MMP3

MMP3
MMP3
Protein MMP3 PDB 1b3d.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭MMP3, CHDS6, MMP-3, SL-1, STMY, STMY1, STR1, Matrix metaloptidase 3
외부 IDOMIM: 185250 MGI: 97010 HomoloGene: 20545 GeneCard: MMP3
EC 번호3.4.24.17
직교체
종인간마우스
엔트레스

4314

17392

앙상블

ENSG00000149968

ENSMUSG00000043613

유니프로트

P08254

P28862

RefSeq(mRNA)

NM_002422

NM_010809

RefSeq(단백질)

NP_002413

NP_034939

위치(UCSC)Chr 11: 102.84 – 102.84MbCr 9: 7.45 – 7.46Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집
스트롬리신 1호
식별자
EC 번호3.4.24.17
CAS 번호.79955-99-0
데이터베이스
인텐츠IntEnz 뷰
브렌다브렌다 입력
엑스퍼시나이스자이메 뷰
케그KEG 입력
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PDB 구조RCSB PDB PDBe PDBsum

스트롬리신-1은 매트릭스 메탈로프로테미나제-3(MMP-3)로도 알려져 있으며, 인간에서 MMP3 유전자에 의해 암호화된 효소다.MMP3 유전자는 11q22.3 염색체에 국부화되는 MMP 유전자 군집의 일부분이다.[5] MMP-3의 추정 분자량은 54 kDa이다.[6]

함수

MMP(Matrix Metaloproteinase) 계열의 단백질은 세포외 매트릭스 단백질의 분해와 배아 발달과 생식 등 정상적인 생리학적 과정에서의 조직 리모델링과 관절염, 종양 전이 등 질병 과정과정에 관여한다.대부분의 MMP는 세포외 단백질 분해 시 활성화되는 비활성 프로프로테이트로 분비된다.[7]

MMP-3 효소는 콜라겐 타입 II, III, IV, IX, X, 프로테오글리칸, 피브로넥틴, 라미네인, 엘라스틴을 분해한다.[8][9][10]또한 MMP-3는 MMP-1, MMP-7, MMP-9와 같은 다른 MMP도 활성화할 수 있어 결합조직 리모델링에 MMP-3가 매우 중요하다.[11]이 효소는 또한 상처 치료, 아테롬성 동맥경화증의 진행, 종양 개시에 관여하는 것으로 생각된다.

세포외 공간에서 MMP3에 대한 고전적인 역할 외에도, MMP3는 세포핵과 제어전사로 들어갈 수 있다.[12]

유전자 조절

MMP3 자체가 세포핵에 들어가 CTGF/CCN2 유전자와 같은 표적 유전자를 조절할 수 있다.[12]

MMP3의 표현은 주로 전사의 수준에서 조절되는데, 여기서 유전자의 촉진자는 성장인자, 사이토카인, 종양 촉진제, 종양 촉진제, 종양 유발제 등 다양한 자극에 반응한다.[13]MMP3 유전자의 발기인에서의 다형성은 1995년에 처음 보고되었다.[14]다형성은 전사 시작 부지에 비해 위치 -1171에 위치한 아데노신 수의 변화에 의해 발생하며, 한 알레르기는 5개의 아데노신(5A)을, 다른 알레르기는 6개의 아데노신(6A)을 갖는다.시험관내 프로모터 기능 분석 결과, 5A 알레르기는 6A 알레르기와 비교하여 더 큰 프로모터 활동을 보였다.[11]5A 알레르기를 가진 개인이 급성심근경색, 복부 대동맥류 등 MMP 발현 증가로 인한 질병에 대한 민감도가 증가했다는 사실이 여러 연구에서 밝혀졌다.[15][16]

반면 6A 알레르기는 진행성 관상동맥동맥경화증 등 6A 알레르기의 낮은 촉진 활동으로 MMP-3 표현이 미흡한 것이 특징인 질병과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.[11][17][18]-1171 5A/6A 변종은 또한 구순열 및 구개열과 같은 선천성 기형과 관련이 있는데, 구순열/구개열을 가진 개인은 대조군보다 6A/6A 유전자형을 훨씬 더 많이 나타냈다.[19]최근 MMP3 유전자는 대조군과 비교했을 때 구순구개열을 가진 개인에서 하향 조절되는 것으로 나타나,[20] 배아 조직 리모델링의 불충분 또는 결함에서 기인한 조건으로서 구순구개열/구개열의 성격을 강화했다.

