묘스타틴

Myostatin
MSTN
사용 가능한 구조물
PDBOrtholog 검색: PDBer RCSB
식별자
별칭MSTN, GDF8, MSLHP, myostatin
외부 IDOMIM : 601788 MGI : 95691 호몰로진 : 3850 유전자카드 : MSTN
오르토로그
종.인간마우스
엔트레스

2660

17700

앙상블

ENSG00000138379

ENSMUSG00000026100

유니프로트

O14793

O08689

RefSeq (mRNA)

NM_005259

NM_010834

RefSeq(단백질)

NP_005250

NP_034964

위치(UCSC)Chr 2: 190.06 – 190.06 MbChr 1: 53.1 – 53.11Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
사람 보기/편집마우스 보기/편집
인간의 경우 MSTN 유전자는 32.2번 염색체의 긴 팔(q)에 위치합니다.[5]

미오스타틴(Myostatin, 성장 분화 인자 8, 약칭 GDF8)은 인간에서 MSTN 유전자에 의해 암호화되는 단백질입니다.[6] 미오스타틴은 근육세포에 작용하여 근육세포에서 생성 및 방출되는 미오카인으로 근육의 성장을 억제하는 역할을 합니다.[7] 미오스타틴은 TGF 베타 단백질 계열에 속하는 분비 성장 분화 인자입니다.[8][9]

미오스타틴은 혈류로 방출되기 전에 골격근에서 조립되고 생산됩니다.[10] 미오스타틴의 효과에 관한 대부분의 데이터는 쥐를 대상으로 수행된 연구에서 비롯됩니다.[11]

미오스타틴이 부족하거나 미오스타틴의 활동을 차단하는 물질로 처리된 동물은 근육량이 현저히 많습니다. 게다가, 미오스타틴 유전자의 양쪽 사본에 돌연변이가 있는 사람들은 (대중적이지만 부정확하게 "Hercules 유전자"라고 불리는) 근육량이 정상보다 훨씬 더 많고 강합니다. 미오스타틴에 대한 연구가 근이영양증과 같은 근육 소모성 질환을 치료하는 데 치료적으로 적용될 수 있을 것이라는 희망이 있습니다.[12]

검색 및 시퀀싱

미오스타틴을 암호화하는 유전자는 1997년 유전학자 이세진과 알렉산드라 맥페론에 의해 발견되었는데, 그들은 이 유전자가 결핍되어 있고 근육이 정상 쥐보다 약 2배 더 많은 녹아웃 균주를 생산했습니다.[13] 이 쥐들은 나중에 "마이티 마우스"로 명명되었습니다.

다양한 종류의 미오스타틴의 자연 발생 결핍은 소,[14] 양,[15] 채찍 [16]및 인간의 일부 품종에서 확인되었습니다.[17] 각각의 경우 결과는 근육량의 극적인 증가입니다.

작용의 구조 및 메커니즘

인간 미오스타틴은 각각 109개(NCBI 데이터베이스는 인간 미오스타틴이 375개 잔기 길이라고 주장함) 아미노산 잔기로 구성된 2개의 동일한 소단위체로 구성됩니다 [전체 길이 유전자는 375를 인코딩함에 유의하십시오.더 짧은 활성 형태로 단백질 분해 처리된 AA 전단백질].[18][19] 총 분자량은 25.0kDa입니다. 단백질은 단백질분해효소가 분자의 NH2-말단 또는 "프로-도메인" 부분을 절단하여 활성 COOH-말단 이량체를 생성할 때까지 비활성화됩니다. 미오스타틴은 액티빈 유형 II 수용체에 결합하여 공동 수용체 Alk-3 또는 Alk-4 중 하나를 모집합니다. 그런 다음 이 공동수용체는 SMAD 계열에서 전사 인자의 활성화를 포함하는 근육 내 세포 신호 전달 캐스케이드를 시작합니다.SMAD2 and SMAD3. 그런 다음 이러한 요인은 미오스타틴 특이적 유전자 조절을 유도합니다. 근모세포에 적용되면 미오스타틴은 증식을 억제하고 분화를 시작하거나 정지를 자극합니다.

