H19(유전자)

H19 (gene)
기타 용도는 H19(동음이의)를 참조한다.
H19
식별자
에일리어스H19, ASM, ASM1, BWS, D11S813E, LINC00008, NCRNA00008, PRO2605, WT2, 임프린트 물질 표현 전사물(비단백 부호화), 임프린트 물질 표현 전사물, MIR675HG, 임프린트 H19.
외부 IDOMIM: 103280 GeneCards: H19
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

283120

없음

앙상블

ENSG00000130600
ENSG00000288237

없음

유니프로트

n
a

없음

RefSeq(mRNA)

없음

없음

RefSeq(단백질)

없음

없음

장소(UCSC)Chr 11: 2 ~2 Mb없음
PubMed 검색[2]없음
위키데이터
인간 보기/편집

H19는 인간과 다른 곳에서 발견되는 긴 비코드 RNA의 유전자이다.H19는 체중과 세포 [3]증식의 부정적인 조절(또는 제한)에 역할을 한다.이 유전자는 또한 몇몇 암의 형성과 유전자 발현 조절에 역할을 합니다.[4]

H19 유전자는 각인 [5]현상으로 알려진 하나의 부모 대립 유전자에 대해서만 발현된다.H19는 모계 유전 대립 유전자로부터만 전사되며, 부계 H19 대립 유전자는 [6]발현되지 않는다.H19는 [7]쥐의 성체 골격근(ASM)에서 발현되기 때문에 ASM(성체 골격근)으로 처음 명명되었다.H19는 이상 H19 발현이 벡위드-비데만 증후군(BWS)과 실버-러셀 [8]증후군에 관련될 수 있기 때문에 BWS로도 알려져 있다.정자의 H19 각인 유전자의 후생유전학적 규제 해제는 남성 [9]불임과 관련이 있는 것으로 관찰되었다.

유전자 특성 분석

H19 유전자는 3개의 Sp1 결합 부위를 포함하지만, 이 3개의 부위는 결실 [10]분석에서 전사 활성이 나타나지 않는 배열의 일부에 존재한다.그 결과, 이러한 Sp1 결합 부위는 H19 유전자 전사의 조절에 크게 기여하지 않을 것으로 예상된다.H19 유전자 배열은 또한 C/EBP 계열의 전사 [10]인자에 대한 결합 부위를 포함한다.이러한 C/EBP 전사 인자 결합 사이트 중 하나에도 CpG [10]사이트가 포함되어 있습니다.DNA구조에 대한 이 CpG 부위의 시험관내 메틸화는 H19 [10]유전자의 전사를 강하게 억제했다.

인간 맥락막암에서 유래한 세포주에서, Kopf 등은 H19의 전사가 5' 상류 영역과 3' 하류 [11]영역 모두에서 동시에 제어된다는 것을 발견했다.Kopf 등H19의 동시 쌍방향 조절이 AP2 전사인자 [11]패밀리의 일원을 포함할 수 있음을 시사했다.

H19 유전자 전사는 또한 E2F1 전사 [12][13]인자의 존재에 의해 활성화되는 것으로 나타났다.

RNA생성물

H19 유전자는 2.3kb RNA 생성물을 [14]코드화한다.RNA 중합효소 II에 의해 전사되고 스플라이스되고 폴리아데닐화되지만 [15]번역된 것으로 보이지는 않는다.

많은 연구 후, 연구자들은 다음과 같은 이유로 H19 유전자의 최종 산물이 RNA 가닥이라는 결론을 내렸다.

