HMG-CoA 환원효소
HMG-CoA reductase
| 히드록시메틸글루타릴CoA환원효소(NADH) | |||||||||
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| EC 번호 | 1.1.1.88 | ||||||||
| CAS 번호 | 37250-24-1 | ||||||||
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| 진 온톨로지 | AmiGO / QuickGO | ||||||||
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| 히드록시메틸글루타릴CoA환원효소(NADPH) | |||||||||
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 HMG-CoA 환원효소(NADPH), 사람 | |||||||||
| 식별자 | |||||||||
| EC 번호 | 1.1.1.34 | ||||||||
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| 인텐츠 | IntEnz 뷰 | ||||||||
| 브렌다 | 브렌다 엔트리 | ||||||||
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| 케그 | KEGG 엔트리 | ||||||||
| 메타사이크 | 대사 경로 | ||||||||
| 프라이머리 | 프로필 | ||||||||
| PDB 구조 | RCSB PDB PDBe PDBum | ||||||||
| 진 온톨로지 | AmiGO / QuickGO | ||||||||
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HMG-CoA 환원효소(3-히드록시-3-메틸-글루타릴-코엔자임 A 환원효소, 공식 기호 HMGCR)는 대사 경로인 메발론산 경로의 속도 조절 효소(NADH 의존성, EC 1.1.88)이다.HMGCR은 콜레스테롤 생합성에 필요한 단계인 메발론산으로의 HMG-CoA의 전환을 촉매한다.일반적으로 포유류의 세포에서는 이 효소가 경쟁적으로 억제되어 효과가 제어된다.이 효소는 이상지질혈증 치료에 도움을 주는 스타틴으로 알려진 널리 이용 가능한 콜레스테롤 강하 약물의 표적이다.
HMG-CoA 환원효소는 소포체 막에 고정되며, 세포질에서 활성 부위가 긴 카르복실 말단 도메인에 위치하여 7개의 막 통과 도메인을 갖는 것으로 오랫동안 간주되었다.보다 최근의 증거는 그것이 8개의 막 [5]통과 도메인을 포함하고 있다는 것을 보여준다.
사람의 경우 HMG-CoA 환원효소(NADPH) 유전자는 5번째 염색체(5q13.3-14)[6]의 긴 팔에 위치한다.동일한 기능을 가진 관련 효소는 다른 동물, 식물 및 박테리아에도 존재한다.
구조.
인체에서 HMG-CoA 환원효소의 주요 이소형질(isoform 1)은 888개의 아미노산 길이이다.그것은 다발성막 통과 단백질이다(많은 알파 나선형막 통과 세그먼트를 가지고 있다는 것을 의미한다).여기에는 다음 두 가지 주요 도메인이 있습니다.
- 보존된 N 말단 스테롤 감지 도메인(SSD, 아미노산 간격: 88–218).SCAP의 관련 SSD는 콜레스테롤에 [7][8]결합하는 것으로 나타났다.
- C 말단 촉매 도메인(아미노산 간격: 489-871) 즉 3-히드록시-3-메틸-글루타릴-CoA 환원효소 도메인.이 도메인은 [9]단백질의 적절한 효소 활성에 필요합니다.
Isoform 2는 835개의 아미노산 길이입니다.이 변종은 중간 영역(아미노산 522~574)에 엑손이 부족하기 때문에 더 짧다.이것은, 상기의 도메인에는 영향을 주지 않습니다.
기능.
HMGCR은 콜레스테롤 생합성에 필요한 단계인 메발론산으로의 HMG-CoA 전환을 촉매한다.
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일반적으로 포유동물 세포에서 이 효소는 LDL 수용체를 통해 저밀도 리포단백질(LDL)의 내부화 및 분해에서 파생된 콜레스테롤과 산화 콜레스테롤에 의해 경쟁적으로 억제된다.환원효소의 경쟁적 억제제는 간에서 LDL 수용체의 발현을 유도하여 혈장 LDL의 이화작용을 증가시키고 콜레스테롤의 혈장 농도를 낮추며, 표준 지질 가설을 수용하는 사람들은 아테롬성 [10]경화증의 중요한 결정인자로 간주한다.따라서 이 효소는 스타틴으로 알려진 널리 이용 가능한 콜레스테롤 강하 약물의 표적이 됩니다(자세한 내용은 약물 섹션 참조).
