포스포디에스테라아제3

Phosphodiesterase 3
그림 1: cAMP 및 cGMP 매개 신호 변환에서 PDE3의 역할PK-A: 단백질인산화효소A(cAMP 의존).PK-G: 단백질인산화효소G(cGMP 의존성).

PDE3는 포스포디에스테라아제이다.PDE는 적어도 11개의 관련 유전자 패밀리에 속하며, 1차 구조, 기질 친화력, 이펙터에 대한 반응 및 조절 메커니즘이 다르다.대부분의 PDE 패밀리는 하나 이상의 유전자로 구성되어 있다.PDE3는 심장 근육, 혈관 평활근 및 혈소판 응집을 조절하는 역할을 하기 때문에 임상적으로 중요합니다.PDE3 억제제는 의약품으로 개발되었지만 부정맥 효과에 의해 사용이 제한되고 일부 용도에서는 사망률을 높일 수 있습니다.

기능.

PDE3 효소는 심장 및 혈관 평활근 수축 조절에 관여합니다.PDE3를 억제하는 분자는 원래 심부전 치료를 위해 연구되었지만 원치 않는 부정맥 부작용 때문에 더 이상 그 징후를 연구하지 않는다.그럼에도 불구하고 PDE3 억제제 밀리논은 정맥주사 형태로 [1]심부전 시 사용이 승인되었다.

PDE3A와 PDE3B는 모두 혈관 평활근 세포에서 발현되며 수축을 조절하기 쉽다.혈관 평활근에서의 그들의 발현은 높아진 cAMP와 저산소증과 [1]같은 특정 조건에서 변화한다.

아이소폼 및 유전자

포스포디에스테라아제3A, cGMP억제성
식별자
기호.PDE3A
NCBI유전자5139
HGNC8778
옴123805
참조NM_000921
유니프로트문제 14432
기타 데이터
궤적12장 p12
포스포디에스테라아제3B, cGMP억제성
식별자
기호.PDE3B
NCBI유전자5140
HGNC8779
옴602047
참조NM_000922
유니프로트문제 13370
기타 데이터
궤적제11장 페이지 15.2

포유류의 PDE3 과는 PDE3A와 PDE3B의 두 가지 멤버로 구성되어 있습니다.PDE3 아이소폼은 구조적으로 유사하며 현지화에 중요한N 터미널 도메인과 C 터미널 [2]엔드를 포함합니다.촉매 도메인에서 44-아미노산 삽입은 PDE3 동소형식이 다르고, 동소형식의 N-말단 부분은 상당히 다르다.PDE3A와 PDE3B는 약리학적 및 운동학적 특성이 현저하게 유사하지만,[3] cGMP에 대한 발현 프로파일과 친화력에서 차이가 있다.

PDE3 패밀리는 두 개의 유전자인 PDE3A와 PDE3B로 구성되어 있습니다.두 유전자를 발현하는 세포에서는 PDE3A가 보통 우세하다.PDE3A(PDE3A1-3)의 세 가지 다른 변종은 PDE3A 유전자의 대체 스타코돈 사용 산물이다.PDE3B는 단일 Isoform만 [1][4]인코딩합니다.

PDE3A와 PDE3B는 모두 전장에 NHR1과 NHR2라는 2개의 N단 소수성 막결합 영역을 포함한다(그림2).PDE3A1-3 바리안트의 차이는, 다음의 것을 포함하는지 아닌지에 있습니다.

  • NHR1과 NHR2의 양쪽
  • NHR2만
  • NHR1도 NHR2도 없습니다.

마지막은 용해성/[4][5]세포성 형태에 대해서만 예측될 수 있다.

조직 분포

PDE3A는 주로 심혈관 기능 및 생식력에 관련되지만 PDE3B는 주로 지방 분해에 [3]관련된다.표 1은 PDE3 isoform의 현지화의 개요입니다.

PDE3A PDE3B
조직에서의 국부화 – 하트 *
- 혈관 평활근*
- 혈소판
- 난모세포
- 신장 		– 혈관 평활근
- 지방세포
- 간세포
- 신장
-β세포
- 정자발달성
- T림프구
- 대식세포
세포내 국재 – 막관련 또는 세포관련 – 막 관련(우선적으로)
표 1: PDE3 isoform 현지화의 개요
* PDE3A의 변종들은 심혈관조직에서[1] 서로 다른 발현을 보입니다

일반적으로 PDE3는 세포질 또는 막결합일 수 있으며 혈장막, 석소체, 골지 및 핵 [2]외피와 관련되어 있다.

