리보솜 합성 및 번역 후 변형 펩타이드

Ribosomally synthesized and post-translationally modified peptides

리보솜 천연물로 알려진 리보솜 합성 및 번역 후 변형 펩타이드(RiPPs)는 리보솜 기원의 다양한 [1]종류의 천연물이다.20개 이상의 아강으로 구성된 RiPP는 원핵생물, 진핵생물, 고세균을 포함한 다양한 생물에 의해 생성되며 광범위한 생물학적 기능을 가지고 있다.

게놈 염기서열 분석 비용 하락과 그에 따른 이용 가능한 게놈 데이터의 증가로 인해 RiPPs에 대한 과학적 관심은 지난 수십 년 동안 증가했다.RiPPs의 화학 구조는 다른 천연물(예: 알칼로이드, 테르페노이드)보다 게놈 데이터에서 더 밀접하게 예측 가능하기 때문에, 이론적으로 배열된 유기체에서 RiPPs의 존재를 빠르게 확인할 수 있다.따라서 RiPPs는 현대적인 천연물 발견 노력의 매력적인 대상이 됩니다.

정의.

RiPPs는 리보솜에서 생성되고 번역 후 어느 정도의 효소적 변형을 겪는 모든 펩타이드(즉, 분자량 10kDa 미만)로 구성된다.이러한 펩타이드 번역 및 수정의 조합을 비리보솜 펩타이드 합성(NRPS)과 유사하게 "리보솜 후 펩타이드 합성(PRPS)"이라고 한다.

역사적으로, RiPPs의 현재 하위 분류는 개별적으로 연구되었으며, 이에 따라 문헌에서 명명법의 일반적인 관행이 다양해졌다.보다 최근에는, 광범위한 게놈 배열 분석의 등장으로, 이러한 천연 제품들이 공통의 생합성 기원을 공유하고 있다는 것이 밝혀졌다.2013년,[1] 일련의 통일된 명명 가이드라인이 이 분야의 대규모 연구자들에 의해 합의되고 발표되었다.본 보고서 이전에는 RiPPs가 포스트 리보솜 펩타이드, 리보솜 천연물, 리보솜 펩타이드 등 다양한 명칭으로 언급되었다.

약자 "RiPP"는 "리보솜 합성 및 번역 후 변형된 펩타이드"를 의미한다.

보급률 및 응용 프로그램

RiPPs는 알칼로이드, [1]테르페노이드 및 비리보솜 펩타이드와 같은 천연물의 주요 슈퍼패밀리를 구성하지만 분자량이 일반적으로 1000Da를 초과하는 경향이 있다.차세대 염기서열 분석 방법의 등장으로 RiPPs의 게놈 마이닝은 일반적인 [2]전략이 되었습니다.RiPPs의 발견 증가와 엔지니어링의 용이성 가설로 인해 RiPPs의 약물 사용이 증가하고 있다.리보솜 펩타이드는 원래 리보솜 펩타이드이지만, RiPP는 보통 적당한 분자량과 상대적으로 높은 소수성과 같은 화학적 특성 때문에 생물학이 아닌 작은 분자로 분류된다.

RiPPs의 용도와 생물학적 활동은 다양합니다.

상업적으로 사용되는 RiPPs는 식품 방부제인 니신, 동물용 국소 항생제인 티오스트렙톤, 동물 사료 첨가물인 노시헵타이드와 듀라미신을 포함한다.형광체로 기능하는 팔로이딘은 액틴에 대한 친화력이 높아 현미경 검사에서 착색제로 사용된다.아난틴은 세포생물학에서 심방나트륨 수용체 [3]억제제로 사용되는 RiPP이다.

2012-2013년 임상시험에서 파생된 RiPP는 LFF571이었다.클로스트리듐 디피실 감염 치료를 위한 티오펩타이드 GE2270-A의 유도체인 LFF571의 2상 임상시험은 결과가 [4][5]좋지 않아 조기에 종료되었다.또한 최근 임상시험에서는 클로스트리듐 디피실 [6]감염 치료에 사용되는 NVB302(란티바이오틱 액타가딘의 유도체)가 있었다.Duramycin은 [7]낭포성 섬유증 치료를 위한 2상 임상시험을 마쳤다.

기타 생체활성 RiPP는 항생제 시클로티아조마이신 및 보트로마이신, 초협 스펙트럼 항생제 플라타졸리신 및 사이토톡신 플라텔라미드 A를 포함한다.스트렙토코커스 피오제네스의 독성인 스트렙톨리신S도 RiPP다.또한 인간 갑상선 호르몬 자체는 티로글로불린으로서의 생합성 기원이므로 RiPP이다.

