솔리트로마이신

Solithromycin
솔리트로마이신
Solithromycin.svg
임상 데이터
상호솔티라속
기타 이름CEM-101, OP-1068
루트
행정부.		경구, 정맥주사
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
  • FDA 및 EMA 승인 검토 중
식별자
  • (3aS,4R,7S,9R,10R,11R,13R,15R,15aR)-1-[4-[(4-(3-아미노페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]부틸]-4-에틸-7-11-플루오로히드로히드]
CAS 번호
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
첸블
화학 및 물리 데이터
공식C43H65FN6O10
몰 질량845.023 g/102−1
3D 모델(JSmol)
  • CC[C@@H]1[C@@H]2([C@H])([C(=O)[C@H])([C@H]([C@H])([C@H])([C=O])O[C@H]3[C@H]([C@H])(C[C](O3)C)N(C)OC)C)C)N(C(=O2)O2)C)N(C)O2)CCCCn4cc(nn4)c5cc(c5)N)c
  • InChI=1S/C43H65FN6O10/c1-12-32-43(8)35(50(55)60-43)19-14-13-18-49-23-30(46-47)28-16-15-17-29(45)2641)(2241)
  • 키: IXXFZUPTQVDPPK-ZAWHAJPISA-N ☒N
☒NcheckY (이게 뭐죠?) (표준)

솔리트로마이신(상표명 Solithera)은 지역사회 감염성[1] 폐렴 및 기타 [2]감염 치료를 위해 임상 개발 중인 케톨라이드 항생제이다.

솔리트로마이신은 마크로라이드 내성 [5]균주를 포함한 광범위한 그램 양성 호흡기 [3][4]병원균에 대해 우수한 시험관내 활성을 나타낸다.솔리트로마이신은 가장 일반적인 호흡기 그램 양성 및 까다로운 그램 음성 [6][7]병원체에 대해 활성을 가지며 임질 치료에 유용하다는 평가를 받고 있다.

임상 전 연구

제프리 킬란이 양을 대상으로 수행한 생체 내 사전 임상 연구는 임신 중 자궁 내 감염에 대한 예방적 접근을 제공할 수 있다.본 연구는 임신한 양에게 솔리트로마이신을 투여하여 태아 혈장, 모체 혈장, 양수에서 30ng/ml 이상의 유효 농도를 보였다.단일 산모 투여량은 12시간 이상 이러한 [8]농도를 유지했다.

임상시험

  • 2011년 5월: 솔리트로마이신은 심각한 지역사회 감염 세균성 폐렴에 대한 임상 2상 시험과 정맥 [9]제제를 사용한 임상 1상 시험 중이다.
  • 2011년 9월: 솔리트로마이신은 지역사회 감염[10] 폐렴 환자에서 2단계 임상시험에서 부작용 감소와 함께 레보플록사신에 필적하는 효과를 보였다.
  • 2015년 1월: 지역사회 감염 세균성 폐렴에 대한 3상 임상시험에서 솔리트로마이신을 경구 투여한 결과 플루오로퀴놀론 묵시플록사신에 [11]대한 통계적 비우호성을 보였다.
  • 2015년 7월: 지역사회 감염 세균성 폐렴에 대한 2차 3상 임상시험(Solitaire IV) 환자 등록이 완료되었으며 2015년 [12]4분기에 결과가 예상된다.
  • 2015년 10월: 군집 후천성 세균성 [13]폐렴 성인의 경구 솔리트로마이신에 대한 IV의 통계적 비우호성을 보였다.
  • 2016년 7월: Cempra는 지역사회 감염 세균성 폐렴 치료를 [14]위한 Solithera(solithromycin) 신약 애플리케이션의 IV 수용 및 경구 제제를 발표했다.

구조.

X선 결정학 연구는 임상 개발에서 최초의 플루오로케톨라이드인 솔리트로마이신이 다른 케톨라이드에 대한 두 개의 결합 부위와 비교하여 박테리아 리보솜과 [15]세 번째 상호작용 영역을 가지고 있음을 보여주었다.

