매트릭스금속단백질가수분해효소

Matrix metalloproteinase
매트릭스금속단백질가수분해효소
식별자
기호.MMP
빠맘 클랜CL0126
인터프로IPR021190
막질317

매트릭스 메탈로펩티드가수분해효소 또는 매트릭스로 알려진 매트릭스 메탈로펩티드가수분해효소(MMPs)는 칼슘 의존성 아연 함유 엔도펩티드가수분해효소이다.[1] 다른 패밀리 멤버는 아다말리신, 세라리신, 아스타신이다.MMP는 metzincinnine 슈퍼패밀리로 알려진 더 큰 프로테아제 패밀리에 [2]속합니다.

집합적으로, 이 효소들은 모든 종류의 세포외 기질 단백질을 분해할 수 있지만, 또한 많은 생물 활성 분자를 처리할 수 있습니다.이들은 세포 표면 수용체의 분열, 아포토시스 리간드(FAS 리간드 등)의 방출, 케모카인/사이토카인 [3]불활성화에 관여하는 것으로 알려져 있다.MMP는 또한 세포 증식, 이동(접착/분산), 분화, 혈관신생, 아포토시스, 숙주 방어와 같은 세포 행동에서 주요한 역할을 하는 것으로 생각된다.

그것들은 인간을 포함한 척추동물(1962)[4]에서 처음 설명되었지만, 그 이후 무척추동물과 식물에서 발견되었다.그들은 보조 인자로서 금속 이온에 대한 의존성, 세포 외 기질을 분해하는 능력, 그리고 특정한 진화적 DNA 배열로 인해 다른 엔도펩티다아제들과 구별된다.

역사

MMP는 올챙이 꼬리 변성 중 효소 활성(콜라겐 삼중나선 분해)[5]을 관찰한 제롬 그로스(Jerome Gross)와 찰스 라피어(Charles Lapiere)(1962)에 의해 최초로 설명되었다.따라서 이 효소는 간질 콜라게나아제(MMP-1)로 명명되었다.

이후 사람 [6]피부(1968년)에서 정제돼 자이모겐으로 [7]합성됐다.

"[8]시스테인 스위치"는 1990년에 설명되었습니다.

구조.

MMP는 공통 도메인 구조를 가지고 있습니다.세 가지 공통 도메인은 프로펩타이드, 촉매 도메인 및 유연한 힌지 [2]영역에 의해 촉매 도메인과 연결된 헤모펙신 유사 C-말단 도메인이다.

프로펩타이드

MMP는 효소가 활성화되기 전에 제거되어야 하는 프로펩타이드 도메인을 가진 비활성 자이모겐으로 초기에 합성됩니다.프로펩타이드 도메인은 "시스테인 스위치"의 일부입니다.이것은 활성 부위의 아연과 상호작용하는 보존된 시스테인 잔기를 포함하고 기질의 결합과 분열을 방지하여 효소를 비활성 상태로 유지합니다.대부분의 MMP에서 시스테인 잔기는 보존 배열 PRCGxPD에 있다.일부 MMP는 이 도메인의 일부로 프로호르몬 변환효소 분해 부위(Furin-like)를 가지며, 분해되면 효소가 활성화된다.MMP-23A 및 MMP-23B는 이 [9]도메인에 트랜스멤브레인세그먼트를 포함합니다.

촉매 영역

여러 MMP 촉매 도메인의 X선 결정학적 구조에서 이 도메인은 35 x 30 ö(3.5 x 3 x 3 nm) 크기의 타원형 구인 것으로 나타났다.활성 부위는 촉매 도메인을 가로지르는 20Ω(2nm) 그루브입니다.활성 부위를 형성하는 촉매 도메인 부분에는 촉매적으로 중요한2+ Zn 이온이 존재하며, 이 이온은 보존 배열 HExxHxxGxH에서 발견된 3개의 히스티딘 잔기에 의해 결합된다.따라서 이 배열은 아연 결합 모티브이다.

MMP-2와 같은 젤라타아제에는 촉매 [10]도메인의 아연 결합 모티브 직전에 삽입된 피브로넥틴 타입 II 모듈이 포함되어 있습니다.

힌지 영역

촉매 도메인은 유연한 힌지 또는 링커 영역을 통해 C 단자 도메인에 연결됩니다.이것은 최대 75개의 아미노산 길이로 결정 가능한 구조를 가지고 있지 않습니다.