분류

아마톡신 및 팔로톡신

α-아마니틴의 구조는 빨간색으로 표시된 아마톡신 및 팔로톡신 특유의 번역 후 변형을 수반한다.

아마톡신과 팔로톡신은 각각 8원, 7원 천연물로 Cys와 Trp의 [8][9]가교에서 유래한 트립타티오닌 모티브에 더해 N-to-C 환화가 특징이다.또한 아마톡신 및 팔로톡신은 N 말단 리더 펩타이드 외에 C 말단 인식 배열의 존재에 기초한 다른 RiPP와 다르다.아마톡신인 α-아마니틴은 매크로사이클화 및 트립타티오닌 브릿지 형성 외에 많은 번역 후 변형을 가지고 있다.트립타티오닌의 산화는 술폭시드의 존재로 이어지고 수많은 수산화가 천연물을 장식한다.α-아마니틴은 아마톡신으로서 RNA 중합효소 [10]II의 억제제이다.

보트로마이신류

빨간색으로 강조 표시된 특징적인 번역 후 수정이 있는 보트로마이신 A2의 구조

보트로마이신은 대환상 아미딘 [11]외에 C말단 탈탄산화티아졸을 포함한다.

현재 알려진 6가지 보트로마이신 화합물이 있으며, 이는 보트로마이신 클래스의 추가적인 특징인 측쇄 메틸화의 정도에 차이가 있다.첫 번째 보트로마이신의 구조를 결정하려면 보트로마이신 A2의 [11]전체 합성이 필요했다.

지금까지, 병균을 생성하는 것으로 예측되는 유전자 클러스터는 Streptomyces속으로 확인되었다.보트로마이신은 N 말단 리더펩타이드가 없다는 점에서 다른 RiPP와 다르다.오히려 전구체 펩타이드는 35~[12]37개의 아미노산 말단 확장을 가지며, 번역 후 기계의 인식 배열로서 기능하는 것으로 가정된다.

시아노박틴류

Patellamide N-C 사이클라이제이션이 빨간색으로 강조 표시된 구조

시아노박틴은 6~20개의 아미노산 사슬의 N-to-C 매크로실화를 가진 시아노박테리아에서 나온 다양한 대사물이다.시아노박틴은 시아노박테리아로부터 분리된 천연물로, 모든 시아노박테리아 균주의 거의 30%가 시아노박테리아 유전자 [13]클러스터를 포함하고 있는 것으로 생각된다.하지만, 지금까지 모든 시아노박틴이 시아노박테리아로 인정되었지만, 다른 유기체가 유사한 천연물을 생산할 가능성이 있다.

시아노박틴 계열의 전구체 펩타이드는 전통적으로 "E" 유전자로 불리며, 전구체 펩타이드는 대부분의 RiPP 유전자 클러스터에서 "A" 유전자로 불린다."A"는 유전자 "G"에 의해 코드되는 추가적인 세린 단백질 분해효소 호몰로그와 조합하여 리더펩타이드의 분할 및 펩타이드 천연물의 후속 거시순환에 관여하는 세린 단백질 분해효소이다.시아노박틴 계열의 구성원은 추가 수식효소에 따라 티아졸린/옥사졸린, 티아졸/옥사졸 및 메틸화를 가질 수 있다.예를 들어, 아마도 가장 유명한 시아노박틴은 파텔아미드 A로, 최종 상태의 두 개의 티아졸, 메틸록사졸린 및 옥사졸린을 포함하고 있으며, 이는 8개의 아미노산으로부터 파생된 매크로사이클이다.

란티펩티드속

란티펩타이드 천연물인 니신의 구조.Lan 및 MeLan 변환 후 수정 내용은 빨간색으로 표시됩니다.

Lanthipptides는 RiPPs의 가장 잘 연구된 과 중 하나이다.이 제품군은 최종 천연물에 란티오닌(Lan) 및 3-메틸란티오닌(MeLan) 잔류물이 존재하는 것이 특징이다.Lan과 MeLan의 설치를 담당하는 효소로 구분되는 Lanthipptide에는 크게 4가지 종류가 있습니다.탈수효소와 시클라아제는 두 개의 분리된 단백질 또는 하나의 다기능성 효소가 될 수 있다.이전에는 란티펩타이드([1]lantipptide)가 란티펩타이드(lantipptides)로 알려져 있었지만, 이 분야에서는 합의가 이루어졌다.