  • H19 RNA 생성물은 인간과 설치류에서[16] 뉴클레오티드 수준에서 진화적으로 보존된다.
  • 알려진 열린 판독 프레임이 없습니다. H19 mRNA는 3개의 판독 프레임 모두에 중지 코돈을 포함합니다.
  • 인간 H19의 cDNA 버전은 각인된 유전자의 특징인 짧은 인트론을 포함하지 않는다.
  • RNA 배열은 진화적으로 매우 보존되었지만 아미노산 수준에서는 보존이 전혀 없었다.
  • H19 RNA 시퀀스의 자유 에너지(열역학) 분석 결과 16개의 나선형 및 다양한 헤어핀 루프를 포함한 다수의 가능한 2차 RNA 구조가 밝혀졌다.
  • H19 RNA의 현장 교배는 그것이 세포질 리보핵단백질 입자에 위치한다는 것을 밝혀내 H19 RNA가 [17]리보레조절제로서 기능한다는 것을 암시하게 했다.

H19에 대한 기능 상실 및 과발현 실험으로 두 가지 사실이 밝혀졌다.

  1. H19의 손실은 생쥐에게 치명적이지[18] 않다
  2. H19의 과잉발현은 지배적이고 치명적인[14] 돌연변이이다

H19 기능을 상실한 생쥐는 BWS를 [18]가진 아기와 유사한 과성장 표현형을 발현한다.이것은 연구자들이 H19 RNA 발현의 유일한 기능이 아마도 IGF2(인슐린 성장 인자 [18]2)의 발현을 조절하는 것이라고 제안하도록 이끌었다.IGF2의 과발현은 과성장의 원인이 될 수 있으며 일반적으로 H19가 없는 상태에서 IGF2가 발현된다.H19를 과도하게 분비하는 쥐의 배아는 태아 14일과 [14]출생 사이에 죽는 경향이 있다.브런코우 등는 배아 생쥐에서 H19 과잉발현이 치명적인 두 가지 이유를 제시했습니다.

  1. H19가 정상적으로 발현되는 조직(예: 간 및 내장)에서 과잉 발현된 것은 치명적인[14] 영향을 초래했다.
    • 이는 태아에서 H19 유전자 복용량이 엄격히 통제되고 있음을 의미한다.
  2. 일반적으로 발현되지 않는 조직(예: 뇌)에서 H19의 발현이 치명적인[14] 영향을 초래했다.

식 타임라인

태반 초기(6~8주 임신)에는 부모 H19 대립 유전자([19][20]모성 및 부성)가 모두 발현된다.

임신 10주 후 태반이 완전히 차면 모체 [19][20]염색체로부터 H19의 배타적 발현이 나타난다.배아는 H19의 모성발현이 내배엽 및 중배엽 [14]조직에 존재한다.배아 발달 전반에 걸쳐 H19의 조절된 발현, 바이알렐에서 모노알렐로 조절이 배아 [19]및 배외 조직의 성장에 필수적이라는 것을 시사한다.출생 직후 골격근을 [14]제외한 모든 조직에서 H19 발현이 하향 조절된다.

Tanos 등의 연구에 따르면 골격근 세포에 H19 RNA가 축적되는 것은 분화 [21]중 근육 세포에서 RNA가 안정화되기 때문인 것으로 나타났다.

여성의 경우 H19는 사춘기 및 임신 중 유선과 임신 [22]중 자궁에서 산후 발현된다.

Shoshani 등의 연구에 따르면 H19는 출생 후 간, 특히 이배체 [23]간세포에서 계속 다량으로 발현된다.

후생유전학

유전체 각인은 임신 [24]내 모계 유전자와 부계 유전자의 상반된 관심사로 인해 발생한 것으로 추정된다.

임신 기간 동안, 아버지는 엄마가 가능한 한 많은 자원을 그의 [24]자식들의 성장에 투자하기를 원한다.하지만, 같은 임신 기간 동안, [24]산모는 현재 임신 중인 아이의 건강을 해치지 않고 미래의 출산을 위해 가능한 한 많은 자원을 보존하고 싶어한다.

H19는 임프린트 제어 영역이기도 한 차분 메틸화 영역을 포함한다.이 각인조절영역은 부모의 유전에 따라 CpGs에서 차등적으로 메틸화된다.통상 H19의 부성복사는 메틸화 및 무성의 반면 모성복사는 저메틸화 또는 비메틸화되어 자손세포에서 발현된다.H19 프로모터의 메틸화는 H19 [25]발현과 음의 상관관계가 있다.

