GABA 트랜스포터 타입 1

GABA transporter type 1
SLC6A1
식별자
에일리어스SLC6A1, GABATHG, GABATR, GAT1, MAE, GABA 트랜스포터 1, 용질담체 패밀리 6 멤버 1
외부 IDOMIM : 137165 MGI : 95627 HomoloGene : 2290 GenCard : SLC6A1
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

6529

232333

앙상블

ENSG00000157103

ENSMUSG000030310

유니프로트

P30531

P31648

RefSeq(mRNA)

NM_003042
NM_001348250
NM_001348251
NM_001348252
NM_001348253

NM_178703

RefSeq(단백질)

NP_003033
NP_001335179
NP_001335180
NP_001335181
NP_001335182

NP_848818

장소(UCSC)Chr 3: 10.99 ~11.04 MbChr 6: 114.26 ~114.29 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

GABA 트랜스포터 1(GAT1)은 나트륨 및 염화물의존성 GABA 트랜스포터 1이라고도 불리며, SLC6A1 유전자에 의해 인체 내에서 코드되는 단백질로 운반체의 [5][6][7]용질 캐리어 6(SLC6) 패밀리에 속한다.그것은 세포 외 공간에서 뇌 조직 및 중추 신경계 [8][9]전체의 세포 내 공간으로 감마 아미노낙산의 전이를 매개한다.

구조.

GAT1은 세포 내 N 말단과 C 말단을 가진 12개의 막 통과 도메인으로 구성된 599개의 아미노산 단백질이다.[10][8]

기능.

GAT1은 감마-아미노낙산(GABA) 운반체이며, GABA를 시냅스 전 뉴런(GABA를 재활용할 수 있는 곳)과 성세포(GABA를 [11][12]분해할 수 있는 곳)에 폐쇄함으로써 시냅스 균열에서 GABA를 제거한다.GABA Transporter 1은− Cl 구배 존재에 의해 도움을 받아 Na+ 구배 방산으로부터 에너지를 사용하여 CNS 신경막을 통해 GABA를 전위시킨다.GABA 트랜스포터 1의 화학량계는 2+ Na: 1 Cl−: 1 GABA이다.[13]Cl/Cl− 교환의− 존재는 또한 막을 가로질러 운반되는 Cl이− 순 [14]전하에는 영향을 미치지 않기 때문에 제안된다.GABA는 또한 대뇌피질의 일차 억제 신경전달물질이며 그 [15]안에서 가장 높은 수준의 발현을 가지고 있다.GAT1의 마우스 아이소폼의 GABA 친화력(Km)은 8μM이다.[16]

성숙한 포유류의 뇌에서 글루탐산염은 비타민 B6의 첨가와 함께 글루탐산탈카르복실화효소(GAD)에 의해 GABA로 변환된다.GABA는 합성 후 시냅스 후 뉴런 말단에 채워져 방출된다.GABA는 또한 구연산 [17][10]회로에 관여하는 석신산을 형성하기 위해 사용될 수 있다.베시클 흡수는 사전 형성된 GABA보다 새롭게 합성된 GABA를 우선시하는 것으로 나타났지만, 이 메커니즘의 배후에 있는 논리는 현재 완전히 이해되지 않았다.

GAT의 모듈식 기능의 조절은 다수의 두 번째 전달자와 시냅스 [10]단백질에 크게 의존한다.

전장 사이클

트랜스로케이션 사이클 전체에서 GAT1은 다음 3가지 구성을 가정합니다.

