소포체-수두 관련 단백질 분해

Endoplasmic-reticulum-associated protein degradation
소포체-수두 관련 단백질 분해는 ER에서 몇 가지 단백질 분해 경로 중 하나이다.

ERAD(Endopplasmic-reticum-reticulum-관련 단백질 분해)는 단백질 분해 복합체(Proteasome)에 의한 편재 및 후속 저하를 위해 잘못 접힌 단백질을 대상으로 하는 세포 경로를 지정한다.

메커니즘

OFRIT의 과정은 다음과 같이 세 단계로 나눌 수 있다.

소포체 망막에서 잘못 접히거나 변형된 단백질의 인식

잘못 접히거나 변형된 단백질의 인식은 노출된 소수성 부위, 손상되지 않은 시스테인 잔류물, 미성숙 글리칸과 같은 단백질 내의 하부구조의 검출에 달려 있다.

예를 들어 포유류 세포에는 글리칸 처리라는 메커니즘이 존재한다.이 메커니즘에서, 렉틴형 샤페로네 칼네신/칼레티쿨린(CNX/CRT)은 미성숙 당단백질을 그들의 본래의 순응에 도달할 수 있는 기회를 제공한다.그들은 UGGT라고도 알려진 UDP-글루코스-글리코프로테아닌 글루코세틸트랜스퍼레이아제라는 효소에 의해 이 당단백질을 재생시키는 방법으로 이것을 할 수 있다.단, 말기 잘못 접힌 단백질은 반드시 CNX/CRT에서 추출해야 한다.EDEM(ER 분해능 향상 α-만노시다제 유사 단백질) 계열(EDEM1-3) 및 ER 만노시다제 I.이 마노시다제는 당단백질에서 마노오스 잔여물을 1개 제거하며, 후자는 EDEM에 의해 인식된다.결국 EDEM은 OFREST 강의 OS9와 XTP3-B의 결합을 용이하게 하여 잘못 접힌 당단백질을 분해 대상으로 삼게 된다.[1]

시토솔로 역트랜스포메이션

유비퀴틴-단백질계(UPS)가 시토솔에 위치하기 때문에 말기 잘못 접힌 단백질은 말기성 망막에서 다시 시토플라즘으로 옮겨져야 한다.대부분의 증거는 Hrd1 E3 ubiquitin-progin legase가 기판을 세포골로 운반하는 역트랜스포콘이나 탈구콘의 기능을 할 수 있다는 것을 암시한다.Hrd1은 모든 ERUCT 이벤트에 필수는 아니므로 다른 단백질이 이 과정에 기여할 가능성이 높다.예를 들어 글리코실레이트 기판은 E3 Fbs2 렉틴에 의해 인식된다.[2]또한, 이 번역은 운송 방향을 결정하는 추진력을 필요로 한다.기판 수출에 필수적이기 때문에, 이러한 추진력은 유비퀴틴 결합 인자에 의해 제공된다는 것이 널리 알려져 있다.이러한 유비퀴틴 결합 요인 중 하나는 효모에 있는 Cdc48p-Npl4p-Ufd1p 복합체다.인간은 VCP/p97)로 알려진 Cdc48p와 동일한 기능을 가진 Valosin 함유 단백질(Cdc48p)을 가지고 있다.VCP/p97은 ATPase 활성으로 기판을 내소성 망막에서 세포질까지 운반한다.