프로모터의 메틸화가 100%가 되면 프로모터로부터의 H19 발현이 [25]0에 가까워진다.H19 발현이 감소함과 동시에 11번 염색체의 인접 유전자인 IGF2의 발현이 증가한다.[25]

탈메틸화제인 아자드로 처리된 세포는 아자드가 [25]없을 때 배양된 세포보다 훨씬 느리게 성장한다.동시에 Azad가 [25]존재하면 H19 발현은 증가하고 IGF2 발현은 감소한다.IGF2 발현 감소는 Azad로 처리된 세포의 성장이 더딘 원인일 수 있다.또한 인간 H19 DNA 구성의 트랜스펙션이 H19의 고발현을 가져오는 마우스 방광암 세포주에서는 H19 프로모터의 메틸화에 의해 H19 [20]발현이 저감된다.산후 무음인 아버지 H19 대립 유전자는 [20]태아의 임신 시간과 함께 프로모터에서 CpGs의 메틸화가 증가하는 것을 보여준다.H19 유전자는 후생적으로 메틸화를 통해 제어되며, 여기서 하나의 대립 유전자에 대한 메틸화는 해당 대립 유전자의 발현을 방해한다.또한 Banet 등의 결과를 바탕으로 태반 발달 [20]초기에 기능성 H19 임프린트가 발생하는 것으로 보인다.

또한 불임 [9]남성의 정액 샘플에서 MTHFR 유전자 프로모터 과메틸화와 관련된 H19 각인 유전자의 메틸화 손실이 관찰되었다.마찬가지로 H19의 CTCF 결합부위 6 영역도 MTHFR 유전자 프로모터 하이퍼메틸화에 [9]의해 하이메틸화될 수 있다.

레플리케이션

각인 유전자의 공통적인 특징은 유사분열 사이클의 [16]DNA 합성 단계에서의 비동기 복제이다.같은 유전자의 두 대립 유전자의 복제는 어느 부모로부터 [16]유래했느냐에 따라 다를 수 있다.인간 염색체 11p15에서는 메틸화 부계 H19 대립 유전자가 S상 초기에 복제되고 저메틸화 모계 대립 유전자는 나중에 [16]복제된다.Bergstrom 등의 연구는 후발 복제 모체 H19 대립 유전자가 CTCF 결합이며, H19 [16]복제 시간을 결정하는 것은 이 CTCF 결합임을 밝혀냈다.

종양유전자로서

H19를 종양 유전자로 식별하기 위한 증거:

  • H19의 과잉발현은 식도암세포와 대장암세포의[26] 발달에 중요한 것으로 보입니다
  • H19를 발현하는 세포는 앵커리지 비의존 성장측정에서 연질 한천에서 [27]대조군에 비해 더 큰 집락을 형성할 수 있다.
  • 유방암과 폐암세포에서 H19의 하향조절은 클로노겐성과 정착지 의존성[28] 성장을 감소시킨다.
  • H19를 생쥐에 피하 주사하여 종양 진행[27] 촉진
  • 쥐에 방광암세포를 주입하여 형성된 종양은 H19를 발현하며, 주입 전에는 이러한 방광암세포가 H19를 [29]발현하지 않았다.
  • 생체 내 이소성 H19 발현은 암세포의[30] 종양 발생 가능성을 높인다.
  • 유전자 전사의 조절자로서 기능하는 종양 유전자인 c-Myc는 H19 발현을[28] 유도한다
  • 저산소 스트레스에서 H19를 쓰러뜨리면 p57[30] 유도가 감소합니다.