헤모펙신 유사 C 말단 도메인

MMP9 PDB 1itv의 헤모펙신 유사 C 말단 도메인

C 말단 도메인은 혈청 단백질 헤모펙신과 구조적으로 유사하다.4블레이드β프로펠러 구조를 가진다.β-프로펠러 구조는 단백질-단백질 상호작용에 관여하는 것으로 생각되는 큰 평탄한 표면을 제공한다.이것은 기질특이성을 결정하며 TIMP(금속단백질가수분해효소의 조직억제제)와의 상호작용 부위가 된다.MMP-7, MMP-23, MMP-26 및 식물 및 선충에는 헤모펙신 유사 도메인이 존재하지 않는다.막결합형 MMP(MT-MMP)는 막간 또는 GPI 고정 도메인을 통해 혈장막에 고정된다.

촉매 메커니즘

세 가지 촉매 메커니즘이 공개되어 있습니다.

  • 첫 번째 메커니즘에서 Browner M.F.와[11] 동료들은 보존된 글루타메이트 잔기와 Zn2+ 이온에 의해 수행되는 염기-카탈리시스 메커니즘을 제안했다.
  • 두 번째 메커니즘에서, Matthews-mechanism, Kester[12] 및 Matthews는 산염기 촉매 작용 동안 물 분자와2+ Zn 이온 사이의 상호작용을 제안했다.
  • 세번째 매커니즘에서 Manzetti-mechanism, Manzetti 서지오와 colleagues[13]고, 세번째의 메커니즘을 제안했다 증거는 물과 아연의 촉매 작용 동안 조정 가능성은 낮다고 제공한 촉매 작용의 HExxHxxGxxH-motif 참여하는 Zn2+ 이온, vi는 quasi-penta된 상태라고 가정할 수 있도록 하여는 히스티딘 대부분.이그것으로부터의 분리.이 상태에서 Zn이온은2+ 촉매글루탐산으로부터의 2개의 산소원자, 기판의 카르보닐산소원자 및 2개의 히스티딘잔기와 배위되어 글루탐산 산소원자를 분극시켜 시실결합에 근접시켜 가역전자공여자로서 작용하도록 유도할 수 있다.이것은 산소 음이온 전이 상태를 형성합니다.이 단계에서 물분자는 해리된 가위결합에 작용하여 기판의 가수분해를 완료한다.

분류

매트릭스 금속단백질가수분해효소의 기능적 분류.

MMP는 다양한 방법으로 세분화할 수 있습니다.

진화론

생물정보학적 방법을 사용하여 MMP의 1차 시퀀스를 비교함으로써 다음과 같은 MMP의 진화적 그룹화를 제안한다.

  • MMP-19
  • MMP 11, 14, 15, 16 및 17
  • MMP-2 및 MMP-9
  • 기타 모든 MMP

단독으로 촉매 도메인을 분석한 결과, 주요 그룹이 분화되면 촉매 도메인이 더욱 진화한 것으로 나타났으며, 이는 효소의 기질 특이성에서도 나타난다.

기능하다

(MMP 생물학 연구자에 의해) 가장 일반적으로 사용되는 그룹화는 부분적으로 MMP의 기질 특이성에 대한 역사적 평가와 부분적으로 MMP의 세포 국재화에 기초한다. 이러한 그룹들은 콜라겐화효소, 젤라틴화효소, 스트로멜린화합물 및 막형 MMP(MT-MMPs)이다.

  • 콜라게나아제는 3중 나선 섬유질 콜라겐을 구별되는 3/4 및 1/4 조각으로 분해할 수 있습니다.이 콜라겐은 뼈, 연골, 상아질의 주요 성분이며, MMP는 그것들을 분해할 수 있는 유일한 포유류의 효소이다.콜라게나아제는 1번, 8번, 13번, 18번입니다.또한 14번도 섬유질 콜라겐을 절단하는 것으로 나타났으며, 2번도 콜라겐 분해가 가능하다는 증거가 있다.MeSH에서 현재 콜라게나아제 목록은 1, 2, 8, 9, 13번이다.콜라게나제 14번은 MeSH에 존재하지만 콜라게나제로 기재되어 있지 않은 반면, 18번은 MeSH에 존재하지 않는다.
  • 젤라틴화효소의 주요 기질은 IV형 콜라겐과 젤라틴이며, 이들 효소는 촉매 도메인에 삽입된 추가 도메인의 존재로 구분된다.이 젤라틴 결합 영역은 아연 결합 모티브 바로 앞에 위치하며 촉매 도메인의 구조를 방해하지 않는 별도의 접힘 단위를 형성합니다.젤라틴화효소는 2번과 9번입니다.
  • 스트로멜리신은 세포외 기질 단백질을 절단하는 광범위한 능력을 나타내지만 삼중 나선 섬유질 콜라겐을 절단할 수는 없다.이 그룹의 세 명의 정식 멤버는 3번, 10번, 11번이다.
  • 6개의 멤브레인형 MMP(14, 15, 16, 17, 24, 25)는 모두 프로펩타이드 내에 퓨린 절단 부위를 가지며, 이는 11번에도 공통되는 특징이다.