인터랙티브 패스 맵
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억제제
약품
HMG-CoA 환원효소 억제제(또는 "스타틴")로 알려진 HMG-CoA 환원효소를 억제하는 약물은 심혈관 질환의 위험을 [11]감소시키는 수단으로 혈청 콜레스테롤을 낮추는 데 사용된다.
이러한 약물들은 로수바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 그리고 [12]심바스타틴을 포함한다.스타틴이 발견된 진균원 중 하나인 붉은 효모 쌀 추출물은 모나콜린으로 알려진 몇 가지 자연적으로 발생하는 콜레스테롤을 낮추는 분자를 포함하고 있습니다.이들 중 가장 활성화된 것은 모나콜린 K, 즉 lovastatin입니다(이전에는 Mevacor라는 상표명으로 판매되었으며 현재는 일반 lovastatin으로 [13]사용 가능).
비토린은 심바스타틴과 에제티미브의 사용을 결합한 약물로, 에제티미브는 보통 장에서 콜레스테롤의 흡수를 약 53% 감소시키는 것과 함께 [14]체내의 모든 세포에 의한 콜레스테롤의 형성을 느리게 한다.
HMG-CoA 환원효소 억제제인 스타틴은 콜레스테롤 수치를 낮추고 심장 관련 질병을 감소시키는데 유능합니다.그러나 스타틴이 신규 발병 당뇨병(NOD)의 위험을 증가시킬 가능성에 대한 논란이 있었다.실험은 포도당과 콜레스테롤 항상성이 스타틴에 의해 조절된다는 것을 증명했다.HMG-CoA 환원효소(HMGCR)는 HMG-CoA를 메발론산으로 변환합니다.따라서 HMGCR 활동이 감소하면 세포와 관련된 콜레스테롤도 감소한다.그 결과 SREBP-2 매개 시그널링 경로가 활성화된다.콜레스테롤 항상성에 대한 SREBP-2 활성화는 저밀도 리포단백질(LDL) 수용체(LDLR)의 상향 조절에 중요하다.간세포의 LDLR 수가 증가하면 혈액순환에서 LDL 입자의 제거가 강화된다.LDL과 중간밀도 리포단백질과 같은 무생물 지질단백질 입자의 제거로 인해 HMGCR 억제제는 LDL-콜레스테롤 수치 감소로 대표되는 혈액순환의 심혈관 질환을 감소시키는 데 효과적이라는 것이 입증되었다.많은 연구에서, 친유성 스타틴은 세포로 쉽게 확산될 수 있고 더 강력해지는 이소프레노이드의 생성을 억제하기 때문에 당뇨병 유발성이 더 높은 것으로 나타났다.또한 스타틴은 포도당 수치도 변화시키는 것으로 나타났다.[15]
호르몬
HMG-CoA 환원효소는 혈당이 높을 때 활성화된다.인슐린과 글루카곤의 기본 기능은 포도당의 항상성을 유지하는 것입니다.따라서, 혈당치 조절에 있어서, 그것들은 간접적으로 HMG-CoA 환원효소의 활성에 영향을 미치지만, 효소의 활성 감소는 AMP 농도 증가에 반응하는 AMP 활성 단백질 [16]키나제에 의해 유발되며, 또한 렙틴에 의해 유발된다.
임상적 의의
HMG-CoA 환원효소에 의해 촉매되는 반응은 콜레스테롤 합성의 속도 제한 단계이기 때문에, 이 효소는 현대 콜레스테롤을 낮추는 약물의 유일한 주요 표적이다.HMG-CoA 환원효소의 의학적 의미는 스타틴이 콜레스테롤 [17]감소와 무관하게 심혈관계 건강상의 이점을 제공할 수 있다는 발견 이후 콜레스테롤 합성에 있어 직접적인 역할을 넘어 계속 확대되고 있다.스타틴은 염증 반응의 일부에 필요한 주요 하류 이소프레노이드의 생산을 제한하는 능력의 결과로 항염증 특성을 [18]가지고 있는 것으로 나타났습니다.스타틴에 의한 이소프레노이드 합성의 차단은 염증성 자가면역질환인 [19]다발성 경화증의 마우스 모델을 치료하는데 유망하다는 것을 알 수 있다.
스타틴에 의한 HMG-CoA 환원효소의 억제는 제2형 당뇨병 환자에서 감소되어 관상동맥 아테롬 플라크의 억제,[20] 발달을 감소시킨다.