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  • 유방암 세포에 전이된 H19 RNA의 양은 영향을 미치지 않았다: 세포 증식, 세포 주기 시기 또는 정착지 의존적[27] 성장
  • 종양성 간엽 줄기세포는 비종양성 간엽 줄기세포에 비해 높은 수준의 H19를 발현한다.종양유전세포에서 H19의 녹다운으로 종양형성능력이 현저하게[23] 감소하였습니다

온코페탈 RNA 유전자로서

온코페탈 유전자의 정의:

  • 태아[31] 생활에서 이 유전자를 발현하는 조직에서 발생하는 종양에서 발현되는 유전자

H19는 발암 특성을 가지고 있지만 다음과 같은 이유로 온코페탈 RNA 유전자로 가장 잘 정의된다.

  • H19 유전자의 최종 산물은 RNA이다[31].
  • H19는 산전 발현도가 높고 산후[19] 조절이 낮다
  • 산후 H19는 암세포에서[14] 높은 수준으로 발현된다

암에서의 역할

부신피질종양, 맥락암, 간세포암, 방광암, 난소용액상피암, 두경부암, 자궁내막암, 유방암, 급성T세포백혈병/림프종, 윌름스종양, 고환세포암, 식도암 및 폐암에서 H19 발현 증가가 확인된다.어.[12][19][20][21][25][32][33][34][35]

게놈 불안정성

주요 기사:게놈 불안정성

세포 DNA의 무결성은 종종 암에서 손상된다.게놈 불안정성은 DNA/염색체 이동, 염색체 반전, 염색체 결실, DNA의 단일 가닥 절단, DNA 이중나선으로의 이물질의 인터컬레이션 또는 발생할 수 있는 DNA 3차 구조의 비정상적인 변화를 언급할 수 있습니다.DNA의 손실이나 유전자의 양성애자 억제를 볼 수 있다.H19 발현이 세포의 배수와 밀접하게 연결되어 있는 것으로 보입니다.이배체 간세포는 H19의 높은 수치를 나타내는 반면, 다배체 세포 분율은 H19를 나타내지 않는다.또, 이배체간엽줄기세포는 다배체간엽줄기세포에 비해 높은 H19를 발현한다.H19의 녹다운은 간엽줄기세포의 다배체화를 증가시키고 유도다배체는 H19의 발현을 감소시켜 [23]H19의 발현과 세포 내 DNA의 양 사이에 직접적인 연관성을 제공했다.

부신피질신생물

대부분의 다른 암과 달리 부신피질 종양은 H19의 발현을 감소시킨 것으로 보인다.H19의 하향 조절의 가능한 원인을 결정하기 위해 가오 외 연구진은 정상, 과형성, 선종 및 암 부신에서 H19 프로모터의 12개 CpG 부위의 메틸화를 연구했다.그들은 암종에서 정상 과형성 및 선종 부신보다 [25]CpGs의 메틸화가 더 많다는 것을 발견했다.그 결과 정상 및 과형성 부신에서는 정상 H19 발현이 검출 가능했지만, 암종 및 놀랍게도 선종에서는 검출 가능(증가) IGF2 [25]발현과 결합된 낮은 H19 발현이 있었다.

H19 RNA가 하향 조절되었을 때 IGF2 RNA 발현의 존재는 IGF2 발현과 H19 발현 부재가 밀접하게 결합되고 의존한다는 추가적인 증거를 제공한다.또한 부신암에서 H19의 손실은 H19에 의한 종양억제제 활성을 나타낼 수 있으며, Gao 등은 H19의 손실과 IGF2의 후속 이득이 부신암 유도에 관여할 수 있음을 시사한다.Gao 등은 H19 발현을 하향 조절하는 데 다른 부위보다 중요한 CpG 메틸화 부위가 하나도 없다는 것을 발견했지만, 부신암의 CpG 메틸화 증가는 정상, 과형성 및 선종의 메틸화 패턴을 따른다는 것을 발견했다.H19 CpGs의 평균 메틸화율은 정상부위, 과형성부위, 선종부위 및 암부위 9와 10에서 최고조에 달했으며 정상부위, 과형성부위, 선종 및 암부위 7에서 H19 CpGs의 최소 메틸화율은 감소했다.

