메틸렌테트라히드로폴산환원효소
Methylenetetrahydrofolate reductase| MTHFR | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 에일리어스 | MTHFR, 엔트레즈:4524, 메틸렌테트라히드로폴레이트환원효소 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 외부 ID | OMIM: 607093 MGI: 106639 HomoloGene: 4349 GeneCard: MTHFR | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 위키데이터 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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메틸렌테트라하이드로폴레이터가수분해효소(MTHFR)는 메틸사이클의 속도제한효소이며, MTHFR 유전자에 [5]의해 암호화된다.메틸렌테트라히드로폴레이트 환원효소는 5,10-메틸렌테트라히드로폴레이트의 5-메틸테트라히드로폴레이트로의 변환을 촉매한다.이 유전자의 자연적인 변이는 다른 건강한 사람들에게서 흔하다.일부 변종들은 폐색성 혈관 질환, 신경관 결손, 알츠하이머 병 및 다른 형태의 치매, 대장암, 급성 백혈병에 영향을 미치는 것으로 보고되었지만, 소규모 초기 연구들의 발견은 재현되지 않았다.이 유전자의 일부 돌연변이는 메틸렌테트라히드로폴산 환원효소 [6][7][8]결핍과 관련이 있다.열성 경련성 파라파레시스를 수반하는 복합 I 결핍은 또한 MTHFR 변종과 관련이 있다.또한 이 유전자의 이상 프로모터 과메틸화는 남성 불임 및 재발성 [9][10]자연유산과 관련이 있다.
생화학
| 메틸렌테트라히드로폴산환원효소[NAD(P)H] | |||||||||
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 메틸렌테트라히드로폴산환원효소에 의해 촉매되는 환원탄소-질소결합분열(물결선으로 표시됨)의 개략도. | |||||||||
| 식별자 | |||||||||
| EC 번호 | 1.5.1.20 | ||||||||
| CAS 번호 | 9028-69-7 | ||||||||
| 데이터베이스 | |||||||||
| 인텐츠 | IntEnz 뷰 | ||||||||
| 브렌다 | 브렌다 엔트리 | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme 뷰 | ||||||||
| 케그 | KEGG 엔트리 | ||||||||
| 메타사이크 | 대사 경로 | ||||||||
| 프라이머리 | 프로필 | ||||||||
| PDB 구조 | RCSB PDB PDBe PDBum | ||||||||
| 진 온톨로지 | AmiGO / QuickGO | ||||||||
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메틸사이클의 속도제한공정에서 MTHFR은 5,10-메틸렌테트라히드로폴산염(기질)을 5-메틸테트라히드로폴산염(제품)으로 불가역적으로 환원한다.
- 데노보티미딘 합성을 위해 dUMP를 dTMP로 변환하기 위해 5,10-메틸렌테트라히드로폴레이트를 사용한다.
- 5-메틸테트라히드로폴레이트는 메티오닌 합성효소에 의해 호모시스테인(잠재적으로 독성 아미노산)을 메티오닌으로 변환하는데 사용된다.(호모시스테인은 엽산비의존성 효소인 베타인-호모시스테인메틸전달효소(BHMT)에 의해 메티오닌으로 전환될 수도 있음에 유의하십시오.)
MTHFR은 결합 플라빈 보조인자를 포함하며 환원제로 NAD(P)H를 사용한다.
구조.
포유류의 MTHFR은 N말단 촉매 도메인과 C말단 조절 도메인으로 구성된다.MTHFR에는 적어도 2개의 프로모터와 2개의 ISO폼(70kDa 및 77kDa)[11]이 있습니다.
규정
MTHFR 활성은 디히드로폴레이트([12]DHF) 및 S-아데노실메티오닌(SAM 또는 AdoMet)[13]의 결합에 의해 억제될 수 있다.또한 MTHFR은 인산화될 수 있으며, 이는 활성을 최대 20%까지 감소시키고 [14]SAM에 의해 더 쉽게 억제될 수 있게 한다.
유전학
이 효소는 인간의 [15]1번 염색체 위치 p36.3에 MTHFR 기호가 있는 유전자에 의해 코드화된다.이 유전자와 관련된 DNA 배열 변이체(유전자 다형성)가 있다.2000년에 한 보고서에서 다형성의 수가 [16]24개로 늘어났다.가장 많이 조사된 두 가지는 C677T(rs1801133)와 A1298C(rs1801131) 단일 뉴클레오티드 다형(SNP)이다.
C677T SNP(AlaVal222)
유전자의 677번 위치에 있는 MTHFR 뉴클레오티드는 C 또는 T의 두 가지 가능성을 가지고 있다.677위(아미노산 222에서 알라닌으로 유도)의 C가 정상 대립 유전자이다.677T 대립 유전자(아미노산 222에서 발린 치환으로 유도)는 활성이 감소된 열가소성 효소를 암호화합니다.
