사이클로타이드

Cyclotide
사이클로타이드과
Cyclotide structure.jpg
시클로타이드 칼라타 B1의 구조와 순서
식별자
기호사이클로타이드
PfamPF03784
인터프로IPR005535
프로사이트PDOC51052
SCOP21kal / SCOPe / SUPFAM
OPM 슈퍼 패밀리112
OPM단백질1nb1

사이클로티드는 식물에서 격리된 작은 이황화물 풍부한 펩타이드다.[1]전형적으로 28-37개의 아미노산을 함유하고 있으며, 그것들은 머리와 꼬리 사이 사이클링된 펩타이드 백본과 세 개의 이황화 결합의 연동 배열로 특징지어진다.이러한 복합적인 특징들을 CCK 모티브라고 불렀다.현재까지 100종 이상의 사이클로티드가 고립되었으며, 루비아과, 비올라과, 쿠쿠르비타과가 특징이다.사이클로티드는 파브과, 푸아과 등 농업적으로 중요한 가문에서도 확인되었다.[2][3][4]

구조

사이클로티드는 이황화 결합과 순환 펩타이드 등뼈가 서로 맞물려 있어 3차원 구조가 잘 규정돼 있다.백본 루프 및 선택된 잔여물은 구조물에 라벨을 부착하여 방향을 돕는다.이 펩타이드에 대한 아미노산 시퀀스(단일 문자 아미노산 표현)는 오른쪽의 시퀀스 다이어그램에 표시된다.순환 펩타이드의 흥미로운 특징 중 하나는 펩타이드 순서에 대한 지식이 조상의 머리와 꼬리를 드러내지 않는다는 것이다; 이것을 위해 유전자 순서에 대한 지식이 필요하다.[5]칼라타 B1의 경우 표시된 글리신(G)과 아스파라긴(N) 아미노산은 펩타이드의 사이클링을 위해 펩타이드 결합에 연결된 단자 잔류물이다.

생물 함수

칼라타 B1이 레피도프테란 주문의 애벌레인 헬리코버파프타파티게라의 성장과 발달에 미치는 스턴팅 효과.[6]

사이클로티드는 항HIV, 살충제, 항투루, 항불화, 항미생물, 용혈성, 신경텐신항작용, 트립신 억제, 자궁경부 활동 등 다양한 생물학적 활동이 보고된 바 있다.[7][8][9]자궁수축을 유도하는 능력이 칼라타 B1의 최초 발견을 촉발시킨 원인이었다.[10]

사이클로티데스 칼라타 B1과 칼라타 B2의 강력한 살충제 활성은 사이클로티드가 식물 숙주-방어제 역할을 한다는 믿음을 불러일으켰다.단일 플랜트에 수십 개 이상의 사이클로티드가 존재할 수 있고 사이클로타이드 아키텍처가 일련의 고변량 루프가 표시되는 보존된 코어를 구성한다는 관찰 결과는 사이클로티드가 많은 해충/병원균을 동시에 표적으로 삼을 수 있음을 시사한다.[11]

아미노산 서열

알려진 사이클로타이드의 분석은 그들의 독특한 물리 화학적 특성, 생물 활동성 및 동질학을 이해하는 데 중요한 많은 시퀀스 유사점을 보여준다.

사이클로티드는 두 개의 주요 구조 하위 가족으로 분류된다.둘 중 덜 흔한 뫼비우스 사이클로티드는 국부적인 180° 등뼈 트위스트를 유도하는 시스프로라인(헨시스는 뫼비우스 스트립에 비유함)을 5번 루프에 포함하고 있는 반면 팔찌 사이클로티드는 그렇지 않다.이들 하위 가족들 내에서의 순서는 그들 사이의 차이보다 작은 편차가 있다.사이클로티드의 세 번째 하위 제품군은 트립신 억제제로서 다른 사이클로티드에 비해 노틴 또는 억제제 낭포체로[12] 알려진 스쿼시 식물의 비순환 트립신 억제제 제품군에 더 동질적이다.

