PDE1

PDE1
포스포디에스테라아제I
식별자
EC 번호3.1.4.1
CAS 번호9025-82-5
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PDE1(포스포디에스테라아제 유형 1)은 칼슘 및 칼모듈린 의존성 포스포디에스테라아제라고도 알려진 포스포디에스테라아제 효소이다.포스포디에스테라아제(PDE1-PDE11) 11족 중 하나이다.PDE1에는 PDE1A, PDE1B 및 PDE1C의 세 가지 서브타입이 있으며, 이들 서브타입은 다양한 아이소폼으로 더욱 분할됩니다.cAMP와 [1][2]cGMP에는 다양한 iso 형식이 다른 친화성을 나타냅니다.

검출

Ca자극2+ PDE1의 존재는 소의 뇌와 쥐의 뇌에 [1][3]대한 연구 결과인 Cheung(1970), Kakiuchi, Yamazaki(1970)에 의해 처음 입증되었다.그것은 다른 진핵 생물뿐만 아니라 다양한 포유류의 조직에 널리 분포하는 것으로 밝혀졌다.현재는 11개의 유전자 [1][4]패밀리를 대표하는 PDE 슈퍼 패밀리 [3]중 가장 집중적으로 연구되고 있는 것 중 하나이며,[3] 가장 잘 특징지어지는 것 중 하나입니다.

모노클로널 항체의 가용성 증가와 함께 이 분야의 추가 연구는 다양한 PDE1 동질효소가 존재하며 확인 및 정제되었음을 보여주었다.이제 PDE1이 조직 특이적 [3]동질효소로 존재하는 것으로 알려져 있다.

구조.

PDE1 이소자임 계열은 Class [2][5]I 효소에 속하며, 여기에는 모든 척추동물 PDE와 일부 효모 [5]효소가 포함됩니다.Class I 효소는 모두 최소 250개의 아미노산의 촉매핵을 가지고 있는 반면 Class II 효소는 그러한 공통적인 [5]특징이 없다.

일반적으로 척추동물 PDE는 50–150 kDa 단백질의 [5]이합체이다.보존 촉매 코어, 조절 N-말단 및 C-말단의 세 가지 기능 도메인으로 구성됩니다[3-5].단백질은 키메라이고 각각의 도메인은 그들의 특정한 [2]기능과 연관되어 있다.

규제 N-terminus는 PDE [4][5]유형에 따라 크게 다릅니다.이들 측면에는 촉매 코어가 있으며 촉매 도메인을 자동 억제하는 영역이 포함됩니다.또, 아세포의 국재화를 제어하는 시퀀스를 타겟으로 합니다.PDE1에서 이 영역은 칼모듈린 결합 [4]도메인을 포함한다.

PDE1(및 다른 유형의 PDE)의 촉매 도메인은 N 말단 사이클린 폴드 영역, 링커 영역 및 C 말단 헬리컬 번들의 세 가지 나선 서브 도메인을 가집니다.이들 서브도메인의 계면에는 깊은 소수성 포켓이 형성되어 있다.4개의 서브사이트로 구성되어 있습니다.금속 결합 부위(M 부위), 코어 포켓(Q 포켓), 소수성 포켓(H 포켓) 및 뚜껑 영역(L 영역)입니다.M 부위는 여러 개의 금속 원자와 함께 소수성 포켓의 바닥에 배치됩니다.금속 원자는 모든 PDE 제품군에 완전히 보존된 잔류물과 결합합니다.금속 원자의 정체는 확실히 알려져 있지 않다.그러나 일부 증거는 적어도 금속 중 하나는 아연이고 다른 하나는 마그네슘일 가능성이 높다는 것을 보여준다.아연 배위구는 3개의 히스티딘, 1개의 아스파르트산염, 2개의 물 분자로 구성되어 있습니다.마그네슘 배위구는 아연 분자와 공유되는 5개의 물 분자와 함께 동일한 아스파르트산염과 관련이 있습니다.금속 이온의 유명한 역할은 구조 안정화와 수산화물의 활성화를 포함한다.[4]

도메인은 제한된 단백질 분해에 [2]의해 실험적으로 분리될 수 있는 "힌지" 영역에 의해 분리된다.

PDE1 아이소자임 패밀리는 (PDE4 패밀리와 함께) 가장 다양하며 수많은 스플라이스 변종 PDE1 아이소폼을 포함합니다.PDE1A, PDE1B 및 PDE1C의 세 가지 서브타입이 있으며, 이 서브타입은 다양한 [1][2]아이소폼으로 더욱 분할됩니다.