성숙한 근육에서 미오스타틴은 근육 단백질 분해를 조절하는 단백질인 유비퀴틴 리가제의 생성을 자극하면서 단백질 합성의 활성화를 통해 부분적으로 근육 비대를 유발하기에 충분한 키나아제인 Akt를 억제합니다. 그러나 Akt는 미오스타틴 억제에 의해 매개되는 관찰된 모든 근육 비대 효과에 책임이 있는 것은 아닙니다.[20] 따라서 미오스타틴은 Akt 유도 단백질 합성을 억제하고 유비퀴틴 조절 단백질 분해를 자극하는 두 가지 방식으로 작용합니다.

생물학적 이점

많은 다른 포유류와 조류 종들이 미오스타틴을 생산하는데, 이는 미오스타틴을 생산하는 능력이 긍정적으로 선택되었음을 나타냅니다.[21] 일부 연구자들에 따르면, 이것은 근육 형성과 유지가 생물학적으로 비싼 과정이기 때문에 항상 풍부하지 않을 수도 있고 뇌와 같은 다른 곳에서 더 유용할 수도 있는 상대적으로 많은 양의 에너지와 영양소를 필요로 하기 때문일 가능성이 높습니다.[citation needed] 과도한 근육을 가지면 더 오랜 시간 동안 빠른 속도로 움직이는 데 더 많은 에너지가 필요하기 때문에 속도와 체력에도 부정적인 영향을 미칩니다. 또한 심장에 추가적인 부담을 주고 건강과 수명을 손상시킬 수 있습니다.[citation needed]

동물에 미치는 영향

돌연변이

미오스타틴의 돌연변이는 유기체가 생산할 수 있는 근육량에만 영향을 미치는 것이 아니라 다른 종의 다른 표현형에도 다양한 영향을 미칩니다.[21]예를 들어, 미오스타틴 생성을 억제하는 돌연변이를 가진 벨기에 블루 소는 근육량이 극적으로 증가하지만 디스토시아증을 유발하기도 합니다.[21] 인간이나 휘펫견과 같은 미오스타틴 결핍 돌연변이를 가진 다른 종들은 방해 노동을 받지 않습니다.[11]

이중근우

주요 기사: 이중근우
벨기에청우

1997년 미오스타틴을 암호화하는 유전자가 발견된 후, 여러 실험실에서 벨기에 블루와 피에몬테 두 품종의 소에서 미오스타틴 유전자의 뉴클레오티드 서열을 복제하고 확립했습니다. 그들은 어떤 식으로든 기능적인 미오스타틴의 부재를 초래하는 미오스타틴 유전자의 돌연변이(각 품종의 다양한 돌연변이)를 발견했습니다.[13][14][22] 미오스타틴 유전자가 손상된 쥐와 달리 이들 소 품종에서는 근육세포가 커지기보다는 증식합니다. 사람들은 이 소 품종을 "이중 근육"이라고 표현하지만 모든 근육의 총 증가율은 40%[14][23][24]를 넘지 않습니다.

미오스타틴이 부족한 동물이나 미오스타틴의 수용체 결합을 차단하는 폴리스타틴과 같은 물질로 처리된 동물은 근육이 상당히 큽니다. 따라서 미오스타틴의 감소는 잠재적으로 축산업에 이익이 될 수 있으며, 미오스타틴 수치가 20% 감소하더라도 근육 발달에 큰 영향을 미칠 수 있습니다.[25]

하지만, 미오스타틴 결핍증에 대해 동형 접합체로 개발된 동물 품종은 유난히 무겁고 부피가 큰 자손들로 인해 번식 문제가 있으며, 우수한 수확량을 얻기 위해서는 특별한 관리와 더 비싼 식단이 필요합니다. 이는 미오스타틴이 결핍된 품종의 경제성에 부정적인 영향을 미쳐 일반적으로 뚜렷한 이점을 제공하지 못합니다. 비대한 육류(예: 피에몬테산 쇠고기)는 기호성과 부드러움이 높아 전문 시장에서 자리를 차지하고 있지만, 적어도 순수한 미오스타틴 결핍 균주의 경우 비용과 (특히 소의) 수의학 감독 필요성이 대량 시장에서 불리합니다.[26]

휘펫츠

마이오스타틴에[16] 동형접합형 돌연변이가 있는 "대벌레"

위펫은 2-염기 쌍 결손을 포함하는 미오스타틴의 돌연변이를 가질 수 있으며, 절단되고 아마도 비활성인 미오스타틴 단백질을 초래할 수 있습니다.