연속적인 사이스테인 잔류물 사이의 백본 세그먼트, 즉 루프 측면에서 시퀀스를 논의하는 것이 편리하다.시스테인 잔여물 6개는 사이클로타이드 제품군 전체에 절대적으로 보존되며 CCK 모티브를 보존하는 데 기여할 것으로 추정된다.비록 사이스테인이 전체적인 접힘 상태를 유지하는 데 필수적인 것처럼 보이지만, 사이클로타이드에 보존성이 높은 다른 여러 잔여물들은 추가적인 안정성을 제공하는 것으로 생각된다.[13]

알려진 사이클로타이드 루프 1은 가장 보존되어 있다.6개의 시스테인 잔류물 외에, 루프 1의 글루탐산과 세린/트레오닌 잔류물은 팔찌와 뫼비우스 하위 가족 전체에 걸쳐 100% 정체성을 갖는 유일한 잔류물이다.또한 이 루프의 잔여물은 보수적인 변화(예: 글리신/알라닌)만 나타낸다.이 루프는 3번 루프와 5번 루프의 잔류물과 수소 결합을 통해 사이클로타이드 구조를 안정화시키는 데 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다.

루프 2-6은 또한 사이드체인 사이드체인 수소 본딩에 관여할 가능성이 높은 루프 4에 단 하나의 아미노산이 어디에나 존재하는 등 보존성이 높은 특징을 가지고 있다.다른으로 잔류물 루프 3hydroxyl-containing 잔류물, 루프 3의 최종 위치에 있는 글리신 잔류물, 기본적인 팔찌와 뫼비우스 cyclotides의 고리 5의 끝에서 두번째 위치에서 각각 한 프롤린 잔류물, 그리고 루프의 추정 상의 cyclisation[5][6][14]지점 아스파라긴(이나 가끔 산성aspartic)잔류물을 포함한다.6.특정 잔류물이 보존도가 높을 뿐 아니라 등뼈와 사이드 체인 각도가 높은 것도 관심거리다.

최근의 선별 프로그램이 사이클로타이드 시퀀스의 수가 곧 수천 개에 이를 수 있다고 제안하면서,[15] 사이클로타이드에 대한 시퀀스와 활동 데이터의 비교 기회를 제공하는 데이터베이스인 CyBase가 개발되었다.몇몇 다른 원형 단백질군은 박테리아, 식물, 동물에서 알려져 있으며 사이베이스에도 포함되어 있다.[16]

사이클로타이드 시퀀스 및 소스 선택

생합성

사이클로타이드 전구체는 Endopplasmic Reticulum(ER)의 전구체를 표적으로 하는 소수성 시그널 펩타이드, N단자 프로펠드, 그 후 바쿠올(Vacuole), 사이클로타이드 영역 및 사이클화에 필요한 최종 C단자 프로펠드이드로 구성된다.사이클로타이드 도메인은 ER에서 접히고 그 후 바쿠올로 밀거래되며 사이클로타이드 도메인은 아스페르기닐 엔도펙타아제에 의해 사이클로 처리된다.[17] (PDB: 1WN8, 1NB1)

식물은 리보솜으로 합성된 리보솜과 변환 후 변형된 순환 펩타이드의 풍부한 공급원이다.이 중 사이클로티드는 더 큰 전구단백질의 처리를 통해 생성되는 유전자 코딩 제품이다.[5]이러한 전구체의 첫 번째 유전자는 Oak1(Oldenlandia appinis kalata clanata clonic number 1)으로, 이 유전자는 칼라타 B1의 합성을 담당하는 것으로 나타났다.[6]전구 단백질의 일반적인 구성은 내소성 망막 신호 시퀀스, 비보존 프로 영역, N-단자 반복(NTR)으로 알려진 보존도가 높은 영역, 성숙한 사이클로타이드 영역, 그리고 마지막으로 짧은 소수성 C-단자 꼬리로 구성된다.사이클로타이드 도메인은 Oak1의 경우와 같이 하나의 사이클로타이드 시퀀스를 포함하거나 Oak2 및 Oak4에서 볼 수 있는 추가 NTR 시퀀스로 분리된 여러 복사본을 포함할 수 있다.다중 사이클로타이드 영역을 포함하는 전구 단백질에서 이것들은 Oak4의 경우와 마찬가지로 모두 동일한 시퀀스일 수도 있고, 칼라타 B3와 B6에 해당하는 시퀀스를 포함하는 Oak2에서와 같이 다른 사이클로타이드일 수도 있다.[17]