이전에 시판된 유일한 케톨라이드인 텔리트로마이신은 드물지만 심각한 부작용으로 고통받고 있다.최근의 연구들은[16] 이것이 다양한 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 길항제 역할을 하는 텔리트로마이신 측쇄의 피리딘-이미다졸 그룹의 존재에 기인할 가능성이 있는 것으로 나타났다.솔리트로마이신은 측쇄가 니코틴성 아세틸콜린 [17]수용체에 유의하게 길항하지 않기 때문에 텔리트로마이신과 다르다.텔리트로마이신에 사용되는 피리딘-이미다졸기 대신 이 분자는 트리아졸-페닐아민 부분을 가진다.

작용 메커니즘

솔리트로마이신은 23S 리보솜 RNA에 결합함으로써 세균의 번역을 억제하여 유해세균의 [18]단백질 합성을 방지한다.

부작용

임상 연구 중에 일부 환자에게 간독성을 나타낼 수도 있고 나타내지 않을 수도 있는 높은 간 효소가 제시되었습니다.이에 따라 FDA 항균제 자문위원회는 간에 대한 위험이 적절히 특성화되지 않았으며 추가 연구가 수행되어야 한다고 투표했다.이 정도로 FDA는 약물의 제한과 함께 9000건의 환자 안전 시험을 요청하고 있다.

발전

2008년에는 솔리트로마이신 캡슐에 대한 조사용 신약 신청서와 정맥 제제가 제출되었다.약물역학, 안전성 및 효능에 대한 연구로부터 몇 가지 문제가 발견되었다.다양한 흡수가 있어 치료전 약물의 농도와 치료의 실패를 초래할 수 있다.또한 솔리트로마이신 농도와 문제 약물의 농도에 영향을 미치는 유의한 약물-약물 상호작용이 있다.또한 이 약을 [19]복용하기 어렵게 만들 수 있는 치료적 여유가 좁다.

상업적 측면

Cempra의 일반적인 계획은 말기 임상시험을 통해 솔리트로마이신 개발 제품을 개발하여 병원 기반 영업팀 또는 제휴를 통해 판매하는 것이며, 이는 대형 [20]제약회사와 협상이 필요할 것이다.Wockhardt Limited와 Hospira Incorporated 제조 시설 및 대체 GMP [21]시설인 Uquifa Laboratories와 같은 여러 제조 공장이 사용되고 있습니다.

지적 재산.

신제품 출시는 시간과 비용이 많이 들기 때문에 기업들은 신제품 특허 보호에 상당한 비중을 두고 있다.Solithromycin은 Optimer에 의해 허가된 마크로라이드 라이브러리의 새로운 화학적 실체입니다.솔리트로마이신 [22]물질의 구성을 주장하는 일련의 특허 및 특허 출원에 의해 보호된다.이 물질의 합성과 정화를 둘러싼 특허도 있다.예를 들어 특허 EP3190122 A1은 [23]시간을 절약하는 크로마토그래피 정제 필요성을 우회하는 새롭고 효율적인 합성 경로를 제시한다.