그러나, 어느 전통적인 그룹에도 적합하지 않은 다수의 MMP가 있기 때문에, 이러한 분할이 다소 인위적이라는 것이 점점 더 명확해지고 있다.

유전자

진 이름. 에일리어스 위치 묘사
MMP1 간질 콜라게나아제 CLG, CLGN 분비된 기질은 Col I, II, III, VII, VII, VII, X, 젤라틴을 포함한다.
MMP2 젤라틴화효소A, 72kDa 젤라틴화효소 분비된 기질에는 젤라틴, Col I, II, III, IV, Vii, X가 포함된다.
MMP3 스트로멜리신 1 CHDS6, MMP-3, SL-1, STMY, STMY1, STR1 분비된 기질은 Col II, IV, IX, XI, 젤라틴을 포함한다.
MMP7 마틸리신, 펌프 1 MMP-7, MPSL1, 펌프-1 분비된 세포막의 콜레스테롤 황산염에 결합함으로써 관련되는 막, 기질은 피브로넥틴, 라미닌, Col IV, 젤라틴을 포함한다.
MMP8 호중구 콜라게나아제 CLG1, HNC, MMP-8, PMNL-CL 분비된 기질은 Col I, II, III, VII, VII, VII, X, 아그레칸, 젤라틴을 포함한다.
MMP9 젤라틴화효소-B, 92kDa 젤라틴화효소 CLG4B, GELB, MANDP2, MMP-9 분비된 기질에는 젤라틴, Col IV, V가 포함됩니다.
MMP10 스트로멜신 2 SL-2, STMY2 분비된 기질은 Col IV, 라미닌, 피브로넥틴, 엘라스틴을 포함한다.
MMP11 스트로멜신 3 SL-3, ST3, STMY3 분비된 MMP-11은 MT-MMP와 더 유사성을 보이며, 변환효소 활성성이며, 따라서 일반적으로 변환효소 활성 MMP와 관련된다. 기질에는 Col IV, 피브로넥틴, 라미닌, 아그레칸이 포함된다.
MMP12 대식세포금속탄성효소 HME, ME, MME, MMP-12 분비된 기질은 엘라스틴, 피브로넥틴, Col IV를 포함한다.
MMP13 콜라게나아제3 CLG3, MANDP1, MMP-13 분비된 기질은 Col I, II, III, IV, IX, XIV, 젤라틴을 포함한다.
MMP14 MT1-MMP MMP-14, MMP-X1, MT-MMP, MT-MMP1, MT1-MMP, MT1MMP, MTMMP1, WNCHRS 막 관련 Type-I 트랜스막 MMP. 기질은 젤라틴, 피브로넥틴, 라미닌을 포함한다.
MMP15 MT2-MMP MT2-MMP, MTMMP2, SMCP-2, MMP-15, MT2MMP 막 관련 Type-I 트랜스막 MMP. 기질은 젤라틴, 피브로넥틴, 라미닌을 포함한다.
MMP16 MT3-MMP C8orf57, MMP-X2, MT-MMP2, MT-MMP3, MT3-MMP 막 관련 Type-I 트랜스막 MMP. 기질은 젤라틴, 피브로넥틴, 라미닌을 포함한다.
MMP17 MT4-MMP MT4-MMP, MMP-17, MT4MMP, MTMMP4 막 관련 글리코실 포스파티딜이노시톨 결합; 기질은 피브리노겐, 피브린을 포함한다.
MMP18 콜라게나아제4, xcol4, 이노푸스 콜라게나아제 – 알려진 인간 맞춤법 없음
MMP19 스트로멜리신-4라고도 불리는 RASI-1 MMP18, RASI-1, CODA –
MMP20 에나멜신 AI2A2, MMP-20 분비된
MMP21 X-MMP MMP-21, HTX7 분비된
MMP23A CA-MMP 막 관련 II형 막간 시스테인 어레이
MMP23B – MIFR, MIFR-1, MMP22, MMP23A 막 관련 II형 막간 시스테인 어레이
MMP24 MT5-MMP MMP-24, MMP25, MT-MMP5, MT5-MMP5, MT5-MMP, MTMMP5 막 관련 타입 I의 막 투과 MMP
MMP25 MT6-MMP MMP-25, MMP20, MMP20A, MPL1, MT-MMP6, MT6-MMP, MT6MMP6 막 관련 글리코실 포스파티딜이노시톨 결합의
MMP26 마틸리신-2, 자궁내막효소 –
MMP27 MMP-22, C-MMP MMP-27 –
MMP28 에필리신 EPILYSIN, MM28, MMP-25, MMP-28, MMP25 분비된 2001년에 발견되어 인간의 각질세포에서 발견되었기 때문에 그 이름이 붙여졌다.다른 MMP와 달리 이 효소는 많은 조직에서 발현된다(고환에서 많이 발현되고 폐, 심장, 뇌, 대장, 장, 태반, 침샘, 자궁, 피부에서 낮은 수준에서 발현된다).트레오닌은 시스테인 스위치(PRCGVTD)[14]에서 프롤린을 대체합니다.