랜티비오틱스는 항균활성을 알고 있는 랜티펩타이드이다.란티펩타이드 계열의 창시자인 니신은 식품에서 태어난 병원체의 성장을 막기 위해 40년 [14]이상 사용되어 온 란티바이오틱스이다.

라소펩타이드

라소 펩타이드는 선형 C 말단 "꼬리"가 [15][16]나사산되는 N 말단 마크로락탐 매크로사이클 "고리"를 포함하는 짧은 펩타이드이다.이 스레드 루프 토폴로지로 인해 이들 펩타이드는 라소스와 비슷하여 그 이름이 붙게 되었습니다.그들은 아미노산 기반의 라소 구조의 더 큰 클래스의 구성원이다.또한 라소펩타이드는 정식으로 로탁산이다.

N 말단 "고리"는 7~9개의 아미노산 길이가 될 수 있으며, 펩타이드의 첫 번째 아미노산의 N 말단 아민과 아스파르트산 또는 글루탐산 잔기의 카르본산 측쇄 사이에 이소펩티드 결합에 의해 형성된다.C 말단 "꼬리"의 길이는 [15]7에서 15개의 아미노산입니다.

라소펩타이드의 첫 번째 아미노산은 거의 항상 글리신 또는 시스테인이며, 이 부위의 돌연변이는 알려진 [16]효소에 의해 용인되지 않는다.따라서 라소펩타이드 발견에 대한 생물정보학 기반 접근법은 이를 [15]제약으로 사용해 왔다.그러나 최근 첫 번째 잔류물로 세린 [17]또는 알라닌을 포함하는 일부 라소펩타이드가 발견되었다.

라쏘 꼬리의 스레딩은 링과 테일 시스테인 잔기 사이의 디술피드 결합(클래스 I 라소 펩타이드), 꼬리의 부피가 큰 잔기(클래스 II 라소 펩타이드)로 인한 입체 효과(클래스 III 라소 펩타이드) 또는 둘 다(클래스 III 라소 펩타이드)[16]에 의해 포착된다.이 콤팩트한 구조는 라소펩타이드를 단백질 분해효소나 열 [16]전개에 자주 내성을 갖게 한다.

선형 아졸(in)e함유펩타이드

선형 아졸리(in)e 함유 펩타이드 천연물인 플랜타졸리신의 구조.번역 후 설치된 azol(in)은 빨간색으로 표시됩니다.

선형 아졸(in)e함유펩타이드(LAPs)는 티아졸 및 옥사졸 또는 이들의 환원 티아졸린 및 옥사졸린 형태를 포함한다.티아졸(in)es는 전구펩타이드 중 Cys 잔기의 환화에 의한 결과이며, (메틸)옥사졸(in)es는 Thr 및 Ser에서 형성된다.Azole 및 Azoline 형성은 또한 -1 위치에서 잔류물을 수정하거나 C-terminal에서 Cys, Ser 또는 Thr로 직접 수정합니다.아졸린을 아졸로 산화하기 위해서는 LAP 유전자 클러스터 내의 탈수소효소가 필요하다.

Plantazolicin은 광범위한 사이클화를 가진 LAP입니다.5개의 헤테로사이클로 구성된 2세트는 구조적인 강성과 비정상적으로 선택적인 항균 [18]활성을 천연 제품에 부여합니다.스트렙톨리신 S(SLS)는 1901년 SLS가 발견된 이후 구조가 아직 알려지지 않았기 때문에 아마도 가장 잘 연구되고 가장 유명한 LAP일 것입니다.따라서, 생합성 유전자 클러스터는 SLS가 LAP임을 시사하지만, 구조적 확인은 부족하다.

마이크로신

마이크로신은 모두 엔테로박테리아과에 의해 생성되는 RiPP로 분자량은 10kDa 미만이다.마이크로신 E492,[19] 마이크로신 B17(LAP) 및 마이크로신 J25(Lasso 펩타이드)와 같은 다른 RiPP 계열의 많은 구성원도 마이크로신으로 간주된다.번역 후 수정이나 수정 효소에 근거해 분류되는 대신에, 마이크로신은 대신 분자량, 천연 생산자, 그리고 항균 활성에 의해 식별된다.마이크로신은 플라스미드 또는 염색체로 인코딩되지만 특히 Enerobacteriaceae에 대한 활성이 있다.이들 유기체는 마이크로신 생산자이기도 하기 때문에 유전자 클러스터는 전구펩타이드 및 수정효소뿐만 아니라 생산주를 보호하기 위한 자가면역유전자 및 천연물의 수출을 코드하는 유전자를 포함한다.