현지화

다른 조직/세포 및 세포 내에서의 PDE1 동질체의 위치 파악은 다음과 같다.

아이소폼 조직/세포의 국재 세포내 국재
PDE1A(PDE1A) 평활근, 심장, 폐, 뇌, 정자 주로 세포질
PDE1A1 심장, 폐 주로 세포질
PDE1A2 뇌 주로 세포질
PDE1B1(PDE1B) 뉴런, 림프구, 평활근 뇌, 심장, 골격근 세포질
PDE1B2 대식세포, 림프구 세포질
PDE1C(PDE1C) 뇌, 증식하는 인간의 평활근, 정자 세포질
PDE1C1 뇌, 심장, 고환 -
PDE1C2 후상피 세포질
PDE1C4/5 고환에 mRNA가 있습니다 -

표 1.다양한 PDE1이 조직 내 및 세포 내에 위치한다.

대부분의 PDE1 아이소폼은 세포질인 것으로 보고되었다.그러나 PDE1이 아세포 영역에 국재화된 예는 있지만, 그러한 국재화를 담당하는 분자 메커니즘에 대해서는 거의 알려져 있지 않다.다양한 아이소폼의 고유한 N 말단 또는 C 말단 영역은 다른 단백질이 특정 아세포 [2]도메인을 대상으로 하는 것을 허용하는 것으로 생각된다.

기능적 역할

PDE1은 다음과 같은 화학 [7]반응을 촉매합니다.

3'-히드록시 종단 올리고뉴클레오티드의 3'-히드록시 터미니에서 5'-뉴클레오티드를 가수분해하여 순차적으로 제거하는

리보뉴클레오티드와 디옥시리보뉴클레오티드를 가수분해합니다.폴리뉴클레오티드에 대한 활성이 낮습니다.

cGMP 및 cAMP와 같은 세포 내 세컨드 메신저는 광범위한 세포 고유 자극에 반응하여 급격한 농도 변화를 겪습니다.이러한 두 번째 전달자의 농도는 대부분 사이클라아제의 상대적 합성 활성과 순환 뉴클레오티드 [3]PDE의 분해 활성에 의해 결정된다. PDE1은 cGMP와 [8]cAMP를 모두 분해한다.

cGMP 및 cAMP로의 PDE 바인딩

cAMP와 cGMP에 따라 다른 친화성을 보입니다.PDE1A와 PDE1B는 우선적으로 가수분해 cGMP를 사용하는 반면 PDE1C는 높은 친화성으로 cAMP와 cGMP를 모두 저하시킵니다.예를 들어, 인간과 다른 종의 기도 평활근에서 일반 PDE1은 고리형 뉴클레오티드의 [9]가수 분해 활성의 50% 이상을 차지한다.PDE1의 결실과 과잉발현이 작용제 유도 cAMP 시그널링에는 강한 영향을 미치지만 기초 cAMP 수준에는 [10]거의 영향을 미치지 않는 것으로 밝혀졌다.선조체에 대한 피질 및 시상 입력에서 PDE1 활성은 cGMP를 [11]통한 신경전달물질 방출을 조절한다.

약리학

Ca/calmodulin에 의한2+ 시험관내조절 때문에 PDE1은 cGMP 및 cAMP에 의해 매개되는 세포신호경로를 세포내 [2]칼슘수치를 조절하는 경로와 통합하는 메커니즘으로 기능하는 것으로 생각된다.다양한 병태생리학 과정에서 PDE1 동질효소의 정확한 기능은 대부분의 연구가 시험관 내에서 수행되었기 때문에 명확하지 않다.따라서 추가 연구를 생체내 [3]연구에 직접 수행하는 것이 필수적이다.

PDE1은 다음과 같은 여러 생리학적 및 병리학적 과정에서 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.