매트릭스 메탈로프로테아제는 금속 결합 단백질인 메탈로티오닌과 결합하여 금속 결합 메커니즘에 도움을 줍니다.

기능.

MMP는 형태 형성, 혈관 형성, 조직 복구, 간경화, 관절염, 전이 등과 같은 다양한 생리학적 또는 병리학적 과정과 관련된 조직 리모델링에 중요한 역할을 합니다.MMP-2와 MMP-9는 전이에 중요하다고 생각된다.MMP-1은 류마티스 관절염과 골관절염에 중요한 것으로 여겨진다.최근 데이터에 따르면 대동맥류 병인에 대한 MMP의 활성 역할이 나타납니다.과도한 MMP는 대동맥벽의 구조 단백질을 저하시킨다.MMP와 TIMP 사이의 균형 규제 해제도 급성 및 만성 심혈관 [15]질환의 특징이다.

액티베이션

MMP 상호 활성화

모든 MMP는 잠복형(Zymogen)으로 합성된다.그것들은 프로엔자임으로 분비되며 세포외 활성화가 필요하다.그것들은 유기물리제, 카오트로픽제 및 기타 단백질 분해효소를 포함한 많은 메커니즘에 의해 체외에서 활성화될 수 있다.

억제제

MMP는 4가지 단백질분해효소 억제제 패밀리로 구성된 금속단백질가수분해효소(TIMP)의 특정 내인성 조직 억제제에 의해 억제된다.TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 및 TIMP-4.

합성 억제제는 일반적으로 MMP 활성 부위에서 촉매 아연 원자를 단단하게 결합하는 킬레이트기를 포함한다.일반적인 킬레이트 그룹은 히드록사메이트, 카르복실레이트, 티올 및 포스핀류를 포함한다.히드록시메이트는 아연 원자의 이원 킬레이트화 때문에 MMP와 다른 아연 의존성 효소의 특히 강력한 억제제이다.이러한 억제제의 다른 치환기는 일반적으로 관심 MMP의 다양한 결합 포켓과 상호작용하도록 설계되어 억제제를 주어진 MMP에 대해 [2]다소 특이적으로 만든다.

약리학

독시사이클린(Doxycycline)은 아항균제 용량에서 MMP 활성을 억제하며, 이를 위해 다양한 실험 시스템에 사용되어 왔다. 예를 들어, 완치되지 않는 재발성 각막 미란 등에 사용되고 있다.치주질환 치료에 임상적으로 사용되며 임상적으로 널리 이용 가능한 유일한 MMP 억제제이다.Periostat라는 상표명으로 CollaGenex에 의해 판매되고 있다.또 다른 테트라사이클린 항생제인 미노사이클린도 MMP 활성을 억제하는 것으로 나타났다.

합리적으로 설계된 다수의 MMP 억제제는 MMP가 관여하는 것으로 의심되는 병리치료에 어느 정도 가능성을 보여 왔다(위 참조).그러나 광스펙트럼 MMP 억제제인 마리마스타트(BB-2516)와 MMP-1 선택 억제제인 시페마스타트(Ro 32-3555) 등 대부분은 임상시험에서 저조한 성과를 보였다.마리마스타트의 실패는 그것을 개발한 브리티시 바이오텍의 실패에 부분적으로 책임이 있다.이러한 약물의 실패는 주로 독성(특히 광범위한 스펙트럼 억제제의 경우 근육-스켈레탈 독성)과 예상 결과를 나타내지 못했기 때문이다(토끼 관절염 모델의 경우, 토끼 관절염 모델의 유망한 결과는 인간 시험에서 재현되지 않았다).MMP 억제제의 임상 결과가 크게 실망스러운 이유는 불분명하며, 특히 동물 모델에서의 활성에 비추어 볼 때 그렇습니다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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스트로멜리신-1(매트릭스 메탈로프로테이나아제-3) 프로모터(-1171 5A->6A)의 구강 점막하 섬유증 및 두경부 병변에서의 시너지 효과.Chaudhary AK, Sing M, Bharti AC, Sing M, Shukla S, Sing AK, Mehrotra R. BMC Cancer.2010년 7월 14일; 10:369.

외부 링크