마이크로신은 그램 음성 박테리아에 대한 생체 활성을 가지고 있지만, 필수 영양소의 수송에 관여하는 특정 수용체의 탈취로 인해 대개 좁은 스펙트럼 활성을 보인다.

티오펩티드

티오스트렙톤 립피

특징적인 티오펩타이드의 대부분은 [20]악티노박테리아로부터 분리되었다.티오펩타이드 매크로사이클의 일반적인 구조적 특징은 각각 탈수된 세린/트레오닌과 고리화된 시스테인 잔기로부터 형성되는 탈수 아미노산과 티아졸 고리이다.

티오펩타이드 매크로사이클은 6원짜리 질소 함유 고리로 닫혀 있다.질소환의 산화상태 및 치환패턴에 따라 티오펩타이드 천연물의 [1]계수가 결정된다.매크로사이클라이제이션의 메커니즘은 알려져 있지 않지만 질소 고리는 티오펩타이드 중에 피페리딘, 디히드로피페리딘 또는 완전 산화 피리딘으로 존재할 수 있다.또한 일부 티오펩타이드는 트립토판으로부터 유도된 키날딕산 또는 인돌산 잔기를 포함하는 제2의 매크로사이클을 가진다.아마도 가장 잘 특징지어지는 티오펩타이드인 티오스트렙톤 A는 디히드로피페리딘 고리와 두 번째 키날딕산을 포함한 매크로사이클을 포함한다.번역 후 수식 중에 4개의 잔류물을 탈수시키고, 최종 천연물도 4개의 티아졸과 1개의 아졸린을 함유한다.

기타 RiPP

자가 유도 펩타이드(AIPs)와 쿼럼 감지 펩타이드는 쿼럼 감지라고 불리는 과정에서 신호 분자로 사용된다.AIP는 선형인 다른 조절 펩타이드와 달리 순환 에스테르 또는 티오에스테르의 존재로 특징지어진다.병원균에서, 수출된 AIP는 독성 [21]인자의 생성을 촉발하는 세포 외 수용체에 결합한다.황색포도상구균은 AIP [22]수출 전에 리더펩타이드와 함께 절단된 C말단 리더영역, 코어영역 및 음전하 테일영역으로 이루어진 전구펩타이드로부터 AIP를 생합성한다.

박테리오신(Betric Head-to-Tail Cyclized Peptides)은 35-70개의 잔류물과 N-termini와 C-termini 사이의 펩타이드 결합을 가진 리보솜 합성 펩타이드만을 지칭하지만, 이 용어는 더 광범위하게 사용된다.이 세분류의 특징적인 특성은 천연물의 비교적 큰 크기뿐만 아니라 거시 순환화를 담당하는 수정 효소이다.시아노박틴 및 오비타이드와 같은 다른 N-to-C환화 RiPP는 훨씬 더 작은 코어펩타이드의 매크로실화를 위한 특수생합성기계를 가지고 있다.지금까지 이 박테리오신들은 그램 양성 박테리아에서만 확인되었다.엔테로신 AS-48은 엔테로코커스로부터 분리되었으며 다른 박테리오신들과 마찬가지로 고온, pH 변화 및 매크로사이클라이제이션의 [23]결과로 많은 단백질 분해 효소에 상대적으로 내성이 있다.용액 구조 및 배열 정렬을 바탕으로 박테리오신은 배열 호몰로지가 거의 없음에도 불구하고 유사한 3D 구조를 취하는 것으로 보이며, 안정성과 열화에 대한 내성에 기여합니다.

코노펩타이드와 다른 톡소글로산 펩타이드는 원추 달팽이 또는 코누스와 [24]같은 포식성 해양 달팽이의 독의 성분입니다.원추형 달팽이의 독 펩타이드는 일반적으로 다른 동물 독에서 발견되는 것보다 작고(아미노산 30-90 대 아미노산 10-30) 더 많은 디술피드 [24]가교를 가지고 있습니다.단일 종은 잘 보존된 신호 [1]시퀀스로 인식할 수 있는 게놈에 50에서 200개의 콘코펩티드를 가지고 있을 수 있다.

