시냅스 가지치기

Synaptic pruning
시냅스의 모델 보기

신경계 발달의 한 단계인 시냅스 가지치기(Synaptic prunning)는 인간을 포함한 많은 포유류에서 유아기와 사춘기 시작 사이에 발생하는 시냅스 제거 과정이다.[1] 가지치기 시작은 생년월 가까이에서 시작하여 20대 중반까지 계속된다.[2] 가지치기하는 동안, 액손과 덴드라이트는 모두 부패하여 소멸한다. 전통적으로 성적인 성숙기에 이르러 완성되는 것으로 여겨졌으나, MRI 연구에서는 이를 할인해 주었다.[3]

유아 뇌는 성인이 되면 크기가 최대 5배까지 증가하여 최종 크기가 약 86억 (± 80억)의 뉴런에 이를 것이다.[4] 두 가지 요인은 이러한 성장에 기여한다: 뉴런들 사이의 시냅스 연결의 성장과 신경 섬유의 골밀화; 그러나, 뉴런의 총 수는 그대로 남아 있다. 청소년기가 지나면 시냅스 프루닝으로 다시 시냅스 연결 부피가 줄어든다.[5]

가지치기란 환경적 요인의 영향을 받아 학문을 대표하는 것으로 널리 알려져 있다.[5]

변형

규제 가지치기

태어날 때, 시각과 운동 피질의 뉴런들은 우월한 골수, 척수, 그리고 주머니와 연결된다. 각 피질의 뉴런은 선택적으로 가지치기되어 기능적으로 적절한 처리 센터와 연결된다. 그러므로 시각피질의 뉴런은 척수에 있는 뉴런과 시냅스를 가지런히 하고, 운동피질은 우량대장균과의 연결을 분리한다. 이러한 가지치기 변형은 큰 크기의 틀에 박힌 액손 가지치기라고 알려져 있다. 뉴런은 적절하고 부적절한 표적 구역으로 긴 액손 가지를 보내고, 부적절한 연결은 결국 제거된다.[6]

퇴행성 사건은 신경생성에서 볼 수 있는 연결의 풍부함을 정교하게 다듬어 구체적이고 성숙한 회로를 만든다. 원하지 않는 연결을 끊는 두 가지 주요 방법이 바로 사멸과 가지치기이다. 사멸시 뉴런은 죽임을 당하며 뉴런과 관련된 모든 연결도 제거된다. 이와는 대조적으로 뉴런은 가지치기 중에 죽는 것이 아니라, 기능적으로 적절하지 않은 시냅스 연결에서 액손의 축축을 수축시켜야 한다.

시냅스 가지치기(synaptic prunning)의 목적은 뇌에서 불필요한 신경 구조를 제거하는 것이라고 믿으며, 인간의 뇌가 발달함에 따라 더 복잡한 구조를 이해해야 할 필요성이 훨씬 더 타당해지고, 유년기에 형성된 단순한 연관성은 복잡한 구조로 대체되는 것으로 생각된다.[7]

인지 유년기 발달의 조절에 대한 여러 가지 함축적 의미를 가지고 있음에도 불구하고 가지치기란 뇌의 특정 부위의 "네트워킹" 능력을 더욱 향상시키기 위해 손상되거나 저하되었을 수 있는 뉴런을 제거하는 과정이라고 생각된다.[7] 나아가 이 메커니즘은 발달과 보상에 관해서만 작용하는 것이 아니라 시냅스 효율에 의해 뉴런을 제거함으로써 보다 효율적인 두뇌 기능을 지속적으로 유지하는 수단으로 규정되어 있다.[7]

성숙된 뇌에서 가지치기

학습과 관련된 가지치기(prunning)는 소규모 축사 말단 수목 가지치기라고 알려져 있다. 액손은 대상 영역 내의 뉴런을 향해 짧은 액손 단자 아브로 확장한다. 어떤 터미널 아브론들은 경쟁에 의해 제거된다. 가지런히 다듬어진 단자 결정체의 선택은 시냅스 가소성에 보이는 "사용 또는 분실" 원칙을 따른다. 이것은 자주 사용되는 시냅스는 강한 연결성을 갖는 반면 드물게 사용되는 시냅스는 제거된다는 것을 의미한다. 척추동물에서 볼 수 있는 예로는 말초신경계의 신경근 접합부의 액손단자 가지치기, 중추신경계의 소뇌에 대한 상승섬유 입력의 가지치기 등이 있다.[6]

인간에 있어서는 소아와 성인의 글라이알 세포와 뉴런 추정 수의 차이를 추론하여 시냅스 프루닝이 관찰되어 왔으며, 이는 중등성 탈라믹 핵에서 큰 차이를 보인다.