동형 접합 결손이 있는 동물은 특이한 체형을 가지고 있는데, 머리가 더 넓어지고, 과식이 두드러지며, 다리가 짧고, 꼬리가 더 굵어지며, 번식계에서는 "대머리 채찍"이라고 불립니다. 훨씬 더 근육질이지만, 그들은 다른 위펫들보다 달리기가 덜 합니다. 그러나 돌연변이에 대해 이형접합을 한 위펫은 상위 레이싱 클래스에서 현저하게 과도하게 표현되었습니다.[16] 2015년 과학자들은 CRISPR/Cas9을 사용하여 "bully whippets"에 나타나는 비글의 동형 접합 삭제와 동일한 것을 확인했습니다.[27][28]

쥐

많은 양의 미오스타틴을 생산하는 쥐는 정상 쥐에 비해 골격근과 체지방의 현저한 손실을 보입니다.[10] 상대적으로, 마이오스타틴 수치가 감소한 쥐는 근육량이 더 많고, 지방조직이 적으며, 야생형 쥐보다 크기가 두 배나 컸습니다.[10]

토끼와 염소

2016년 CRISPR/Cas9 시스템을 사용하여 미오스타틴 유전자의 기능적 사본이 없는 토끼와 염소를 유전자 조작했습니다.[29] 두 경우 모두 결과적으로 동물이 훨씬 더 근육질이었습니다. 그러나 미오스타틴이 없는 토끼는 혀가 커지고, 사산율이 높으며, 수명이 단축된 것으로 나타났습니다.

돼지

한국과 중국의 한 연구팀은 육류 시장에서 더 저렴한 품종을 목표로 소와 마찬가지로 "이중 근육" 돼지를 개발했습니다.[30] 과도한 크기로 인한 출산 어려움과 같은 다른 포유류와 유사한 건강 문제가 발생했습니다.[30]

물고기.

미오스타틴 장애가 있는 참돔은 같은 양의 음식으로 자연 평균 크기의 1.2까지 자라며 한 스타트업이 일본에서 음식으로 판매하고 있습니다.[31][32][33]

임상적 의의

돌연변이

미오스타틴 변이체의 돌연변이를 검출하는 기술이 개발되었습니다.[34] 기능성 미오스타틴의 생성을 감소시키는 돌연변이는 근육 조직의 과증식을 초래합니다. Myostatin 관련 근육 비대는 유전의 불완전한 상염색체 우성 패턴을 가지고 있습니다. 각 세포(동형 접합체)에서 MSTN 유전자의 양쪽 사본에 돌연변이가 있는 사람은 근육량과 근력이 크게 증가했습니다. 각 세포(이종 접합체)에서 MSTN 유전자의 한 사본에 돌연변이가 있는 사람들은 근육량이 증가했지만 정도는 덜했습니다.[citation needed]

인간에게

2004년, 한 독일 소년이 미오스타틴을 생산하는 유전자의 양쪽 복사본에 돌연변이가 있다는 진단을 받았고, 그는 그의 또래들보다 훨씬 더 강했습니다. 그의 어머니는 유전자의 한 사본에 돌연변이가 있습니다.[17][35][36]

2005년에 태어난 한 미국 소년은 임상적으로 유사한 상태이지만, 다소 다른 원인을 가지고 있습니다:[37] 그의 몸은 정상적인 수준의 기능성 미오스타틴을 생산하지만, 그는 또래의 대부분의 다른 사람들보다 강하고 근육이 발달하기 때문에, 그의 미오스타틴 수용체의 결함은 그의 근육 세포가 미오스타틴에 정상적으로 반응하는 것을 막는 것으로 생각됩니다. 그는 텔레비전 쇼인 "세계 최강 유아"에 출연했습니다.[38]