전사 시작 부위 이후 부위 13과 14에서 H19 CpGs의 평균 메틸화율은 정상, 과형성, 선종 및 암 부신 사이에서 유의미하다.이는 전사 시작 부위 후 CpGs의 메틸화가 전사 중 RNA 중합효소 II에 간섭하는 것으로 가정되기 때문이다.또 다른 관심사는 정상 부신과 과형성 부신 사이의 부위 11에서의 CpG 메틸화의 유의한 차이이다.과형성 부신 및 선종 부신 부위 11의 평균 CpG 메틸화율은 일반 부신 및 암 부신 부위와는 유의미하게 다르므로 Gao 등은 부위 11이 [25]H19 프로모터의 광범위한 메틸화로 이어지는 초기 메틸화 CpG임을 시사했다.

맥락막암

부신암과는 대조적으로, 맥락막암은 H19와 IGF2 [19]발현을 상향 조절한다.그러나 상향조절된 H19 발현은 완전히 [19]메틸화된 대립 유전자에서 나왔다.인간 환자로부터 외과적으로 제거된 맥락막암은 또한 H19 [19]발현을 강화한 메틸화 H19 프로모터를 나타냈다.이를 통해 아리마 외 연구진은 맥락막암(choriocarcinoma)의 경우 H19 프로모터가 돌연변이를 일으켜 프로모터 CpG 메틸화의 전사 억제를 극복할 수 있다고 제안했다.

간세포암

간세포암에서 H19와 IGF2의 발현은 보통 모노알렐에서 바이알렐로 [30]변화한다.체외 연구에서 저산소 상태의 간세포암 세포주를 배양하면 H19 발현이 [30]상향 조정되었다.H19 프로모터에 대한 각인 상실이 간세포암의 특징인지 아닌지는 알려지지 않았다. 왜냐하면 일부 세포주는 각인 상실을 보이는 반면 다른 세포주는 그렇지 않기 때문이다.

방광암

방광 점막은 높은 수준의 H19 RNA를 [35]사후에 발현하는 조직 중 하나이다.방광암에서 H19는 또한 상향 조절되고 대부분의 [20]단계에서 존재한다.H19 RNA의 존재는 침습성 전이 세포암뿐만 아니라 침습성 암으로 빠르게 진행되는 경향이 있는 방광암([36]시료 채취)에서 가장 강력했다.

방광암 검체에서는 H19 위치에서 각인 손실이 [29]관찰되었다.Verhaugh 외 연구진은 H19 유전자의 다양한 다형성을 조사했고 rs2839698 TC와 같은 일부 헤테로 접합 SNP 다형성은 전반적으로 비근육 침습성 방광암과 방광암 발병 위험 감소와 관련이 있다는 것을 발견했다. 그러나 이 연관성은 호모 접합체(CC)[37]에 대해서는 사라졌다.

자궁내막암/난소암

정상적인 자궁내막 조직에서는 H19 발현이 없지만 자궁내막암에서는 H19 [21]발현이 나타난다.자궁내막암에서 [21]조직 분화가 없어짐에 따라 자궁내막 상피세포에서 H19 RNA의 발현 수준이 증가한다.

난소암의 경우 저악성 종양 중 75%, 침습성 난소암 중 65%가 H19 RNA [32]양성이다.

유방암

정상 유방조직은 유선에서 [38]사춘기와 임신기를 제외하고는 H19 RNA를 발현하지 않는다.