677C(677CC)가 두 개 복사된 사람이 가장 일반적인 유전자형을 가지고 있습니다.677TT(호모 접합) 개인은 CC 또는 CT(헤테로 접합) 개인보다 MTHFR 활성이 낮다.북미 인구의 약 10%가 이 다형증에 대한 T-호모 접합이다.지중해/히스패닉의 빈도는 백인의 빈도보다 높고, 다시 아프리카인/[17]아프리카계 미국인보다 높은 T 대립 유전자의 빈도에 인종적 차이가 있다.
효소 열분해성 정도(열 불활성화 후 잔류 활성으로 간주)는 677년에 훨씬 더 크다.677CT(56%)와 677CC(66~67%)[18]에 비해 TT 개인(18~22%)은 높았다.677명 개인TT는 5-메틸테트라히드로폴산(호모시스테인 감소에 사용됨)을 생성하기 위해 사용 가능한 활성 MTHFR이 적기 때문에 가벼운 고호모시스테인혈증(고혈중 호모시스테인 수치)에 걸리기 쉽다.비타민 엽산의 낮은 식사 섭취 또한 가벼운 고호모시스테인혈증을 일으킬 수 있다.
낮은 엽산 섭취는 677인 사람에게 영향을 미친다.677CC/CT 유전자형을 가진 유전자형보다 TT 유전자형이 더 크다.677TT(677CC/CT가 아님) 혈장 엽산 수치가 낮은 개인은 혈장 호모시스테인 [19]수치가 상승할 위험이 있다.인간 재조합 MTHFR의 연구에서 677T에 의해 코드된 단백질은 야생형 [20]단백질보다 3배 빠른 FAD 보조인자를 잃는다. 5-Methyl-THF는 돌연변이 [20]효소에서는 훨씬 더 큰 수준이지만 야생형 및 돌연변이 효소의 FAD 방출 속도를 늦춘다.FAD의 손실과 함께 낮은 엽산 상태는 효소의 열분해성을 향상시키며, 따라서 엽산 보충제 677의 정규화된 호모시스테인과 DNA 메틸화 수준에 대한 설명을 제공한다.TT 개인
이 다형증과 가벼운 고호모시스테인혈증은 자손의 신경관 결손, 임신 [21]합병증, 동맥 및 정맥 혈전증, 심혈관 [22]질환의 다른 합병증 위험 증가와 관련이 있다.677TT 개인은 급성 림프아구성[23] 백혈병과 대장암에 [24]걸릴 위험이 감소한다.
MTHFR 유전자의 돌연변이는 정신분열증 [25]발병 위험을 증가시키는 요인 중 하나가 될 수 있다.위험 대립 유전자(T\T)를 가진 정신 분열증 환자는 실행 기능 [26]작업에서 더 많은 결함을 보인다.
C677T 유전자형은 비백인에서 [27]재발임신손실(RPL)의 위험 증가와 관련이 있었지만, 최근 몇 [citation needed]년 동안 이러한 연관성이 반증되었다.American College of Medical Genetics 권고 가이드라인은 현재 재발성 임신 손실을 가진 사람들은 MTHFR 유전자의 변형을 검사해서는 안 된다고 명시하고 있다.
또한 MTHFR 돌연변이와 치매 사이에는 잠정적인 연관성이 있다.일본 노년층을[28] 대상으로 한 한 한 연구에서는 MTHFR 677CT 돌연변이, Apo E 다형성 및 특정 유형의 노인성 치매 사이의 상관관계를 발견했다.다른 연구는 엽산 관련 돌연변이를 가진 개인은 엽산의 혈중 수치가 정상 [29]범위 내에 있더라도 여전히 기능적 결핍을 가질 수 있다는 것을 발견했으며, 잠재적으로 치매를 예방하고 치료하기 위해 (우울증과 함께) 메틸테트라히드로폴산의 보충을 권고했다.2011년 중국의 한 연구에서도 C677T SNP가 [30](백인은 아니지만) 아시아 인구에서 알츠하이머병과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.
C677T 다형은 아프리카,[31] 북미 및 노년층의 심근경색 위험과 관련이 있습니다.
A1298C SNP(GluAla429)
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MTHFR의 뉴클레오티드 1298에서는 두 가지 가능성이 있습니다.A 또는 C. 1298A(아미노산 429에서 글루로 유도)가 가장 흔하지만, 1298C(아미노산 429에서 Ala 치환으로 유도)는 덜 흔하다.1298AA는 "정상" 호모 접합이고, 1298AC는 헤테로 접합이며, 1298CC는 "변수"에 대한 호모 접합이다.인간 재조합 MTHFR 연구에서 1298C에 의해 코드된 단백질은 활성, 열분해성,[20] FAD 방출 또는 5-메틸-THF의 보호 효과 측면에서 1298A와 구별할 수 없다.C 돌연변이는 MTHFR 단백질에 영향을 주지 않는 것으로 보인다.이는 열가소성 MTHFR을 유발하지 않으며 호모시스테인 수치에 영향을 미치지 않는 것으로 보인다.그러나 신경전달물질의 생산과 일산화질소 [citation needed]합성에 중요한 보조인자인 MTHF의 BH4(테트라히드로바이옵테린)로의 전환에 영향을 미친다.