프로테아솜에 의한 유비퀴틴 의존적 저하

말기 잘못 접힌 단백질의 유비쿼터스화는 효소 반응의 계단식 때문에 발생한다.이러한 반응 중 첫 번째는 유비퀴틴 활성 효소 E1이 ATP를 가수분해하여 활성 부위의 시스틴 잔류물과 유비퀴틴의 C-terminus 사이의 고에너지 티오에스터 연계를 형성할 때 발생한다.그 결과 활성화된 유비퀴틴은 유비퀴틴-콘쥬그화 효소인 E2로 전달된다.E3라고 불리는 좀 더 구체적으로 유비퀴틴 단백질 묶음은 잘못 접힌 단백질과 결합한다.다음으로 단백질과 E2를 정렬하여 잘못 접힌 단백질의 리신 잔류물에 유비퀴틴을 쉽게 부착한다.이전에 부착된 유비퀴틴의 리신 잔류물에 유비퀴틴 분자를 연속적으로 첨가한 후, 폴리우비퀴틴 사슬이 형성된다.다극성 단백질이 생성되며, 이는 26S 프로테아솜의 19S 캡팅 콤플렉스에서 특정 서브유닛에 의해 인식된다.이후 폴리펩타이드 체인은 보호적으로 활성화된 사이트를 포함하는 20S 핵심 영역의 중앙 챔버로 공급된다.유비퀴틴은 말단소화 전에 디위퀴팅 효소에 의해 분해된다.이 세 번째 단계는 두 번째 단계와 매우 밀접하게 연관되어 있는데, 편재화는 번역 이벤트 중에 발생하기 때문이다.그러나, 단백질 분해는 세포질에서 일어난다.

OFT 유비쿼터스 기계

유비퀴틴 리기즈 Hrd1과 Doa10이 함유된 ER 멤브레인 고정 링 핑거는 OFRATE 시 기질 유비퀴티화의 주요 매개체다.꼬리 고정막 단백질 Ubc6은 물론 Ubc1과 Cue1 종속막 결합 Ubc7은 EURFT에 관여하는 유비퀴틴 결합 효소다.

체크포인트

OFRAT-기구의 변형이 엄청나므로, 여러 변형의 OFRAT 메커니즘이 제안되었다.실제로 수용성, 막, 투과성 단백질은 다른 메커니즘에 의해 인식된다는 것이 확인되었다.이것은 실제로 3개의 체크포인트를 구성하는 3개의 다른 경로를 식별하게 했다.

  • 첫 번째 검문소는 OFRUCT-C라고 불리며 막 단백질의 세포질 영역의 접힘 상태를 감시한다.세포질 영역에서 결함이 발견되면 이 검사점은 잘못 접힌 단백질을 제거한다.
  • 세포설 도메인이 올바르게 접혀진 것이 발견되면 막 단백질은 두 번째 체크포인트로 지나가고, 거기서 발광 도메인을 감시하게 된다.이 두 번째 체크포인트를 OFREST-L 경로라고 한다.첫 번째 체크포인트에서 살아남은 막 단백질은 그들의 내강 영역에 대해 통제될 뿐만 아니라, 수용성 단백질은 완전히 내강이기 때문에 첫 번째 체크포인트를 우회하기 때문에 이 경로에 의해 검사된다.내강영역의 병변이 검출되면 잘못 접힌 단백질을 내소성 망막에서 골기기로 이송하는 배시관 밀매기계를 포함한 일련의 요인을 이용하여 관련 단백질을 OURFT로 처리한다.
  • 또한 단백질의 투과영역 검사에 의존하는 세 번째 검문소가 설명되었다.OFREST-M 경로라고 하지만 앞에서 설명한 두 경로에 대해 어느 순서로 배치해야 하는지는 명확하지 않다.

ORFT-오작동 관련 질병

OFRET은 비밀 통로의 중심 요소인 만큼, 그 활동에서의 장애는 다양한 인간 질병을 일으킬 수 있다.이러한 장애는 두 그룹으로 분류할 수 있다.

첫 번째 그룹은 ERUCT 구성품에서 돌연변이가 발생하여 기능이 상실된 것이다.이러한 성분들은 기능을 상실함으로써 더 이상 일탈 단백질을 안정시킬 수 없게 되어 후자가 축적되어 세포에 손상을 입힌다.이 첫 번째 장애 집단으로 인한 질병의 한 예가 파킨슨병이다.파킨 유전자의 돌연변이에 의해 발생한다.파킨은 유비퀴틴 리게아제로서 CHIP와 복합적으로 기능하며 잘못 접힌 단백질의 축적과 집적을 극복하는 단백질이다.

[파킨슨병의 원인을 설명하는 이론은 여기에 제시된 이론 외에도 수없이 많다.이 중 상당수는 파킨슨병 전문 위키백과에서 찾아볼 수 있다.]