치료 가능성

미오스타틴과 미오스타틴 유전자에 대한 추가 연구는 근위축증 치료법으로 이어질 수 있습니다.[12][39] 미오스타틴을 차단하는 물질을 도입하자는 아이디어입니다. 미오스타틴에 특이적인 단일클론항체는 쥐와[40] 원숭이의 근육량을 증가시킵니다.[25]

정상 쥐를 세포에 정상적으로 부착되어 미오스타틴과 결합하는 분자인 가용성 액티빈형 IIB 수용체로 2주간 치료하면 근육량이 크게 증가(최대 60%)[41]합니다. 가용성 액티빈 수용체에 대한 미오스타틴의 결합은 세포 결합 수용체와 상호 작용하는 것을 방해한다고 생각됩니다.[citation needed] 2020년 9월, 과학자들은 2010년대[42][43] 초 ACE-031의 형태로 사람에게서 사전에 실험된 액티빈 A/미오스타틴 억제제 ACVR2B를 통해 액티빈 2형 수용체 신호전달 단백질인 미오스타틴과 액티빈 A를 억제하는 것이 쥐의 근육과 뼈 손실 모두를 보호할 수 있다고 보고했습니다. 그 쥐들은 국제 우주 정거장으로 보내졌고 미오스타틴 유전자의 표적 삭제를 위한 유전 공학으로 인해 야생형의 약 두 배에 달하는 근육 무게를 미세 중력 하에서 유지할 수 있었습니다.[44][45] 조기 노화 징후가 시작되기 전에 프로게릭 마우스를 가용성 액티빈 수용체 유형 IIB로 치료하는 것은 근육 손실을 방지하고 다른 장기의 노화 관련 징후를 지연시키는 것으로 보입니다.[46]

근육줄기세포의 고갈이 나중에 질병을 악화시킬 수 있기 때문에, 미오스타틴 억제제로 근육이영양증을 장기적으로 치료하는 것이 유익한지에 대해서는 아직 불확실합니다. 2012년 현재 인간을 위한 미오스타틴 억제제는 시판되지 않고 있습니다. 제약사 와이어스가 개발 중이던 미오스타틴을 중화하기 위해 유전자 조작 항체인 스탬루맙은 [47]더 이상 개발되지 않고 있습니다.[48] 그러한 약물을 손에 넣으려는 일부 운동선수들은 가짜 "미오스타틴 차단제"가 판매되는 인터넷으로 눈을 돌립니다.[25]

저항성 운동과 크레아틴 보충은 미오스타틴 수치의 더 큰 감소로 이어집니다.[49]

콜레스테롤이 결합된 siRNA 유전자 녹다운을 사용하여 미오스타틴 수치를 일시적으로 줄일 수 있습니다.[50]

운동용

미오스타틴의 억제는 근육의 비대와 비대를 초래합니다. 미오스타틴 억제제는 운동 경기력을 향상시킬 수 있으므로 이러한 억제제가 스포츠 분야에서 남용될 우려가 있습니다.[51] 그러나 생쥐를 대상으로 한 연구에 따르면 미오스타틴 억제가 개별 근육 섬유의 강도를 직접적으로 높이지는 않습니다.[52] 세계반도핑기구(WADA)는 미오스타틴 억제제를 특별히 금지하고 있습니다.[53] 2012년 8월 12일 NPR과의 인터뷰에서 칼론 콜커(Carlon Colker)는 "미오스타틴 억제제가 나오면 남용될 것입니다. 내 마음속에는 의문의 여지가 없습니다."[54]

미오스타틴에 대한 라이프스타일 효과

신체적으로 활동적인 사람의 경우 미오스타틴 발현이 감소하는 반면, 비만은 순환 중인 혈장뿐만 아니라 미오스타틴 수치가 더 높은 것과 관련이 있습니다.[10]