  1. 오픈 투 아웃이 형태에서는 2개의 세포외+ Na 이온이 빈 수송체에 결합하는 1개의 GABA, 1Cl과− 함께 뉴런에 공수송되어 완전 장하된다.원핵생물에서는 수송에 Cl이 필요하지− 않은 것으로 밝혀졌다.포유동물에서 Cl 이온은− 적절한 막 [10]전위를 유지하기 위해 Na의+ 양전하를 상쇄하기 위해 필요하다.
  2. 차단되었습니다.이 구조는 완전히 적재되면 세포질 또는 세포외 공간/시냅스로 이온/기질이 방출되는 것을 방지합니다.Na, Cl− 및 GABA는 [10]구조가+ 바뀔 때까지 트랜스포터에 결합됩니다.
  3. 오픈 투 인이전에는 시냅스를 향하던 트랜스포터가 안쪽으로 향하게 되고, 이제 이온과 GABA를 뉴런의 세포질로 방출할 수 있다.일단 비워지면 트랜스포터는 바인딩 부위를 차단하고 바깥을 향하도록 플립하여 새로운 전위 사이클을 시작합니다.[10]

임상적 의의

정신분열증 환자는 GABA 합성과 발현이 바뀌어 시냅스 구분에 GABA를 추가 및 제거하는 GABA Transporter-1이 정신분열증 [18][19]등 신경계 질환의 발달에 기여한다는 결론에 도달했다.GABA와 그 전구체 글루탐산염은 신경계 내에서 정반대의 기능을 한다.글루탐산염은 흥분성 신경전달물질로 간주되며, GABA는 억제성 신경전달물질이다.글루탐산염과 GABA 불균형은 서로 다른 신경학적 [17]병리학의 원인이 된다.

GABAergic 신경전달의 불균형은 뇌전증, 알츠하이머, [20]뇌졸중과 같은 다양한 신경질환의 병태생리학에 관여한다.

스트라스부르(GAERS)의 유전적 결손 뇌전증 래트에 대한 연구는 GAT1에 의한 GABA 흡수가 부족하여 GABA의A 강장 전류가 증가했음을 발견했다. 뇌전증가장 잘 알려진 결석 형태 뇌전증에서 GAT1을 포함한 시냅스 GABAA 수용체는 발작 발달에 중요한 역할을 한다.비 에피택틱 제어(NEC) 래트에서 GAT1을 차단하면 강장 전류가 같은 연령의 GAER와 유사한 속도로 증가했다.이 공통 세포 통제 사이트는 향후 발작 치료를 [21]위한 가능한 대상을 보여준다.

글루탐산염과 GABA는 또한 [22]혈압을 조절하기 위해 뇌의 NTS, PVN 및 Rostral Ventrolateral Medulla(RVLM) 내에서 상호작용하는 것으로 밝혀졌다.