이 첫 번째 장애 그룹과는 대조적으로, 두 번째 그룹은 분비물이나 막 단백질의 조기 분해에 의해 발생한다.이런 식으로, 낭포성 섬유증에서와 같이, 이 단백질들은 원위부 구획에 배치될 수 없다.

ERUCT와 HIV

앞에서 설명한 바와 같이, OFRATE 기판에 폴리우비퀴틴 체인을 추가하는 것은 그들의 수출에 매우 중요하다.HIV는 효율적인 메커니즘을 사용하여 ER에서 단일 메모리 스팬 숙주 단백질인 CD4를 탈구하고 이를 ERUCT에 제출한다.HIV-1의 Vpu 단백질은 ER 막에 있는 단백질로 세포질 프로테아솜에 의해 분해될 수 있도록 내소성 망막에 새로 만든 CD4를 목표로 한다.[3]Vpu는 CD4를 분해하기 위해 OFRUCT 공정의 일부만 사용한다. CD4는 일반적으로 안정적인 단백질로, OFRUCT의 대상이 될 가능성은 낮다.그러나 HIV는 CD4에 결합하는 막 단백질 Vpu를 생산한다.Vpu 단백질은 주로 CD4 세포질 꼬리와 TMD(transmbrane domain, TMD) 상호작용의 SCFβ-TrCP 의존적 편재화에 의해 ER에 CD4를 보존한다.[3]CD4 Gly415는 CD4-Vpu 상호작용에 기여하고 있으며, HIV-1 Vpu에 의한 몇 가지 TMD 매개 메커니즘이 CD4를 다운규제하여 바이러스성 병원체를 촉진하는 데 필요하다.ER에 보존된 CD4는 RESET 경로를 통해 Vpu가 존재하지 않는 플라즈마 멤브레인에서 주로 나타나는 것이 아니라 변형된 ORFT 경로의 타겟이 될 것이다.Vpu는 ER의 CD4 보존과 분해의 추가를 중재한다.Vpu는 인산염화되므로 E3 복합 SCF용βTrCP 기판을 모방한다.HIV에 감염된 세포에서 SCF는βTrCP Vpu와 상호작용을 하고 CD4를 유비쿼터스화하여 프로테아솜에 의해 분해된다.Vpu 자체는 분해에서 탈출한다.

문의사항

EURFT와 관련된 큰 공개 질문은 다음과 같다.

  • 어떻게 잘못 접힌 단백질이 더 구체적으로 인식되는가?
  • OFT 기판/기판 기판과 막 기판이 역트랜스위치를 위해 어떻게 구별되는가?
  • 역트랜스위치는 효모에 걸쳐 인간계에 보존되어 있는가?
  • 내강 ER 단백질의 역트랜스위치를 위한 채널은 무엇인가?
  • 어느 E3 리가제가 마침내 단백질을 단백질 분해로 분류하는가?[citation needed]

참고 항목

참조

  1. ^ Groisman B, Shenkman M, Ron E, Lederkremer GZ (January 2011). "Mannose trimming is required for delivery of a glycoprotein from EDEM1 to XTP3-B and to late endoplasmic reticulum-associated degradation steps". The Journal of Biological Chemistry. 286 (2): 1292–300. doi:10.1074/jbc.M110.154849. PMC 3020737. PMID 21062743.
  2. ^ Groisman B, Avezov E, Lederkremer GZ (September 2006). "The E3 Ubiquitin Ligases HRD1 and SCFFbs2 Recognize the Protein Moiety and Sugar Chains, Respectively, of an ER‐Associated Degradation Substrate". Israel Journal of Chemistry. 46 (2): 189–96. doi:10.1560/2QPD-9WP9-NCYK-58X3.
  3. ^ a b Magadán JG, Pérez-Victoria FJ, Sougrat R, Ye Y, Strebel K, Bonifacino JS (April 2010). "Multilayered mechanism of CD4 downregulation by HIV-1 Vpu involving distinct ER retention and ERAD targeting steps". PLOS Pathogens. 6 (4): e1000869. doi:10.1371/journal.ppat.1000869. PMC 2861688. PMID 20442859.

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