사이클로티드는 머리부터 꼬리까지 고리화되며 고리형 시스테인 매듭 [25][26]모티브라고 불리는 매듭 구조를 형성하는 세 개의 보존된 이황화 결합을 가진 RiPP입니다.아미노산 크기가 28 - 37개인 특성화된 사이클로티드에 대해서는 다른 번역 후 변형이 관찰되지 않았다.사이클로타이드는 식물의 천연물이며 다른 사이클로타이드는 특정 종으로 보입니다.사이클로티드에 대한 많은 활동이 보고되었지만, 세포막에 [27]결합하고 파괴하는 공통 메커니즘에 의해 모든 것이 결합된다는 가설이 있다.

글리코신은 글리코실화 항균 펩타이드인 RiPPS이다.2명의 멤버만이 완전한 특성을 가지고 있기 때문에, 이것은 작은 RiPP [28][29]클래스가 됩니다.서브란신 168 및 글리코신 F는 모두 Cys-글리코실화되어 있으며, 또한 비글리코실화 Cys 잔기 사이에 디술피드 결합을 가지고 있다.두 구성 요소 모두 S-글리코실기를 가지고 있지만, O- 또는 N-연결 탄수화물을 포함하는 RiPPs도 발견되면 이 제품군에 포함될 것이다.

리나리딘은 C 말단 아미노비닐 시스테인 잔기를 특징으로 한다.이 번역 후 변형은 란티펩티드 표피 및 메르사시딘에서도 볼 수 있지만 리나리딘에는 Lan 또는 MeLan 잔기가 없다.또한 리나리딘 부분은 2개의 Cys 잔기의 개조에 의해 형성되며, 란티펩티드아미노비닐시스테인은 Cys 및 데히드로알라닌(Dha)[30]에서 형성된다.최초로 특징지어진 리나리딘은 사이페마이신이었다.[31]

마이크로비리딘은 γ-에스테르 및/또는 γ-아미드 결합을 가진 고리형 N-아세틸화 트리데카펩타이드 및 테트라데카펩타이드이다.글루탐산염 또는 아스파르트산γ-카르복시기 및 리신γ-아미노기를 통한 락톤 형성은 최종 천연물로 매크로사이클을 형성한다.

오비타이드(orbitide)는 디술피드 결합이 없는 식물 유래의 N-to-C환화펩타이드이다.또한 Caryophyllaceae와 유사한 [32]호모모노시클로펩타이드라고도 불리는 오비탈라이드는 길이가 5~12개의 아미노산이며 주로 소수성 잔기로 구성되어 있다.아마톡신 및 팔로톡신과 유사하게, 안와이드의 유전자 배열은 C 말단 인식 배열의 존재를 암시한다.아마씨 품종인 Linum usitatissimum에서는 추정 인식 [33]서열에 의해 분리된 5개의 핵심 펩타이드를 잠재적으로 포함하는 Blast 검색을 사용하여 전구 펩타이드가 발견되었다.

프로테우신은 그리스의 형상 변형 바다의 신인 프로테우스의 이름을 따왔다.지금까지, 프로테우신과의 유일한 알려진 구성원들은 폴리테오나미드라고 불립니다.그것들은 많은 D-아미노산 및 기타 비단백질 아미노산의 존재로 인해 원래 비리보솜 천연물로 추정되었다.그러나 메타제노믹 연구에 따르면 천연물은 지금까지 [34]알려진 RiPP 중 가장 광범위하게 수정된 종류로 밝혀졌다.6개의 효소는 18개의 에피머화를 포함하여 폴리테오나미드 A 및 B 전구 펩타이드에 총 48개의 번역 후 변형을 설치하는 역할을 합니다.폴리테오나미드는 단일 분자가 세포막을 가로질러 이온 채널을 [35][36]형성할 수 있기 때문에 매우 크다.

삭티펩타이드는 Cys 잔기의 황과 펩타이드 중 다른 잔기의 α-탄소 사이에 분자 내 결합을 포함한다.다수의 비리보솜 펩타이드는 동일한 변형을 수반한다.2003년에는 황-α-탄소 결합을 가진 최초의 RiPP가 보고되었는데, 이는 서브틸로신 A의 구조를 동위원소 농축 배지와 NMR [37]분광법을 이용하여 측정했을 때였다.서브틸루스 서브틸리스 168에서 분리된 서브틸로스 A의 경우, Cys4와 Pe31, Cys7과 Thr28, Cys13과 Pe22 사이의 Cα 가교만이 번역 후 변형이 아니며, C-와 N-termini가 아미드 결합을 형성하여 원형 구조를 C-α로 제한한다.항균 작용을 하는 삭티펩타이드는 일반적으로 삭티비오틱스(황에서 α-탄소 항생제)[38]라고 불린다.