영향들

골형성시

미오스타틴의 근육 성장 억제 능력으로 인해 뼈에 가해지는 부하를 줄여 간접적으로 뼈 형성을 억제할 수 있습니다.[55][56] 뼈 형성은[57] 물론 분해에도 직접적인 신호 효과가 있습니다.[58][56] 미오스타틴의 녹다운은 류마티스 관절염을 모델링하는 쥐에서 파골세포(뼈 조직의 분해를 담당하는 다핵 세포)의 형성을 감소시키는 것으로 나타났습니다.[58] 류마티스 관절염은 다른 효과들 중에서도 영향을 받는 관절의 뼈 조직의 분해를 초래하는 자가 면역 질환입니다. 그러나 Myostatin은 대식세포로부터 성숙한 파골세포의 형성에 단독으로 충분하지 않은 것으로 밝혀졌으며, 단지 인핸서일 뿐입니다.

골절 부위 주변에 미오스타틴 발현이 증가합니다. 골절 부위에서 미오스타틴의 억제는 굳은살과 전체적인 뼈 크기를 증가시켜 뼈 형성에 대한 미오스타틴의 억제 효과를 더욱 뒷받침합니다. Berno Dankbar et al., 2015의 한 연구는[58] 미오스타틴 결핍이 골절 부위 주변의 염증을 현저하게 감소시킨다는 것을 발견했습니다. Myostatin은 파골세포 대식세포의 수용체에 결합하여 신호 전달 캐스케이드를 유발함으로써 파골세포 생성에 영향을 미칩니다. 다운스트림 신호 전달 캐스케이드는 RANKL 의존성 인테그린 αvβ3, DC-STAMP, 칼시토닌 수용체 및 NFATc1(R-Smad2 및 ALK4 또는 ALK5와 함께 신호 전달 캐스케이드를 시작하는 초기 세포 내 복합체의 일부임)의 발현을 향상시킵니다.[58][56]

뼈 조직이 퇴화되는 것을 특징으로 하는 또 다른 질병인 골다공증과 근육량의 노화와 관련된 퇴화 및 질 사이의 연관성도 발견되었습니다.[56] 이 연결고리가 직접적인 조절의 결과인지 근육량을 통한 이차적인 효과인지는 알려지지 않았습니다.

태아기 환경에서 미오스타틴의 농도와 자손의 뼈의 강도 사이의 연관성이 발견되어 골형성 불완전증(소골 질환)의 영향을 부분적으로 상쇄하고 있습니다.[59] 골형성 불완전증은 비정상적인 Type I 콜라겐의 생성을 일으키는 돌연변이에 기인합니다. 결함이 있는 미오스타틴이 있는 마우스는 미오스타틴의 C-말단 영역을 코딩하는 서열을 네오마이신 카세트로 대체하여 단백질이 기능하지 않게 만들면서 만들어졌습니다. 비정상적인 I형 콜라겐을 가진 쥐와 녹아웃 미오스타틴을 가진 쥐를 교배시킴으로써, 자손들은 골형성 불완전증을 가진 다른 쥐들에 비해 대퇴골의 "비틀림 궁극 강도가 15% 증가, 인장 강도가 29% 증가, 실패 에너지가 24% 증가"했습니다. 뼈의 강도와 형성에 대한 감소된 미오스타틴의 긍정적인 효과를 보여줍니다.[60]

심장에

미오스타틴은 심장 근세포에서 매우 낮은 수준으로 발현됩니다.[61][62] 비록 그것의 존재가 태아와 성인 쥐 모두의 심근세포에서 언급되었지만,[63] 생리학적인 기능은 여전히 불확실합니다.[62] 그러나 태아 심장 미오스타틴이 초기 심장 발달에 역할을 할 수 있다고 제안되었습니다.[63]