구조

매트릭스 금속단백질을 위한 일반 구조.

MMP 계열의 대부분의 구성원들은 구조적인 고려사항에 기초하여 3개의 기본, 특색, 잘 보존된 영역으로 구성된다: 아미노-단자 프로펠러화이드, 촉매 도메인, 카복시-단자 내 헤모펙신 유사 영역.프로펠러피드는 사이스틴 잔류물을 함유한 약 80-90개의 아미노산으로 구성되며, 아미노산은 측면 체인 티올 그룹을 통해 촉매 아연 원자와 상호작용한다.프로펠러면에는 보존도가 높은 시퀀스(. .PRCGXPD. . .)가 있다.단백질 분해에 의한 프로펠러피드를 제거하면, MMP 계열의 모든 구성원이 잠재된 형태로 생성되기 때문에 zimogen 활성화가 된다.

촉매영역은 2개의 아연 이온과 1개의 칼슘 이온이 다양한 잔류물에 조정된다.두 개의 아연 이온 중 하나는 활성 부지에 존재하며 MMP의 촉매 작용에 관여한다.두 번째 아연 이온(구조 아연이라고도 함)과 칼슘 이온은 촉매 아연으로부터 약 12 å 떨어진 촉매 영역에 존재한다.촉매 아연 이온은 MMP의 단백질 활성을 위해 필수적이다. 촉매 아연과 조화된 3개의 히스티딘 잔여물은 모든 MMP들 사이에서 보존된다. 두 번째 아연 이온과 촉매 영역 내의 칼슘 이온의 역할에 대해서는 거의 알려져 있지 않지만, MMP는 구조 zin에 대해 높은 친화력을 가지고 있는 것으로 보인다.c와 칼슘 이온.

MMP-3(빨간색) 복합 TIMP-1(파란색)Cys1 (녹색) TIMP-1 킬레이트화와 촉매 아연 (보라색)을 참고하십시오.칼슘 이온(노란색)도 보인다.PDB 1UEA의 PyMOL 렌더링 기준단순성을 위해 각각의 TIMP-1과 복합된 다른 MMP-3 단량체는 표시하지 않는다.

MMP-3의 촉매영역은 TIMP(금속단백질)의 조직억제제에 의해 억제될 수 있다.TIMP의 n단자 파편은 펩타이드 기질이 결합하는 것과 매우 유사하게 활성 부위 구획에 결합된다.TIMP의 Cys1 잔여물은 촉매 아연에 킬레이트되며 촉매 글루타민산 잔여물의 카복시산 옥시겐 중 하나와 수소 결합을 형성한다(Glu202, 아래 메커니즘 참조).이러한 상호작용은 효소의 기능에 필수적인 아연 결합 물 분자를 강제로 떠나게 한다.TIMP에 의한 물 분자의 손실과 활성 부위의 차단은 효소를 무력화시킨다.[21]

MMPs의 헤모펙신 같은 영역은 보존도가 높고 혈장 단백질인 헤모펙신과 유사한 시퀀스를 보여준다.헤모펙신과 유사한 영역은 기질 결합 및/또는 특정 MMP 단백질 억제제 제품군인 TIMP(Metaloprotinase)의 조직 억제제와의 상호작용에서 기능적 역할을 하는 것으로 나타났다.[22]