상호 작용

SLC6A1은 STX1A와 [23][24][25]상호 작용하는 것으로 나타났습니다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000157103 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG000030310 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Huang F, Shi LJ, Heng HH, Fei J, Guo LH (September 1995). "Assignment of the human GABA transporter gene (GABATHG) locus to chromosome 3p24-p25". Genomics. 29 (1): 302–304. doi:10.1006/geno.1995.1253. PMID 8530094.
  6. ^ "Entrez Gene: SLC6A1 solute carrier family 6 (neurotransmitter transporter, GABA), member 1".
  7. ^ Scimemi A (2014). "Structure, function, and plasticity of GABA transporters". Frontiers in Cellular Neuroscience. 8: 161. doi:10.3389/fncel.2014.00161. PMC 4060055. PMID 24987330.
  8. ^ a b Gonzalez-Burgos G (2010). "GABA transporter GAT1: a crucial determinant of GABAB receptor activation in cortical circuits?". GABABReceptor Pharmacology - A Tribute to Norman Bowery. Advances in Pharmacology. Vol. 58. pp. 175–204. doi:10.1016/S1054-3589(10)58008-6. ISBN 9780123786470. PMID 20655483.
  9. ^ Johannesen KM, Gardella E, Linnankivi T, Courage C, de Saint Martin A, Lehesjoki AE, et al. (February 2018). "Defining the phenotypic spectrum of SLC6A1 mutations". Epilepsia. 59 (2): 389–402. doi:10.1111/epi.13986. PMC 5912688. PMID 29315614.
  10. ^ a b c d e f Zafar S, Jabeen I (2018). "Structure, Function, and Modulation of γ-Aminobutyric Acid Transporter 1 (GAT1) in Neurological Disorders: A Pharmacoinformatic Prospective". Frontiers in Chemistry. 6: 397. Bibcode:2018FrCh....6..397Z. doi:10.3389/fchem.2018.00397. PMC 6141625. PMID 30255012.
  11. ^ Hirunsatit R, George ED, Lipska BK, Elwafi HM, Sander L, Yrigollen CM, et al. (January 2009). "Twenty-one-base-pair insertion polymorphism creates an enhancer element and potentiates SLC6A1 GABA transporter promoter activity". Pharmacogenetics and Genomics. 19 (1): 53–65. doi:10.1097/FPC.0b013e328318b21a. PMC 2791799. PMID 19077666.
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  14. ^ Loo DD, Eskandari S, Boorer KJ, Sarkar HK, Wright EM (December 2000). "Role of Cl- in electrogenic Na+-coupled cotransporters GAT1 and SGLT1". The Journal of Biological Chemistry. 275 (48): 37414–37422. doi:10.1074/jbc.M007241200. PMID 10973981.
  15. ^ Conti F, Minelli A, Melone M (July 2004). "GABA transporters in the mammalian cerebral cortex: localization, development and pathological implications". Brain Research. Brain Research Reviews. 45 (3): 196–212. doi:10.1016/j.brainresrev.2004.03.003. PMID 15210304. S2CID 19003675.
  16. ^ Zhou Y, Danbolt NC (2013). "GABA and Glutamate Transporters in Brain". Frontiers in Endocrinology. 4: 165. doi:10.3389/fendo.2013.00165. PMC 3822327. PMID 24273530.
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  19. ^ Hashimoto T, Matsubara T, Lewis DA (2010). "[Schizophrenia and cortical GABA neurotransmission]". Seishin Shinkeigaku Zasshi = Psychiatria et Neurologia Japonica. 112 (5): 439–452. PMID 20560363.
  20. ^ Kickinger S, Hellsberg E, Frølund B, Schousboe A, Ecker GF, Wellendorph P (December 2019). "Structural and molecular aspects of betaine-GABA transporter 1 (BGT1) and its relation to brain function". Neuropharmacology. Neurotransmitter Transporters. 161: 107644. doi:10.1016/j.neuropharm.2019.05.021. PMID 31108110. S2CID 156055973.
  21. ^ Cope DW, Di Giovanni G, Fyson SJ, Orbán G, Errington AC, Lorincz ML, et al. (December 2009). "Enhanced tonic GABAA inhibition in typical absence epilepsy". Nature Medicine. 15 (12): 1392–1398. doi:10.1038/nm.2058. PMC 2824149. PMID 19966779.
  22. ^ Dupont AG, Légat L (October 2020). "GABA is a mediator of brain AT1 and AT2 receptor-mediated blood pressure responses". Hypertension Research. 43 (10): 995–1005. doi:10.1038/s41440-020-0470-9. PMID 32451494. S2CID 218864718.
  23. ^ Beckman ML, Bernstein EM, Quick MW (August 1998). "Protein kinase C regulates the interaction between a GABA transporter and syntaxin 1A". The Journal of Neuroscience. 18 (16): 6103–6112. doi:10.1523/JNEUROSCI.18-16-06103.1998. PMC 6793212. PMID 9698305.
  24. ^ Quick MW (April 2002). "Substrates regulate gamma-aminobutyric acid transporters in a syntaxin 1A-dependent manner". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 99 (8): 5686–5691. Bibcode:2002PNAS...99.5686Q. doi:10.1073/pnas.082712899. PMC 122832. PMID 11960023.
  25. ^ Deken SL, Beckman ML, Boos L, Quick MW (October 2000). "Transport rates of GABA transporters: regulation by the N-terminal domain and syntaxin 1A". Nature Neuroscience. 3 (10): 998–1003. doi:10.1038/79939. PMID 11017172. S2CID 11312913.

추가 정보

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