레퍼런스

  1. ^ Reinert RR (June 2004). "Clinical efficacy of ketolides in the treatment of respiratory tract infections". The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 53 (6): 918–27. doi:10.1093/jac/dkh169. PMID 15117934.
  2. ^ http://www.cempra.com/research/antibacterials/[데드링크]
  3. ^ Woolsey LN; Castaneira M; Jones RN. (May 2010). "CEM-101 activity against Gram-positive organisms". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 54 (5): 2182–2187. doi:10.1128/AAC.01662-09. PMC 2863667. PMID 20176910.
  4. ^ Farrell DJ; Sader HS; Castanheira M; Biedenbach DJ; Rhomberg PR; Jones RN. (June 2010). "Antimicrobial characterization of CEM-101 activity against respiratory tract pathogens including multidrug-resistant pneumococcal serogroup 19A isolates". International Journal of Antimicrobial Agents. 35 (6): 537–543. doi:10.1016/j.ijantimicag.2010.01.026. PMID 20211548.
  5. ^ McGhee P; Clark C; Kosowska-Shick K; Nagai K; Dewasse B; Beachel L; Appelbaum PC. (January 2010). "In Vitro Activity of Solithromycin against Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes with Defined Macrolide Resistance Mechanisms". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 54 (1): 230–238. doi:10.1128/AAC.01123-09. PMC 2798494. PMID 19884376.
  6. ^ Putnam, Shannon D.; Castanheira, Mariana; Moet, Gary J.; Farrell, David J.; Jones, Ronald N. (2010). "CEM-101, a novel fluoroketolide: antimicrobial activity against a diverse collection of Gram-positive and Gram-negative bacteria". Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 66 (4): 393–401. doi:10.1016/j.diagmicrobio.2009.10.013. PMID 20022192.
  7. ^ Putnam, Shannon D.; Sader, Helio S.; Farrell, David J.; Biedenbach, Douglas J.; Castanheira, Mariana (2011). "Antimicrobial characterisation of solithromycin (CEM-101), a novel fluoroketolide: activity against staphylococci and enterococci". International Journal of Antimicrobial Agents. 37 (1): 39–45. doi:10.1016/j.ijantimicag.2010.08.021. PMID 21075602.
  8. ^ Keelan, J. A.; Kemp, M. W.; Payne, M. S.; Johnson, D.; Stock, S. J.; Saito, M.; Fernandes, P.; Newnham, J. P. (4 November 2013). "Maternal Administration of Solithromycin, a New, Potent, Broad-Spectrum Fluoroketolide Antibiotic, Achieves Fetal and Intra-Amniotic Antimicrobial Protection in a Pregnant Sheep Model". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 58 (1): 447–454. doi:10.1128/AAC.01743-13. PMC 3910757. PMID 24189250.
  9. ^ "Intravenous (IV) Administration of Cempra Pharmaceutical's Solithromycin (CEM-101) Demonstrates Excellent Systemic Tolerability in a Phase 1 Clinical Trial". 7 May 2011.
  10. ^ "Cempra antibiotic compound as effective, safer than levofloxacin". 15 Sep 2011.
  11. ^ http://investor.cempra.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=889300. 2015년 1월 4일 2015년 3월 25일 Wayback Machine에서 아카이브 완료
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  13. ^ "Archived copy". Archived from the original on 2016-01-05. Retrieved 2016-03-03.{{cite web}}: CS1 maint: 제목으로 아카이브된 복사(링크)
  14. ^ "Archived copy". Archived from the original on 2016-07-09. Retrieved 2016-07-09.{{cite web}}: CS1 maint: 제목으로 아카이브된 복사(링크)
  15. ^ Llano-Sotelo B, Dunkle J, Klepacki D, Zhang W, Fernandes P, Cate JH, Mankin AS (2010). "Binding and Action of CEM-101, a New Fluoroketolide Antibiotic That Inhibits Protein Synthesis". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 54 (12): 4961–4970. doi:10.1128/AAC.00860-10. PMC 2981243. PMID 20855725.
  16. ^ Bertrand D, Bertrand S, Neveu E, Fernandes P (2010). "Molecular characterization of off-target activities of telithromycin: a potential role for nicotinic acetylcholine receptors". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 54 (12): 599–5402. doi:10.1128/AAC.00840-10. PMC 2981250. PMID 20855733.
  17. ^ Fernandes, Prabhavathi; Martens, Evan; Bertrand, Daniel; Pereira, David (December 2016). "The solithromycin journey—It is all in the chemistry". Bioorganic & Medicinal Chemistry. 24 (24): 6420–6428. doi:10.1016/j.bmc.2016.08.035. PMID 27595539.
  18. ^ Owens, Brian (7 March 2017). "Solithromycin rejection chills antibiotic sector". Nature Biotechnology. 35 (3): 187–188. doi:10.1038/nbt0317-187. PMID 28267725. S2CID 3648650.
  19. ^ "FDA Briefing Document Solithromycin Oral Capsule and Injection Meeting of the Antimicrobial Drugs Advisory Committee (AMDAC)" (PDF). www.fda.gov. Retrieved 31 October 2017.
  20. ^ "Cempra Annual Report". investor.cempra.com. Archived from the original on 2015-10-05. Retrieved 2017-10-30.
  21. ^ "Cempra Receives Complete Response Letter From FDA For Solithromycin NDAs (NASDAQ:CEMP)". investor.cempra.com. Archived from the original on 2017-07-04. Retrieved 2017-10-31.
  22. ^ "Cempra, Inc. - Annual Report". investor.cempra.com. Archived from the original on 2015-10-05. Retrieved 2017-10-30.
  23. ^ EP 3190122, "솔리트로마이신과 그 정화를 향한 새로운 합성 경로", 2017-07-12 발행

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