PDE3B는 주로 막과 관련되어 있으며, 소포체 및 미소염색체 [1]분획에 국재되어 있다.

PDE3A는 변종 및 [1]발현되는 세포 유형에 따라 막 관련 또는 세포 관련일 수 있다.

규정

PDE3A 및 PDE3B 활성은 여러 인산화 경로에 의해 조절된다.단백질 키나제 A와 단백질 키나제 B는 NHR1과 NHR2 사이의 서로 다른 두 개의 인산화 부위(P1과 P2)에서 인산화 과정을 통해 PDE3A와 PDE3B를 활성화한다(그림 2).PDE3B는 PDE3A만큼 cGMP 저해에 민감도가 10% 이하에 불과하지만 PDE3A에 [4]의한 cAMP의 가수분해도 cGMP에 의해 직접적으로 억제된다.PDE3B는 지방조직과 간조직에서 인슐린의 항지방분해 및 항균작용을 매개하는 중요성에 대해 광범위하게 연구되어 왔다.지방세포에서 PDE3B의 활성화는 인슐린 자극 단백질 세린인산화효소(PDE3IK)에 의한 세린 잔기의 인산화와 관련이 있다.PDE3IK의 인슐린 활성화를 차단하고, PDE3B의 인산화·활성화를 저해함으로써 인슐린의 항지방분해 효과를 억제할 수 있다.PDE3B의 활성화는 cAMP의 농도를 감소시키고, 이는 단백질 키나제 A의 활성을 감소시킨다.단백질인산화효소 A는 지방분해와 다른 [6][4]생리학적 경로를 유도하는 리파아제의 활성화를 담당한다.

PDE3A 또는 PDE3B의 활성을 조절하는 인산화 경로가 PDE3 효소의 촉매 도메인이 아닌 잠재적 약물 표적으로 작용할 수 있는지 여부는 명확하지 않으며 본 문서의 범위를 벗어난다.

구조.

포유류의 PDE는 공통 구조 조직을 공유하고 보존 촉매 코어, 조절 N 말단 및 C 말단을 포함한 세 가지 기능 도메인을 포함합니다.보존된 촉매 코어는 서로 다른 제품군 간보다 약 80% 아미노산 동일성을 가진 PDE 제품군 내에서 훨씬 더 유사합니다.코어에는 cAMP 및 cGMP 포스포디에스터 결합의 가수 분해에 중요한 공통 구조 요소가 포함되어 있는 것으로 생각된다.또한 기질에 대한 친화력 차이 및 억제제에 [6]대한 민감도에 대한 패밀리 특이적 결정 인자를 포함하는 것으로 여겨진다.

PDE3의 촉매 도메인은 44-아미노산 인서트를 특징으로 하지만, 이 인서트는 PDE3 패밀리에 고유한 것으로, 강력하고 선택적인 PDE3 [6]인히비터의 구조를 결정하는 요인이 된다.

PDE3B를 포함한 여러 PDE의 촉매 도메인의 결정 구조는 다음과 같은 3개의 나선 서브도메인을 포함하는 것으로 나타났습니다.

  1. N 말단 사이클린 폴드 영역
  2. 링커 지역
  3. C 말단 헬리컬[3][1] 번들

이러한 도메인의 계면에는 모든 PDE 중 보존성이 높은 잔류물에 의해 깊은 소수성 포켓이 형성된다.이 포켓은 액티브사이트이며 4개의 서브사이트로 구성됩니다.

  1. 금속결합부위(M부위)
  2. 코어 포켓(Q 포켓)
  3. 소수성 포켓(H 포켓)
  4. 뚜껑 영역(L 영역)[3][1]

M 부위는 소수성 결합 포켓의 하단에 있으며 두 개의 2가 금속 결합 부위가 포함되어 있습니다.이러한 부위에 결합할 수 있는 금속 이온은 아연이나 마그네슘입니다.아연 결합 부위에는 현재까지 [3][1]연구된 PDE 중 절대적으로 보존된 두 개의 히스티딘 잔기와 두 개의 아스파라긴산 잔기가 있다.

PDE의 N 말단 부분은 광범위하게 분산되어 있으며, 다른 유전자 패밀리에 특정한 조절 특성과 관련된 결정 인자를 포함합니다.PDE3의 경우, 이러한 결정 인자는 소수성 막 결합 도메인과 cAMP 의존성 단백질 키나제 인산화 [6]부위이다.