그러나 유방암의 경우 Adrienssens 등이 연구한 유방암 선암 중 72.5%가 정상 유방조직에 비해 H19 발현을 증가시켰다.H19가 상향조절된 조직 중 92.2%는 간질세포이며, 2.9%만이 [38]상피세포이다.Berteaux 등의 연구.유방암 세포에서 H19의 과잉 발현이 [13]증식을 촉진한다는 사실도 밝혀졌습니다.이들 세포에서 H19의 발현도 종양억제단백질 p53 및 세포주기표지 Ki-67과는 [38]무관하다.단, 종양억제단백질 pRb 및 전사인자 E2F6의 존재는 유방암세포의 [13]H19 발현을 억제하기에 충분하다.

도일 외 연구진이 수행한 실험에서 유방 [39]선암 세포주 MCF-7은 H19 유전자를 발현하지 않았지만 다제내성 표현형을 가진 MCF-7의 서브라인 MCF-7/AdrVp는 H19를 [34]상향 조절했다.특이하게도 다제내성을 잃고 약물에 민감해진 돌연변이 복귀제 MCF-7/AdrVp 세포도 H19 [34]발현을 잃었다.약물 내성 MCF-AdrVp 세포는 다제내성 세포에서 흔히 볼 수 있는 세포막 유출 펌프인 P-글리코프로틴을 과도하게 발현하지 않는다. 대신, 그들은 약물에 의해 감소된 카르시노 색전 항원과 관련이 있는 95kD 막 당단백 [34]p95.95 또는 NCA-90을 과다 발현한다.

다제내성을 보이는 인간 폐암세포주 NCI-H1688도 p95(NCA-90)와 H19를 [34]과잉 발현한다.H19와 함께 p95([34]NCA-90)를 과도하게 발현하는 다제내성 표현형을 가진 다른 세포주는 발견되지 않았다.

후두암

H19는 재발하지 않는 후두 편평상피암에 비해 과도하게 발현된다.이 암에 대한 예후 분류기 개발을 목적으로 한 시범 연구에서 H19가 재발의 가장 강력한 예측 변수였다.나중에 국부적 또는 원거리 재발로 발전한 암에서 그것은 과도하게 발현되었다.그 발현은 IGF2의 발현과 상관관계가 없으며 H19 과발현은 H19와 IGF2를 포함하는 궤적의 각인 손실의 단순한 결과일 가능성이 낮다.

윌름스 종양

윌름스의 종양은 어린 시절에 가장 흔하게 발생하는 신장암이다.H19와의 관련성이 [43]보고되었습니다.

시그널링 패스 참여

세포 내에서 H19 RNA의 정확한 역할은 현재 알려져 있지 않다.H19 전사를 활성화하는 것으로 알려진 다양한 물질과 조건이 있으며 H19 RNA가 세포 주기 활동/상태에 미치는 다양한 효과가 있지만, H19 RNA가 이러한 효과를 어떻게 발휘하는지는 아직 알려지지 않았습니다.

업스트림 이펙터 – 호르몬 조절

H19에 대해 Adrienssensons 외 연구진이 수행한 이전 연구는 H19의 과잉 발현과 [22]스테로이드 수용체의 존재와의 상관관계를 보였다.

추가 연구에 따르면 에스트로겐의 지배적인 형태인 17-β-에스트라디올과 코르티코스테론은 개별적으로 자궁의 H19 전사를 자극할 수 있었으며 프로게스테론의 존재는 이러한 효과를 [22]억제했다.타목시펜은 에스트로겐 수용체의 경쟁력 있는 결합체이며 유방암의 화학요법에 자주 사용됩니다.MCF-7 세포에서 17-β-에스트라디올만 H19 전사를 자극한 반면, 타목시펜 첨가는 H19 전사를 억제하여 H19 [22]전사에 호르몬의 추정적 역할이 있음을 입증했다.

다운스트림 효과 – 혈관신생, 대사, 조직침입 및 이행

H19를 발현하지 않는 암 방광 세포주 T24P를 사이토메갈로바이러스 프로모터의 통제 하에 H19 유전자를 발현하는 DNA구조에 의해 전이시켰을 때, 원래의 T24P 세포주 및 H19-안티센스 DNA구조에 비해 세포에서 많은 변화가 관찰되었다.3개 세포주 간 10% FCS(정상상태) 증식에는 차이가 없었지만, 0.1% FCS(부족 혈청)에서 성장했을 때 H19-감염세포는 성장률을 유지한 반면 대조군과 항감염 H19-감염세포는 모두 증식 속도를 [44]약 50% 감소시켰다.