최근에는 사이클로티드의 백본 사이클화를 담당하는 효소가 약용식물 클리토리아 테르나테라(Clitoria ternateta)로부터 격리되고 있다.이 효소는 식물(분가 텔랑 리게아제)의 현지 이름에 따라 부텔라아제 1로 명명되었다.부텔라아제 1호는 칼라타 B1의 선형 전구체를 5.42×105 M의−1−1 놀라운 속도로 95% 이상의 수율을 가지고 사이클링하는 것으로 나타났으며, 리가제는 또한 인간 항균 펩타이드 히스타틴, 콘 달팽이의 코노톡신, 곤충 항균 펩타이드와 같은 동물 유래의 다양한 생체 활성 펩타이드도 사이클링한다.[18]

적용들

사이클로타이드의 놀라운 안정성은 그들이 생물학적으로 활동적인 상피들을 안정화시키기 위한 비계로서 CCK 모티브를 사용할 가능성에 초점을 맞춘 흥미로운 잠재적 적용 범위를 가지고 있다는 것을 의미한다.[19]이것들에 대한 관심은 최근 높은 수율을 가진 사이클로티드를 합성적으로 생산할 수 있는 화학적 방법론의 출판과 [20][21]아미노산 대체에 대한 CCK 프레임워크의 어메니빌리티로 인해 더욱 증폭되었다.[22]그러나 분자가 치료 환경에서 유용하기 위해서는 단백질 분해 및 막 투과성과 같은 유용한 바이오의약품 특성이 필요하다.세포막 상호작용 표면적과 시클로티드의 모멘트는 생물학적 활동을 예측하는 결정 요인이다.[23]최근 약물 후보로서의 관련 낭포성 매듭 단백질에 대한 연구는 인슐린이나 바시트라신 같은 비 시스틴 매듭 펩타이드 약물에 비해 쥐의 작은 장 점막을 통해 낭포성 매듭이 잘 스며든다는 것을 보여주었다.[24]또한 낭포성 매듭 펩타이드 약물의 효소 소화는 단지 몇 가지 프로테아제와 관련이 있었으며, 특정 갈라진 부위를 돌연변이로 하여 이러한 한계를 극복할 수 있다고 제안되었다.따라서 특정 낭포성 매듭 단백질은 약물 전달의 기본 기준을 충족시키고 펩타이드 약물 전달을 위한 비계로서 흥미진진한 새로운 후보들을 대표한다.[24]사이클로타이드의 다양한 내인성 활동들은 곤충과 네마토드에 대항하는 농경지, 특히 클리토리아 테르나테라에서 온 농경지에서의 광범위한 적용에 대한 가능성을 계속 가지고 있다.[25][26]

역사

줄리안 보스 안드레에의 칼라타(2002년).사진 속의 조각상은 칼라타 B1의 원자 좌표를 기초로 하고 있다.[27]
Oldenlandia appinis 식물로 만든 차는 아프리카 부족이 노동을 유도하고 출산을 용이하게 하기 위해 사용했다.

1960년대 콩고민주공화국에서 열린 적십자 구호 임무에서 노르웨이의 의사 로렌츠 그란은 노동 기간 동안 아프리카 여성들이 노동을 유도하고 출산을 촉진하기 위해 올덴란디아 아피니스 식물의 잎으로 만든 약차를 사용했다고 언급했다.[28]활성 성분은 후에 토착 의학인 칼라타칼라타의 전통적인 이름에서 따온 칼라타 B1이라는 펩타이드로 결정되었다.쥐를 대상으로 한 생체내 연구에서는 정제된 펩타이드의 자궁내 활성도를 확인했지만, 정제된 펩타이드의 주기적인 순환성 매듭 모티브와 구조가 해명되기까지 20년이 더 걸렸다.[29]

참고 항목

참조

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외부 링크