메커니즘

MMP-3의 메커니즘은 모든 매트릭스 금속단백질에서 볼 수 있는 더 큰 테마에 대한 변화다.활성 부위에서 물 분자는 글루탐산염 잔류물(Glu202)과 촉매 영역에 존재하는 아연 이온 중 하나로 조정된다.첫째로, 조정된 물 분자는 펩타이드 기질의 가위 탄소에 핵포질 공격을 하는 반면 글루탐산염은 동시에 물 분자에서 양성자를 추출한다.그리고 나서 추상화된 양성자는 가위 아미드의 질소에 의해 글루탐산염에서 제거된다.이것은 아연 원자와 조정되는 사면체 보석-이열화 중간을 형성한다.[23]아미드 제품이 활성 부위에서 방출되기 위해서는 가위 아미드는 조정된 물 분자에서 두 번째 양성자를 추출해야 한다.[24]또는 아미드 제품이 중성(R-NH2) 형태로 방출될 수 있다는 것이 열성신(기타 야금단백질효소)에 대해 입증되었다.[25][26]카르복실산물은 물 분자가 아연 이온을 공격하고 카복실산물을 치환한 후 방출된다.[27]카복시산물의 방출은 반응에서 속도제한 단계라고 생각된다.[26]

메커니즘에 직접 관여하는 물 분자 외에, 두 번째 물 분자는 MMP-3 활성 부위의 일부로 제안된다.이 보조 물 분자는 그 형성을 위한 활성화 에너지를 낮춤으로써 전환 상태뿐만 아니라 보석-이열화 중간 상태를 안정화시키는 것으로 생각된다.[23][28]이는 아래의 메커니즘 및 반응 좌표 다이어그램에서 입증된다.

보조 물 분자가 있는 MMP-3의 촉매 메커니즘.표시된 요금은 공식 요금이다.

질병 관련성

MMP-3는 뇌-뇌장벽(BBB)의 붕괴를 통해 외상성 뇌손상(TBI)의 영향을 악화시키는 데 관여해왔다.뇌가 트라우마를 겪고 염증이 시작되면 뇌 내 MMP 생산량이 늘어난다는 연구 결과가 제각각 나왔다.[29][30]MMP-3 야생형(WT)과 KO(Kockout) 마우스를 사용해 수행한 연구에서 MMP-3는 외상 후 BBB 투과성을 높이는 것으로 나타났다.[31]WT 생쥐는 TBI 이후 KO 생쥐보다 클로딘-5와 오크루딘 수치가 낮은 것으로 나타났다.클라우딘과 오크루딘은 혈액-뇌장벽의 세포 사이에 촘촘한 결합을 형성하는 데 필수적인 단백질이다.[32][33]비주입 WT와 KO 마우스 뇌에서 나온 조직도 활성 MMP-3로 치료했다.WT와 KO 조직 모두 클라우딘-5, 오크루딘, 라미네인-α1(근위 라미나 단백질)이 떨어져 MMP-3가 촘촘한 접합부와 기저 라미나 단백질을 직접 파괴하는 것으로 나타났다.

MMP-3는 또한 척수손상(SCI) 후 혈액뇌장벽과 동등한 기능인 혈관-척수선장벽(BSCB)에 손상을 입힌다.[34]MMP-3 WT와 KO 마우스를 사용하여 수행한 유사한 연구에서 MMP-3는 BSCB 투과성을 증가시키는 것으로 나타났으며, WT 마우스는 척수 손상 후 KO 마우스보다 BSCB 투과성이 더 높은 것으로 나타났다.또한 같은 연구에서 MMP-3 억제제로 척수 조직을 치료할 때 BSCB 투과성이 감소한다는 것을 발견했다.이러한 결과는 MMP-3의 존재가 SCI 이후 BSCB 투과성을 증가시키는 역할을 한다는 것을 시사한다.[35]연구는 MMP-3가 BBB를 손상시키는 방법과 유사하게, 클라우딘-5, 오크루딘, ZO-1(또 다른 촘촘한 접합 단백질)을 분해함으로써 MMP-3가 이러한 손상을 입힌다는 것을 보여주었다.

혈뇌장벽과 혈중 척수장벽 투과성이 높아지면서 염증 부위에 더 많은 중성미자가 뇌와 척수에 침투할 수 있게 됐다.[31]중성미자는 MMP-9를 운반하는데,[36] 이 MMP-9는 또한 오크루딘을 분해하는 것으로 나타났다.[37]이는 BBB와 BSCB의[38] 추가적인 붕괴로 이어진다.


참조

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