기질 친화력

처음에는 PDE3를 정제하여 K값이 0.1~0.8μM인m cGMP와 cAMP를 모두 가수분해하는 효소로 기술하였다.단, cAMP 가수분해용 V는max cGMP 가수분해용 [6]V보다max 4~10배 높다.

다른 PDE가 처음 식별되었을 때 cAMP에 대해 높은 친화력을 나타내는2종류의 PDE(PDE3 및 PDE4)가 분리되었습니다.PDE3는 cGMP와 cAMP 모두 높은 친화력을 보였지만 PDE4는 cAMP에만 높은 친화력을 보였기 때문에 PDE3는 PDE4와 [6]구별하기 위해 cGMP 금지 PDE로 불렸다.

PDE3의 촉매 도메인에 44-아미노산을 삽입하는 것은 PDE3의 기질 및 억제제와의 상호작용에 관여하는 것으로 생각되지만,[6] 아직 확립되지 않았다.

PDE의 순환 뉴클레오티드 특이성의 제안된 분자 메커니즘은 이른바 글루타민 전환 메커니즘이다.

구조가 해결된 PDE에서는 활성 부위(결합 포켓)에서 푸린 고리의 결합을 안정화시키는 불변 글루타민 잔기가 존재하는 것으로 보인다.글루타민 잔기의 g-아미노 그룹은 두 가지 다른 방향을 선택할 수 있다.

  1. 수소 결합 네트워크는 구아닌 결합 – cGMP 선택성을 지원합니다.
  2. 수소 결합 네트워크는 아데닌 결합 – cAMP 선택성을 지원합니다.

cGMP와 cAMP(PDE3)를 모두 가수분해할 수 있는 PDE에서 글루타민은 자유롭게 회전할 수 있으며 따라서 [3][1]방향을 전환할 수 있습니다.

활성 사이트

초기 연구에서 PDE의 초기 모델인 활성 부위 지형을 도출했다.이 초기 모델은 cAMP 액티브사이트 토폴로지에 관한 다음 단계로 요약할 수 있습니다.

  1. cAMP 기질과 아데닌 및 리보오스 부분이 '반' 관계에 있는
  2. cAMP의 인산염 원자는 초기에 Mg와 관련된2+ 아르기닌 잔기와 물 분자를 사용하여 PDE 활성 부위에 결합한다. 두 번째 아르기닌 잔기와 Mg 또한 결합2+ 중 역할을 하거나 다음 단계에서 역할을 할 수 있다.
  3. 3차 2유체 전이 상태의 형성을 수반하는 HO에 의한2 인의 S2N 공격
  4. 5'-AMP는 "반전" 제품으로 형성됩니다.전자 요금으로 전체 및 전환[7] 상태 전체에서 순 전하 절약

억제제

PDE3 억제제:

PDE3A 억제는 시험관내 [1]및 생체내 난모세포 성숙을 방해하는 것으로 입증되었다.예를 들어, 생쥐가 PDE3A가 완전히 결핍되면,[2] 그들은 불임이 된다.

혈소판의 응집은 고리형 뉴클레오티드에 의해 고도로 조절된다.PDE3A는 이 과정의 조절제이며, PDE3 억제제는 혈소판의 응집을 효과적으로 방지한다.실로스타졸은 간헐적 파행 치료에 대해 승인되었으며 혈소판 응집 억제 및 평활근 증식 및 혈관확장 억제를 포함하는 것으로 생각된다.

PDE3B의 가장 많이 연구된 역할은 인슐린, IGF1, 렙틴 [1]시그널링 영역이었다.생쥐의 β 세포에서 PDE3B가 과도하게 발현되면 인슐린 분비 장애와 포도당 [2]과민증을 일으킨다.

암

PDE3a 발현은 다양한 종류의 [8]암에서 PDE3-억제제 Zardaverine에 대한 감수성을 나타내는 바이오마커로 기술되어 왔다.

천식

최적의 용량과 타이밍으로 PDE3를 목표로 하는 에녹시몬은 HDM으로 구동되는 알레르기 기도 [9]염증 모델에서 알레르기 염증을 예방합니다.PDE3 억제제인 에녹시몬과 밀리논은 생명을 위협하는 기관지 천식/급성 중증 [10][11][12]천식 치료제로 사용될 수 있다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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