생합성

RiPPs는 유전적으로 인코딩된 펩타이드가 생합성 효소에 의해 번역 및 후속 화학적 변형을 받는 공통 생합성 전략으로 특징지어진다.

공통 기능

RiPP 생합성을 위한 일반적인 스킴.

모든 RiPP는 전구체 펩타이드로서 먼저 리보솜에서 합성된다.이 펩타이드는 일반적으로 리더 펩타이드 세그먼트에 선행(가끔 후속)되는 코어 펩타이드 세그먼트로 구성되며, 일반적으로 잔류물의 길이는 약 20-110이다.리더펩타이드는 일반적으로 생합성 효소에 의한 코어펩타이드의 인식 및 세포 수출에 도움을 통해 전구 펩타이드의 효소적 처리를 가능하게 하는 데 중요하다.일부 RiPPs는 코어 펩타이드에 대한 인식 배열 C-말단을 포함하며, 이는 절제 및 환화에 관여한다.또한 진핵생물 RiPP는 펩타이드를 세포 [1]구획으로 유도하는 것을 돕는 전구펩타이드의 신호 세그먼트를 포함할 수 있다.

RiPP 생합성 중에 미변성 전구체 펩타이드(미변성 코어펩타이드, UCP를 포함한다)가 인식되어 생합성효소(PRPS)에 의해 순차적으로 화학적으로 변성된다.변형 예로는 탈수(란티펩타이드, 티오펩타이드), 사이클로데히드레이션(티오펩타이드), 프레닐화(시아노박틴), 사이클화(라소펩타이드) 등이 있다.그 결과 생성된 변형 전구체 펩타이드(변성 코어 펩타이드, MCP 포함)는 단백질 분해 과정을 거쳐 전구체 펩타이드의 비핵심 영역이 제거된다.그 결과 RiPP가 [1]성숙합니다.

명명법

최근 커뮤니티[1] 컨센서스 이전에 발표된 논문은 서로 다른 명명법을 사용한다.전구체 펩타이드는 이전에는 프리펩타이드, 프리프로펩타이드 또는 구조 펩타이드로 언급되어 왔다.리더 펩타이드는 프로페타이드, 프로페타이드, 프로 레인지 또는 인터벤션 영역이라고 불립니다.코어 펩타이드에 대한 과거 대체 용어로는 프로페타이드, 구조 펩타이드 및 독소 영역(구체적으로는 [1]콘펩타이드)이 있었다.

패밀리 고유의 기능

(가) 란티펩타이드 생합성에서의 란티오닌 및 3-메틸란티오닌 브릿지 설치 단계 (나) 란티펩타이드 생합성 효소의 등급

란티펩티드속

란티펩타이드는 란티오닌(Lan) 및 3-메틸란티오닌(MeLan) 잔류물이 존재하는 것이 특징이다.Lan 잔기는 Cys와 Ser 사이의 티오에테르 브릿지에서 형성되며 MeLan 잔기는 Cys와 Thr 잔기의 결합에서 형성된다.Lan과 MeLan 설치를 담당하는 생합성 효소는 먼저 Ser와 Thr을 각각 탈수 알라닌(Dha)과 탈수 부티린(Dhb)으로 탈수시킨다.후속 티오에테르 가교 작용은 Cys가 Dha 또는 Dhb에 [39]추가한 Michael 타입에 의해 발생한다.

란티펩타이드 생합성 효소의 4가지 클래스가 [40]지정되었다.클래스 I 란티펩타이드에는 LanB 효소라고 불리는 전용 란티펩타이드 탈수 효소가 있지만, 특정 란티펩타이드에는 보다 구체적인 명칭이 사용됩니다(예: NisB는 니신 탈수 효소).별도의 사이클라아제인 LanC는 Lan과 MeLan 생합성에서 두 번째 단계를 담당합니다.그러나 등급 II, III 및 IV 란티펩타이드는 유전자 클러스터에 2관능성 란티오닌 합성효소를 가지고 있으며, 이는 단일 효소가 탈수 및 환화 단계를 모두 수행함을 의미한다.클래스 II 합성효소인 LanM 합성효소는 다른 란티펩타이드 생합성 효소에 대한 배열 상동성이 없는 N 말단 탈수 도메인을 가지고 있으며, 사이클라아제 도메인은 LanC와 상동성을 가지고 있다.Class III(LanKC) 및 IV(LanL) 효소는 N 말단 리아제 도메인과 [41]중심 키나아제 도메인이 유사하지만, C 말단 고리화 도메인에서는 분화된다.