5-메틸테트라히드로폴레이트가 메틸렌테트라히드로폴레이트로 다시 전환될 때 테트라히드로바이옵테린(BH4)이 생성되는 '역반응'에 대한 일부 설명이 있었다.그러나 이것은 보편적으로 합의된 것은 아니다.이 반응에는 5-MTHF와 [citation needed]SAMe가 필요할 것으로 생각되며, 다른 의견으로는 5-MTHF가 과산화니트라이트를 처리하여 기존 BH4를 보존하고 이러한 '역반응'은 일어나지 않는다는 것이다.
모성 MTHFR A1298C 다형은 다운증후군 임신과 관련이 있다.하위 그룹 및 민감도 분석 결과, 이러한 다형성은 아시아 인구에서 다운증후군 임신의 위험인자로 나타났지만, 백인 인구에서는 물론 전반적인 메타 [32]분석에서는 그렇지 않았다.
MTHFR A1298C는 주요 우울 장애 발생의 동인 또는 C677T와 [33]조합하여 예측 또는 진단 지표 역할을 할 수 있다.
MTHFR 다형 검출
단일 PCR [34]반응에서 A66G MTRR 다형성과 C677T 및 A1298C 다형성을 동시에 검출하기 위해 트리플플렉스 테트라 프라이머 ARM-PCR 방법이 개발됐다.
심각한 MTHFR 결핍
심각한 MTHFR 결핍은 드물며(전 세계적으로 약 50건), 0-20%의 잔류 효소 [16]활성을 초래하는 돌연변이에 의해 발생한다.환자는 발달 지연, 운동 및 보행 기능 장애, 발작, 신경학적 장애를 보이며 혈장과 소변에서 매우 높은 수준의 호모시스테인을 가지고 있을 뿐만 아니라 낮은 수준의 정상 혈장 메티오닌 수치를 가지고 있다.MTHFR의 이러한 결핍과 돌연변이는 복합 I [35]결핍을 가진 열성 경련성 파라파리스와도 관련이 있다.
중국 위구르 인구에 대한 연구는 MTHFR의 rs1801131 다형이 중국 위구르 인구의 nsCL/P와 관련이 있는 것으로 나타났다.위구르 인구의 독특한 유전적, 환경적 특성을 고려할 때, 이러한 발견은 이 복잡한 [36]질병의 병인을 탐구하는 데 도움이 될 수 있다.
후생유전학
MTHFR 이상 프로모터 과메틸화는 남성 불임과 관련이 있다.또한 이러한 부적절한 후생유전 현상은 자연유산이 [9]재발한 커플에 속하는 불임남성의 정액표본에서 관찰되었다.MTHFR 부적절한 프로모터 과메틸화는 정조세포에서 DNA 메틸화의 두 가지 필수적인 역할인 글로벌 게놈 메틸화 과정과 부성 유전자의 게놈 인쇄에 영향을 미칠 수 있다.또한 MTHFR 유전자 프로모터 하이퍼메틸화는 불임 남성 [10]정액 샘플에서 H19 각인 유전자의 메틸화 손실과도 관련이 있다.
약물 표적으로서
MTHFR의 억제제 및 효소 발현에 대한 안티센스 녹다운이 [37]암 치료제로 제안되었다.엽산의 활성 형태인 L-메틸폴라트는 MTHFR [38]다형성의 영향을 받는 조건을 대상으로 하는 데 적합할 수 있다.
반응 및 대사
MTHFR에 의해 촉매되는 전체적인 반응은 오른쪽에 나와 있습니다.이 반응은 NAD(P)H 수소화물 공여체와 FAD 보조 인자를 사용한다.대장균 효소는 NADH 공여체에 대한 선호도가 강한 반면, 포유류 효소는 NADPH에 특이적이다.
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- ^ 대화형 경로 맵은 WikiPathways에서 편집할 수 있습니다."FluoropyrimidineActivity_WP1601".
대체의학
소비자 직접 유전자 검사가 성장함에 따라 대체 의약품 업계는 이러한 [40]돌연변이가 건강에 미치는 영향이 입증되지 않았음에도 불구하고 주장된 MTHFR 다형증에 대한 의심스러운[39] 검사와 수익성이 높은 돌팔이 치료제를 공격적으로 겨냥하고 있다.특히 자폐 스펙트럼 [41]장애를 중심으로 한 MTHFR 다형증에 대한 보충제 및 기타 치료제의 촉진은 뱀기름으로 특징지어졌다.다양한 질병과의 MTHFR 유전자 돌연변이의 연관성이 명확한 인과관계로 [42]확립되지 않았기 때문에 MTHFR에 대한 검사는 일반적으로 인기가 있지만 불필요하다.
「 」를 참조해 주세요.
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