3개의 세포 라인에서 0.1% FCS 배지에서 p57 유도를 측정했을 때, 대조군과 안티센스 H19 전달 세포 모두 유의미한 상향 조절 p57을 보였으나, H19 전달 세포는 10% [44]FCS에 비해 0.1% FCS에서 유의미한 하향 조절을 보였다.또한 S상을 넘어 세포주기의 진행에 필요한 PCNA의 발현이 3개 세포주 모두에서 유의하게 하향조절된 반면, 대조군 및 안티센스 H19 트랜스펙트 세포에서는 약 80-90%, H19 트랜스펙트 [44]세포에서는 약 30%만이 감소하였다.

H19 트랜스펙트 세포와 안티센스 H19 트랜스펙트 세포 사이에서 발현되는 유전자 차이를 검사한 결과, uPar, c-src 키나제, 티로신 키나제 2 마토겐 활성화 단백질 키나제, 티로신 키나제 2, c-jun, JNK1, 야누스 키나제 1, T-NFuke interfuka와 같은 유전자가 상향 조절되었습니다.활성자 유사 성장인자, 세포 내 접착 분자 1, NF-γB, 에프린 A4, 에즈린.[44]또한 H19 [30]RNA-up-regulated 유전자가 관여하는 기능 및 시그널링 경로의 결과로 H19 RNA가 [44]종양유전에서의 조직침입, 이동 및 혈관신생에 중요한 역할을 하는 것으로 제안되었다.

로틴 외 연구진은 또한 H19의 과발현이 전사 후 티오레독신을 [45]긍정적으로 조절한다는 것을 발견했다.티오레독신은 세포 내 대사에 관여하는 환원 산화 반응에 중요한 단백질이며, H19 [45]RNA를 과도하게 발현시키는 암 조직에서도 종종 높은 수준에서 발견됩니다.

IGF2

H19와 IGF2 발현은 서로 다른 부모 대립 유전자에 [18]의한 것이지만 태아 발달 동안 동일한 조직에서 발현되기 때문에 밀접하게 관련되어 있다.

이 결합된 표현은 각인 손실(상속된 CpG 메틸화) 또는 프로모터 [46]돌연변이의 경우에만 손실된다.

아버지 대립 유전자에 대한 H19 프로모터의 과메틸화는 IGF2의 [25]아버지 대립 유전자의 발현을 허용하는데 중요한 역할을 한다.DNMT-null 마우스에서는 아버지 H19 프로모터가 더 이상 메틸화 및 [18]억제되지 않기 때문에 IGF2의 아버지 대립 유전자도 침묵한다.H19와 IGF2 발현이 밀접하게 결합하는 이유는 이들이 동일한 3' 유전자 [18]증강제를 공유하기 때문일 수 있다.이 3' 증강제가 제거되었을 때, 연구원 레이튼 등은 장, 간, 신장에서 H19와 IGF2 RNA 발현이 감소했음을 발견했다. 그러나 이들 유전자의 메틸화 상태는 제거된 증강제의 [18]영향을 받지 않았다.H19가 IGF2가 아닌 3' 인핸서에 의해 우선적으로 활성화되는 이유는 H19가 IGF2보다 강한 프로모터를 가지고 있고 H19 유전자가 IGF2 [47]유전자보다 물리적으로 3' 인핸서에 가깝기 때문이다.

