리함으로써 역문맥에서 eIF4A1을 이용할 것이며, 따라서 이 경우 CpBV15β라고 하는 단백질은 캡 의존적 mitogenentic mitive를 억제한다.오테인 [14]번역암, 히푸리스타놀, 실베스트롤, 파테아민A, 로카글레이트 유도체 등에 관한 상기 항에서 언급된 화합물은 추정 바이러스 [8][19]억제제로도 적용될 수 있다.
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