선형 아졸(in)e함유펩타이드

리보솜 천연물의 아졸(in)e 생합성의 도식적 표현.

선형 아졸(in)e 함유 펩타이드(LAP) 생합성의 특징은 친핵성 아미노산 세린,[1][42] 트레오닌 또는 시스테인으로부터 아졸(in)e 복소환을 형성하는 것이다.이것은 B, C, D 단백질로 언급되는 세 가지 효소에 의해 달성된다; 전구체 펩타이드는 다른 [1]클래스에서와 같이 A 단백질로 언급된다.

C 단백질은 주로 리더 펩타이드 인식과 결합에 관여하며 때때로 발판 단백질로 불린다.D 단백질은 ATP 의존성 시클로데히드라타아제로서 시클로데히드화 반응을 촉매하여 아졸린 고리를 형성한다.이것은 ATP와 함께 아미드 골격 카르보닐이 직접 활성화됨으로써 발생하며, 결과적으로 화학측정학적 ATP를 [43]소비하게 된다.C 및 D 단백질은 트렁크아미드 생합성의 경우와 마찬가지로 단일 융합 단백질로 가끔 존재한다.B 단백질은 플라빈 모노뉴클레오티드(FMN) 의존성 탈수소효소로서 특정 아졸린 고리를 산화시켜 아졸로 만든다.

B 단백질은 일반적으로 탈수소효소라고 불리며, C 단백질과 D 단백질은 함께 시클로데히드라타아제를 형성하지만, D 단백질만이 시클로데히드로데이션 반응을 수행한다.마이크로신 B17에 대한 초기 연구는 이러한 단백질에 대해 다른 명명법을 채택했지만,[1] 최근 이 분야에서는 위에서 설명한 바와 같이 합의가 채택되었다.

시아노박틴류

시아노박틴 생합성은 전구체 펩타이드의 N 말단 및 C 말단 부분의 단백질 분해 분열을 필요로 한다.따라서 정의 단백질은 A 단백질로 지칭되는 N 말단 단백질 분해효소 및 G 단백질로 지칭되는 C 말단 단백질 분해효소이다.G단백질은 또한 거시순환의 원인이 된다.

시아노박틴의 경우 전구펩타이드를 [1]E펩타이드라고 한다.E펩타이드는 최소한 리더펩타이드 영역, 코어(구조) 영역 및 N말단 및 C말단 단백질분해효소 인식 배열을 필요로 한다.단일 전구체 펩타이드가 단일 코어 펩타이드를 통해 단일 천연물을 코드하는 대부분의 RiPP와 대조적으로 시아노박틴 E 펩타이드는 다중 코어 영역을 포함할 수 있으며, 다중 E 펩타이드는 단일 유전자 [1][44]클러스터에도 존재할 수 있다.

또한 많은 시아노박틴은 헤테로사이클라아제(D단백질이라고도 함)에 의한 헤테로사이클로화를 거치며, A단백질 [1]및 G단백질가수분해효소의 작용 전에 Ser/Thr/Cys 잔류물로부터 옥사졸린 또는 티아졸린 부분을 설치한다.헤테로사이클라아제는 티오펩타이드 및 선형 아졸(in)e 함유 펩타이드(LAP) 생합성에서 YcaO-도메인 시클로데히드라타아제와 동일한 방식으로 생화학적으로 작용하는 ATP 의존성 YcaO 상동체이다.

일반적인 변형은 F단백질 프레닐전달효소에 의한 수산기 프레닐화이다.또한 G단백질상에 위치한 산화효소 도메인에 의해 아졸린 복소환을 아졸로 산화시킬 수 있다.리보솜 펩타이드에서는 드물게 시아노박틴이 D-아미노산을 포함할 수 있으며, 이는 아졸 또는 아졸린 [1]잔류물 근처에서 발생할 수 있다.일반적으로 시아노박틴 생합성 유전자 클러스터에서 발견되는 일부 단백질, B와 C 단백질의 기능은 알려져 있지 않습니다.