  • PDE1A는 혈관 평활근 농도를 조절하는 역할을 할 가능성이 높으며 만성 니트로글리세린 치료에 반응하여 랫드 대동맥에서 상향 조절되는 것으로 밝혀졌다.정자 [8]기능에도 영향을 미칠 수 있다.
  • PDE1B 녹아웃 마우스는 운동 활동을 증가시켰고 일부 패러다임에서는 기억력과 학습 능력을 감소시켰다.PDE1B는 도파민 작동성 신호 전달에도 관여하며 여러 유형의 활성화된 면역 [8]세포에서 유도된다.PDE1B mRNA는 PHA 또는 항CD3/CD28 활성화 인간 T림프구에서 유도되며 알레르기 [1]질환과 관련된 IL-13 조절에 관여한다.
  • PDE1C는 적어도 인간의 평활근에서 평활근 증식의 주요 조절제인 것으로 나타났다.비증식성 평활근 세포(SMC)는 낮은 수준의 PDE1C 발현을 보일 뿐이지만 증식 SMC에서 많이 발현된다.따라서 PDE1C의 억제는 SMC 증식의 추정 억제 때문에 유익한 효과를 낼 수 있다고 추측할 수 있다. SMC 증식은 아테롬성 [8]동맥경화의 병태생리학에 중요한 기여를 한다.PDE1C의 또 다른 가능한 역할은 후각 [4]에서 정자 기능과 [8]신경 시그널링을 조절하는 것이다.

규정

패밀리로서의 PDE1의 구별되는 특징은2+ 칼슘(Ca)과 칼모듈린(CaM)[12]에 의한 조절이며, 칼모듈린은 칼슘 의존적인 방식으로 고리형 뉴클레오티드 PDE를 활성화하는 것으로 나타났으며2+, 4개의 Ca와 칼모듈린의 협력 결합이 PDE1[2]을 완전히 활성화하기 위해 필요하다.N 말단 근처의 결합 부위에 단량체당 1개의2+ Ca/CaM 복합체가 결합하면 고리형 뉴클레오티드의 가수분해를 촉진한다.온전한 세포에서 PDE1은 세포외 공간에서 세포 내로 들어가는 Ca에 의해2+ 거의 독점적으로 활성화된다.Ca와 CaM에 의한2+ PDE1의 조절은 시험관내 연구되었으며, 이러한 연구들은 PDE1의 결합과 활성화를 위해 Ca-CaM의2+ 소수성 균열 내에 8개의 메티오닌 잔기가 필요하다는 것을 보여주었다.CaM의 N말단엽의 돌연변이는 PDE1 활성화 능력에 영향을 미치므로 CaM의 C말단엽은 CaM에서 PDE1로 향하는 표적 역할을 하고 N말단엽은 효소를 활성화시키는 것으로 생각된다.또한 Ca-CaM2+ 조절 단백질의 CaM 결합 영역에 방향족 잔류물(일반적으로 트립토판)의 존재는 [12]PDE1에 결합하기 위해 필요할 수 있다.

서로 다른 PDE1 동질효소 간에는 Ca/CaM에 대한2+ 친화력에서 유의한 차이가 있다.일반적으로 PDE1 효소는 복합체에 대한 친화력이 높지만, 친화력은 인산화 작용에 의해 영향을 받을 수 있다.단백질인산화효소A에 의한 PDE1A1 및 PDE1A2의 인산화 및 CaM인산화효소II에 의한 PDE1B1의 칼모듈린 [1]활성화에 대한 감수성을 감소시킨다.이 인산화효소는 포스파타아제인 칼시뉴린에 [2]의해 역전될 수 있다.동질효소의 인산화는 CaM에 대한 동질효소 친화력의 감소와 동질효소의 [3]CaM 활성화에 필요한 Ca2+ 농도의 증가를 동반한다.

억제제 및 그 기능

PDE는 리간드 또는 2차 전달자의 분해 조절이 종종 동등한 합성 속도보다 더 빠르고 큰 비율의 농도 변화를 일으킬 수 있다는 기본적인 약리 원리 때문에 치료 대상으로 추구되어 왔다.또 다른 이유는 대부분의 세포에서 cAMP와 cGMP의 수치가 전형적으로 마이크로몰 [2]범위에 있기 때문에 PDE가 매우 높은 수준의 내생 기질과 경쟁할 필요가 없기 때문이다.

PDE의 촉매 도메인의 고해상도 결정 구조의 가용성은 매우 강력하고 특정한 억제제의 개발을 [6]가능하게 한다.

PDE1 억제제로 보고된 많은 화합물은 PDE1의 촉매 부위와 직접 상호작용하지 않고 활성화 중에 KS505a와 같은 칼모듈린 결합 부위 수준 또는 베프릴, 플루나리진, 아미오다론 [1]등의 Ca/calmodulin에서 직접2+ 상호작용한다.