미오스타틴은 잠복 TGF-β 결합 단백질 3(LTBP3)에 의해 비활성 상태로 유지되는 전구체 단백질인 프로미오스타틴으로 생성됩니다.[61] 병리학적 심장 스트레스는 푸린 컨버타제에 의한 N-말단 절단을 촉진하여 생물학적으로 활성인 C-말단 단편을 생성합니다. 그런 다음 성숙한 미오스타틴은 BMP-1 및 톨로이드 금속단백질분해효소에 의한 단백질 분해 절단을 통해 잠재 복합체에서 분리됩니다.[61] 유리 미오스타틴은 수용체인 ActRIIB에 결합하여 SMAD2/3 인산화를 증가시킬 수 있습니다.[61] 후자는 SMAD4와 헤테로머 복합체를 생성하여 심근세포 핵으로의 미오스타틴 전위를 유도하여 전사 인자 활성을 조절합니다.[64] 근육 크레아티닌 키나아제 프로모터를 조작하면 미오스타틴 발현을 조절할 수 있지만, 지금까지는 수컷 쥐에서만 관찰되었습니다.[61][62]

Myostatin은 세포 주기 진행을 조작하여 심근세포 증식과 분화를 억제할 수 있습니다.[63] 이러한 주장을 뒷받침하는 것은 미오스타틴 mRNA가 증식하는 태아 심근세포에서 잘 발현되지 않는다는 사실입니다.[61][64] 시험관 내 연구에 따르면 미오스타틴은 심근세포 증식을 억제하기 위해 SMAD2 인산화를 촉진합니다. 또한, 미오스타틴은 사이클린 의존성 키나제 복합체 2(CDK2)의 수준을 감소시키고 p21 수준을 증가시킴으로써 세포 주기 G1에서 S로의 상전이를 직접적으로 방지하는 것으로 나타났습니다.[64]

심근세포의 성장은 또한 일반적으로 심근세포 비대를 촉진하는 단백질 키나제 p38 및 세린-트레오닌 단백질 키나제 Akt의 미오스타틴 조절 억제에 의해 방해될 수 있습니다.[65] 그러나, 증가된 미오스타틴 활성은 심장 미오스타틴이 전신 근육 위축을 유도하는 압력 스트레스 모델과 [61][65]같은 특정 자극에 대한 반응에서만 발생합니다.[61][63]

생리학적으로 심근에서 혈청으로 최소량의 심장 미오스타틴이 분비되어 근육 성장에 제한적인 영향을 미칩니다.[62] 그러나 심장 미오스타틴의 증가는 혈청 농도를 증가시켜 골격근 위축을 유발할 수 있습니다.[61][62] 심장 스트레스를 증가시키고 심부전을 촉진하는 병리학적 상태는 심장 미오스타틴 mRNA와 심장 내 단백질 수준의 증가를 유도할 수 있습니다.[61][62] 허혈성 또는 확장성 심근병증에서 좌심실 내에서 미오스타틴 mRNA의 증가된 수준이 검출되었습니다.[61][66]

미오스타틴은 TGF-β 계열의 일원으로서, 골절 후 회복에 역할을 할 수 있습니다.[62][63] 심장의 비대는 더 이상의 근세포 성장을 제한하기 위해 부정적인 피드백 메커니즘으로 미오스타틴의 증가를 유도한다는 가설이 세워졌습니다.[67][68] 이 과정에는 미토겐 활성화 단백질 키나제와 미오스타틴 유전자의 촉진체 영역 내에서 MEF2 전사 인자의 결합이 포함됩니다. 만성 심부전 중 미오스타틴 수치의 증가는 심장 악액질을 유발하는 것으로 나타났습니다.[61][62][69] JA-16 항체를 사용한 심장 미오스타틴의 전신 억제는 기존 심부전이 있는 실험 모델에서 전반적인 근육 무게를 유지합니다.[62]

미오스타틴은 또한 심장 내의 흥분-수축(EC) 결합을 변화시킵니다.[70] 심장 미오스타틴의 감소는 심장의 편심 비대를 유도하고, EC 커플링 동안 SR로부터의 Ca2+ 방출을 향상시켜 베타 아드레날린 자극에 대한 민감도를 증가시킵니다. 또한, 포스포람반 인산화는 미오스타틴 녹아웃 마우스에서 증가되어 수축기 동안 세포질로의 Ca2+ 방출을 증가시킵니다.[61] 따라서 심장 미오스타틴을 최소화하면 심박출량이 향상될 수 있습니다.[70]

참고 항목

참고문헌

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