티오펩티드

티오펩타이드 생합성은 특히 핵심 펩타이드 골격의 광범위한 변형을 포함한다.실제로 티오펩타이드의 매우 복잡한 구조 때문에, 일반적으로 이러한 자연 생산물은 비리보솜 펩타이드로 생각되었다.이러한 분자의 리보솜 기원에 대한 인식은 2009년에 몇몇 티오펩타이드에 [1][45][46][47][48]대한 유전자 클러스터의 독립적인 발견으로 이루어졌다.

티오펩타이드 생합성 단백질의 표준 명명법은 티오무라신 유전자 클러스터의 [1][47]명명법을 따른다.티오펩타이드 생합성에는 A펩타이드라고 불리는 전구체 펩타이드 외에 적어도 6개의 유전자가 필요하다.여기에는 Ser/Thr 전구체 잔기를 탈수함으로써 탈수로알라닌 및 탈수로부티린 부분을 설치하는 B 및 C 단백질로 불리는 란티펩타이드 유사 탈수효소가 포함된다.E단백질, 탈수소효소 및 G단백질, 사이클로디히드라타아제에 의해 아졸 및 아졸린 합성이 이루어진다.질소함유 헤테로사이클은 D단백질 사이클라아제에 의해 데히드로알라닌 부분의 추정 [4+2] 시클로디션을 통해 설치되며, 특징적인 매크로사이클을 [49]형성한다.F단백질은 [50]리더펩타이드의 결합을 담당한다.

티오펩타이드 생합성은 시아노박틴, 란티펩타이드 및 선형 아졸(in)e 함유 펩타이드(LAPs)의 생합성과 생화학적으로 유사하다.시아노박틴 및 LAPs와 마찬가지로 아졸 및 아졸린 합성은 ATP 의존성 YcaO-도메인 시클로데히드라타아제의 작용을 통해 일어난다.리더펩타이드 결합 및 시클로데히드 촉매 작용을 담당하는 두 개의 다른 단백질의 작용에 의해 시클로데히드화가 발생하는 LAPs와는 대조적으로 이들은 시아노박틴 및 티오펩타이드 [1]생합성에서 단일 단백질(G단백질)로 융합된다.단, 티오펩타이드에서는 Ocin-ThiF-like 단백질(F단백질)로 지정된 추가 단백질이 리더펩타이드 인식 및 잠재적으로 다른 생합성 [50]효소를 모집하기 위해 필요하다.

라소펩타이드

(A) 라소펩타이드 생합성 유전자 클러스터의 대표적인 예.열린 판독 프레임을 나타내는 화살표는 눈금 막대로 나타내듯이 유전자 크기에 비례하는 길이로 표시된다.유전자는 기능에 따라 색상으로 구분되어 표시된다. (B) 라소펩타이드 생합성의 일반적인 구조

라소펩타이드 생합성은 A,[1][15] B, C 단백질로 불리는 최소 세 개의 유전자를 필요로 한다.A 유전자는 전구 펩타이드를 코드하고, B와 C 단백질에 의해 변형되어 성숙한 천연물로 만든다.B 단백질은 전구체 펩타이드로부터 리더 영역을 분리하는 아데노신 삼인산 의존성 시스테인 단백질 효소이다.C 단백질은 아스파라긴 합성효소에 대한 상동성을 나타내며 아데닐화를 통해 글루탐산 또는 아스파르트산 잔기의 카르본산 측쇄를 활성화하는 것으로 생각된다.그런 다음 B 단백질(단백질)에 의해 형성된 N-말단 아민은 이 활성화된 측쇄와 반응하여 매크로사이클 형성 이소펩티드 결합을 형성한다.라소펩타이드 생합성에서의 정확한 단계와 반응 중간체는 [15]단백질과 관련된 실험적인 어려움으로 인해 알려지지 않았다.일반적으로 B 단백질은 라소 단백질 분해효소, C 단백질은 라소 사이클라아제라고 불립니다.

일부 라소펩타이드 생합성 유전자 클러스터는 또한 생합성을 위해 알려지지 않은 기능의 추가 단백질을 필요로 한다.또한 라소펩타이드 유전자 클러스터는 일반적으로 ABC 트랜스포터(D단백질) 또는 이소펩티드가수분해효소를 포함하지만, 라소펩타이드 생합성에 엄격히 필요하지 않고 때로는 [15]존재하지 않는다.라소펩타이드 생합성 단백질에 대한 X선 결정 구조는 아직 알려져 있지 않다.

라소펩타이드의 생합성은 화학 펩타이드 합성에 대한 나사형 라소 토폴로지의 접근 불가능성 때문에 특히 흥미롭다.

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