삭제된 모성 H19와 삭제된 부성 IGF2 유전자를 물려받은 생쥐는 출생 체중과 산후 [47]성장에서 야생형 생쥐와 구별할 수 없었다.그러나 삭제된 모성 H19 유전자만 물려받은 생쥐들은 체성 과성장을 보였고 삭제된 부성 IGF2 유전자만 물려받은 생쥐들은 야생형 [47]생쥐들에 비해 체성 저성장을 보였다.이는 H19의 손실이 치명적이지 않고, H19 발현이 IGF2 억제를 지배하며, IGF2의 과발현이 삭제된 H19 [47]유전자의 모성 유전에서 관찰된 과성장 표현형의 원인이라는 것을 나타낸다.

암 치료

세포 내 H19 RNA의 기능은 아직 불분명하지만, 많은 종류의 암세포에서 H19 RNA의 존재는 초기 진단, 암 재발 [21][36][48]및 악성 가능성을 위한 종양 표지로 사용될 수 있음을 시사한다.

유전자 치료

암세포에서 H19 프로모터의 활성화(및 정상조직에서 H19 프로모터의 침묵)는 종양유전세포에서 [20]세포독성 유전자의 발현을 촉진하기 위해 유전자 치료에 H19 프로모터를 사용하는 제안을 이끌어냈다.세포독성 유전자의 발현을 유도하기 위해 H19 프로모터를 이용한 유전자 치료 실험은 현재 [20]쥐를 대상으로 실험되고 있다.

약물 발견

디프테리아 독소(DT-A)의 A 가닥 발현을 유도하는 H19 유전자 조절 배열로 구성된 플라스미드가 표피방광암 [49]난소암[50] 췌장암 [51]치료제로 임상시험 중이다.BC-819(또는 DTA-H19)로 명명된 플라스미드는 플라스미드가 모든 분열 세포로 들어가지만 DT-A 발현은 종양 세포에서만 발견되는 H19 전사 인자의 존재에 의해 유발되어 정상 세포에 영향을 미치지 않고 종양을 파괴한다는 점에서 표적 치료 접근법을 구현한다.

이중 센터에서는 표면 방광암 [52]치료제로서 BC-819의 용량 증가 단계 I/IA 임상시험에서 플라스미드와 관련된 심각한 부작용은 검출되지 않았으며, 여전히 최적화되지 않은 치료 용량과 요법을 가진 환자를 포함하여 70% 이상의 환자에서 종양 반응이 관찰되었다.

BC-819는 이전에 표피성 방광암, 난소암 및 전이성 간암 치료를 위해 인간 동정적 사용으로 테스트되었다.2004년 치료를 받을 당시 방광암 환자였던 그는 암이 재발하지 않았고 부작용도 [52]없다고 보고했다.난소암 환자는 혈중 난소암 표지자 단백질 CA-125의 양이 50% 감소했을 뿐 아니라 복수액 내 암세포의 수가 현저하게 감소했습니다.전이성 간암 환자는 BC-819를 종양에 직접 주사하여 치료하였으며 상당한 종양 괴사가 관찰되었다.

약제유전체학

대부분의 암 유형에서 H19의 발현 프로파일은 알려져 있지만, 약물 치료에 대한 암세포 반응에 영향을 미치는 H19 RNA의 역할은 아직 알려지지 않았다.그러나 최근 연구는 H19 RNA가 [34][45]대량으로 존재할 때 암세포에서 티오레독신과 p95(NCA-90)의 발현을 발견했다.이러한 지식은 보다 개인화된 암 치료 계획으로 이어질 수 있다. 예를 들어, H19 과다 발현 암 세포에서 p95의 발현은 약물 독성에 대한 높은 내성을 나타낼 수 있다. 따라서 H19(및 p95)의 높은 수치를 가진 개인에 대한 암 치료는 화학 치료 대신 방사선 치료나 면역 치료에 더 초점을 맞출 수 있다.

면역 요법

면역세포에서 항암반응을 유도하기 위해 H19 발현을 사용할 수 있는지는 현재 알려져 있지 않다.

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외부 링크

온라인 Mendelian In Man (OMIM) : H19 유전자 - 103280