촉매 부위와 상호작용하는 이러한 억제제는 활성 부위의 일부를 차지하고, 주로 Q 포켓 주위에 위치하며 때로는 M [13]포켓에 근접하기도 합니다.주요 상호작용 포인트는 PDE의 촉매 메커니즘에 중요한 글루타민 잔류물과의 상호작용을 위해 기질 푸린 [6]고리의 배향에 관여하는 보존 소수성 포켓이다.

억제제의 상호작용은 크게 세 가지 유형으로 나눌 수 있다: 물을 통해 매개되는 금속 이온과의 상호작용, 뉴클레오티드 인식에 관여하는 단백질 잔류물과의 H-결합 상호작용, 그리고 가장 중요한 것은 활성 부위의 공동을 덮고 있는 소수성 잔류물과의 상호작용.알려진 모든 억제제는 이 세 가지 유형의 상호작용을 이용하는 것으로 보이며, 따라서 이러한 상호작용은 새로운 유형의 억제제 [13]설계를 이끌어야 한다.

처음에는 PDE1 억제제가 효과적인 혈관 이완제라고 주장되었다.그러나 정제된 복제 효소의 가용성과 함께, 그러한 억제제는 사실상 PDE5에 [4]대해 동일하게 활성화되는 것으로 알려져 있다.그러한 억제제에는 자프리나스트, 8-메톡시메틸 IPMX 및 SCH 51866 [1]등이 포함된다.

모든 PDE는 세포질 및/또는 세포내 [8]막에 국재되어 있기 때문에 치료적으로 효과적인 PDE 억제제는 세포에 통합되어야 한다.

오늘날,[1] 조직에서 PDE1의 기능적 역할을 평가하는 데 사용할 수 있는 실질적이고 효과적인 특정 PDE1 억제제는 없다.

일반적인 억제제

니모디핀의 화학적 구조
빈포세틴의 화학적 구조

니모디핀은 L형 Ca-channel을 길항2+/차단하는 디히드로피리딘으로, PDE1 억제제로 처음 기술되었다.이 효과는 미세극 범위에서 염기성 및 칼모듈린 자극 정제 PDE1을 억제하므로 칼슘 길항제 특성과 관련이 없다.낮은 농도의 니모디핀은 L형 칼슘 채널을 차단하므로 조직 및 세포 [1]균질화물에서의 PDE1 참여를 추정하는 데만 사용할 수 있습니다.

빈포세틴은 기저 및 칼모듈린 활성화 PDE1의 특이적 억제제로 기술되었다.이 효과는 cGMP에 비해 cAMP의 [1][14]증가로 이어지며, 주로 PDE1을 함축하기 위한 약리학적 도구로 사용된다.Vinpocetine은 PDE1의 다양한 서브타입(8~50μm의 IC)을50 다르게 억제하고 PDE7B를 억제할 수도 있다.BK([1]Ca) 채널에 대한 직접적인 활성화 효과가 있기 때문에 PDE1의 기능적 역할을 조사하기 위한 특정 도구로 사용할 수 없습니다.빈포세틴은 혈액-뇌 장벽을 넘어 뇌 조직에 흡수된다.vinpocetine이 전압 의존형 [14]칼슘 채널에 영향을 미칠 수 있다는 가설이 있습니다.

IC224는 127의 선택비(다음으로 가장 민감한 PDE에 대한 IC 값 및 PDE1에 대한 IC50 값의 차이50)로 PDE1(IC50 = 0.08μM)을 억제한다.그것은 ICOS 주식회사에 의해 개발되었다.IC224가 마찬가지로 기초 및 칼모듈린 활성화 PDE1 아형을 억제한다면 이 화합물은 PDE1 활성을 특징짓고 병태생리학에서 [1]PDE1의 다양한 역할을 명확하게 조사하는데 매우 유용할 수 있다.

질병의 억제제

거의 모든 포스포디에스테라아제는 CNS에서 발현되며, 이 유전자 패밀리는 정신 질환 및 신경 변성 [6]질환의 치료를 위한 새로운 타겟의 매력적인 원천이 됩니다.

PDE1A2는 다음을 [4]포함한 신경변성 질환에서 잠재적인 역할을 합니다.

PDE1C는 인슐린 방출 조절에 역할을 할 수 있으며 아테롬성 경화성 병변 또는 [4][15]재협착 시 증식하는 평활근 세포를 목표로 할 수 있다.