HMG-CoA 환원효소는 중요한 발달 효소이다.그 활성의 억제와 그에 수반되는 이소프레노이드의 결핍은 뇌내 [22]출혈뿐만 아니라 생식세포 이동[21] 결함으로 이어질 수 있다.
규정
HMG-CoA 환원효소의 조절은 전사, 번역, 분해 및 인산화의 여러 수준에서 달성된다.
문자 변환
환원효소 유전자의 전사는 스테롤조절요소결합단백질(SREBP)에 의해 강화된다.이 스테롤 조절 요소(감시 레이더 부)에 이 단백질 결속시키는 환원 효소 유전자의 5의 끝에 통제된 단백질 분해 처리 후 위치해 있다.언제 SREBP은 불경기, 그것은 응급실이나 핵 막을 다른 단백질 SREBP cleavage-activating 단백질(SCAP)과 함께 향한다.SCAP감각을 낮은 콜레스테롤 농도와 어디 S1P과 S2P으로써 연속성 단백질 분해 적극적인 핵 형태로, nSREBP SREBP 갈라지는 골지 세포막 SREBP를 실어 나른다. nSREBPs SRE-containing의 유전자 핵을 빼내고 정품 인증을 전사로 이동한다.그nSREBP 전사 인자는 수명이 짧다.언제 콜레스테롤 수치가 올라가면, Insigs COPII 소포에 법인 설립을 방지하여는 응급실에 있고 세포막의 SCAP-SREBP 단지 보유하고 있다.[23][24]
번역.
mRNA의 번역은 메발론산 유도체에 의해 억제되며, 메발론산 유도체는 이소프레노이드 파르네솔로 [25][26]보고되었지만 이 역할은 논란이 [27]되고 있다.
열화
스테롤의 수치가 상승하면 ER 관련 분해 및 단백질 분해에 대한 환원효소 효소의 감수성이 증가한다.HMG-CoA 환원효소 경막 도메인의 헬리케스 2-6(총 8개)은 콜레스테롤 수치 증가를 감지하는 것으로 생각된다(HMG-CoA 환원효소의 SSD에 대한 직접 스테롤 결합은 입증되지 않았다).리신 잔기 89 및 248은 ER-거주 E3 연결효소에 의해 유비쿼터스화될 수 있다.HMG-CoA 분해에 관여하는 다중 E3 연결효소의 동일성은 논란의 여지가 있으며, 제안된 후보로는 [28]AMFR,[29] Trc8 및 RNF145가[30][31] 있다. AMFR과 Trc8의 관련성은 [32]논란이 되고 있다.
인산화
HMG-CoA 환원효소의 단기 조절은 (인간의[33] 세린 872의) 인산화 억제에 의해 달성된다.수십 년 전, 일련의 효소가 HMG-CoA 환원효소의 활성을 조절한다고 믿어졌다: HMG-CoA 환원효소 키나제는 효소를 불활성화시키는 것으로 생각되었고, 키나제는 HMG-CoA 환원효소 키나제에 의한 인산화를 통해 활성화되는 것으로 유지되었다.노벨상 수상자인 조셉 골드스타인과 마이클 브라운의 메발론산 경로 조절에 대한 훌륭한 리뷰는 특이사항을 추가한다.HMG-CoA 환원효소는 AMP 활성화 단백질 키나제에 의해 인산화 및 불활성화되며, 또한 지방산 [34]생합성 속도 제한 효소인 아세틸-CoA 카르복실화 효소를 인산화 및 불활성화시킨다.따라서 지질 합성에 아세틸-CoA를 이용하는 두 경로 모두 세포 내 에너지 전하가 낮고 AMP 농도가 상승하면 비활성화된다.AMP 활성화 단백질 [35]키나제를 인산화 및 활성화하는 업스트림 키나아제들의 정체성에 대한 많은 연구가 있어왔다.
꽤 최근에 LKB1은 칼슘/칼모듈린 시그널링을 포함하는 것으로 보이는 AMP 키나제 [36]인산화효소일 가능성이 있는 것으로 확인되었다.이 경로는 렙틴, 아디포넥틴, 그리고 다른 신호 [35]분자의 신호를 변환합니다.
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외부 링크
- 콜레스테롤 합성 - 몇 가지 규제 세부 사항이 있습니다.
- 단백질 사전 HMG-CoA_Reductase - 인터랙티브 3D에서의 HMG-CoA 환원효소 구조
- PDB for UniProt: PDB: P04035(3-히드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A 환원효소)에서 사용 가능한 모든 구조 정보의 개요.
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