레퍼런스

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n Lugnier C (March 2006). "Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) superfamily: a new target for the development of specific therapeutic agents". Pharmacol. Ther. 109 (3): 366–98. doi:10.1016/j.pharmthera.2005.07.003. PMID 16102838.
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w Bender AT, Beavo JA (September 2006). "Cyclic nucleotide phosphodiesterases: molecular regulation to clinical use". Pharmacol. Rev. 58 (3): 488–520. doi:10.1124/pr.58.3.5. PMID 16968949. S2CID 7397281.
  3. ^ a b c d e f g Kakkar R, Raju RV, Sharma RK (July 1999). "Calmodulin-dependent cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE1)". Cell. Mol. Life Sci. 55 (8–9): 1164–86. doi:10.1007/s000180050364. PMID 10442095. S2CID 23724340.[영구 데드링크]
  4. ^ a b c d e f g Jeon YH, Heo YS, Kim CM, et al. (June 2005). "Phosphodiesterase: overview of protein structures, potential therapeutic applications and recent progress in drug development". Cell. Mol. Life Sci. 62 (11): 1198–220. doi:10.1007/s00018-005-4533-5. PMID 15798894. S2CID 9806864.
  5. ^ a b c d e f Dousa TP (January 1999). "Cyclic-3',5'-nucleotide phosphodiesterase isozymes in cell biology and pathophysiology of the kidney". Kidney Int. 55 (1): 29–62. doi:10.1046/j.1523-1755.1999.00233.x. PMID 9893113.
  6. ^ a b c d e Menniti FS, Faraci WS, Schmidt CJ (August 2006). "Phosphodiesterases in the CNS: targets for drug development". Nat Rev Drug Discov. 5 (8): 660–70. doi:10.1038/nrd2058. PMID 16883304. S2CID 419810.
  7. ^ Khorana GH (1961). "Phosphodiesterases". In Boyer PD, Lardy H, Myrbäck K (eds.). The Enzymes. Vol. 5 (2nd ed.). New York: Academic Press. pp. 79–94.
  8. ^ a b c d e f Bischoff E (June 2004). "Potency, selectivity, and consequences of nonselectivity of PDE inhibition". Int. J. Impot. Res. 16 (Suppl 1): S11–4. doi:10.1038/sj.ijir.3901208. PMID 15224129.
  9. ^ Giembycz MA (June 2005). "Life after PDE4: overcoming adverse events with dual-specificity phosphodiesterase inhibitors". Curr Opin Pharmacol. 5 (3): 238–44. doi:10.1016/j.coph.2005.04.001. PMID 15907909.
  10. ^ Thevelein JM, de Winde JH (September 1999). "Novel sensing mechanisms and targets for the cAMP-protein kinase A pathway in the yeast Saccharomyces cerevisiae". Mol. Microbiol. 33 (5): 904–18. doi:10.1046/j.1365-2958.1999.01538.x. PMID 10476026.
  11. ^ Fieblinger, Tim; Perez‐Alvarez, Alberto; Lamothe‐Molina, Paul J; Gee, Christine E; Oertner, Thomas G (2022-08-03). "Presynaptic cGMP sets synaptic strength in the striatum and is important for motor learning". EMBO Reports. 23 (8): e54361. doi:10.15252/embr.202154361. ISSN 1469-221X. PMC 9346481. PMID 35735260.
  12. ^ a b Goraya TA, Cooper DM (July 2005). "Ca2+-calmodulin-dependent phosphodiesterase (PDE1): current perspectives". Cell. Signal. 17 (7): 789–97. doi:10.1016/j.cellsig.2004.12.017. PMID 15763421.
  13. ^ a b Card GL, England BP, Suzuki Y, et al. (December 2004). "Structural basis for the activity of drugs that inhibit phosphodiesterases". Structure. 12 (12): 2233–47. doi:10.1016/j.str.2004.10.004. PMID 15576036.
  14. ^ a b "Vinpocetine. Monograph". Altern Med Rev. 7 (3): 240–3. June 2002. PMID 12126465.
  15. ^ Matsumoto T, Kobayashi T, Kamata K (August 2003). "Phosphodiesterases in the vascular system". J Smooth Muscle Res. 39 (4): 67–86. doi:10.1540/jsmr.39.67. PMID 14692693.

외부 링크