옥스포드 대학이 2007년에 실시한 연구에서 연구원들은 입체적인 분리에서 수집된 증거와 크기에 기초하여 추정치를 사용하여 8명의 신생 인간의 뇌를 성인 8명의 뇌와 비교했다. 그들은 평균적으로 성인 뉴런의 추정치가 그들이 측정한 지역의 신생아보다 41% 낮다는 것을 보여주었다.[8]

그러나, 성인의 경우, 성인의 경우 신생아의 경우보다 훨씬 더 큰 추정치를 보였는데, 이는 평균적으로 성인 뇌에서 3630만 명, 신생아 표본에서는 1060만 명이었다.[8] 뇌의 구조는 일부 연구에서는 이러한 현상이 관찰되지 않았지만 산후 상황에서 퇴화와 탈선 현상이 일어나면 변화한다고 생각된다.[8] 발달의 경우 프로그램된 세포사멸을 통해 상실과정에 있는 뉴런은 재사용이 어려울 것으로 보이나 오히려 새로운 뉴런 구조나 시냅스 구조로 대체되고, 부구체 회백질의 구조변화와 함께 발생하는 것으로 밝혀졌다.

시냅스 가지치기(synaptic prunning)는 노년기에 나타나는 퇴행적 사건과 별도로 분류된다. 발달적 가지치기란 경험에 따라 다르지만, 노후와 동의어인 연결의 악화는 그렇지 않다. 정형화된 가지치기는 돌을 끌로 다듬어 조각으로 만드는 과정과 비교할 수 있다. 동상이 완성되면 날씨가 동상을 잠식하기 시작할 것이며 이는 경험에 의존한 연결의 삭제를 나타낸다.

가지치기 작업을 통해 학습 문제를 잊음

사용하지 않는 연결을 가지며 배우는 인공지능 시스템을 구축하려는 모든 시도는 새로운 것을 배울 때마다 이전에 배운 모든 것을 잊어버린다는 문제를 안고 있다. 생물학적 뇌는 인공 지능과 같은 물리 법칙을 따르므로, 모든 물리적인 물체가 그러하듯이, 이 연구자들은 만약 생물학적 뇌가 가지치기함으로써 배운다면 그들은 같은 치명적인 망각 문제에 직면하게 될 것이라고 주장한다. 이는 특히 발달형 학습에 있어 오래된 지식의 보유가 필요하기 때문에 학습이 발달과정의 일부여야 할 경우, 시냅스적 가지치기(synaptic prunning)가 정신발달의 메커니즘이 될 수 없다는 주장이 제기되기 때문에 특히 심각한 문제로 지적된다. 발달형 학습은 시냅스 제거에 의존하지 않는 다른 메커니즘을 사용해야 한다고 주장한다.[9][10]

재생산 및 불연속 차이에 대한 에너지 절약

인간이나 다른 영장류가 자랄 때 많은 뇌가 시냅스적으로 가지치기 되는 이유에 대한 한 이론은 시냅스의 유지보수가 성장과 성 성숙기에 신체의 다른 곳에서 필요한 영양분을 소모한다는 것이다. 이 이론은 시냅스 가지치기라는 정신적 기능을 전제하지 않는다. 인간의 뇌가 자라면서 시냅스 밀도를 약 41% 감소시키는 것과 시냅스 밀도의 감소는 거의 없거나 전혀 없지만 그 사이에 연속성이 없는 두 가지 뚜렷한 범주에 속하는 경험적 관찰은 이 이론에 의해 d를 가진 생리학에 대한 적응으로서 설명할 수 있다.만약 어떤 타입은 사춘기를 극복하기 위해 영양소를 자유롭게 할 필요가 있는 반면 다른 타입은 뇌의 영양소 소비량을 줄이지 않는 영양소의 다른 수정들에 의해 성적으로 성숙할 수 있는 다른 영양소 필요. 이 이론은 뇌의 영양소 비용의 대부분이 발포 자체보다는 뇌세포와 그 시냅스를 유지하는 데 있다는 점을 들어, 어떤 뇌는 성적인 성숙 후 몇 년이 지난 후에도 더 강력한 시냅스를 가진 결과로서 계속 가지치기 하는 것처럼 보인다는 관찰을 설명하여, 뇌가 몇 년 동안 방치할 수 있게 한다.e 시냅스 가시가 마침내 분해된다. 불연속성을 설명할 수 있는 또 다른 가설은 인간 게놈의 대부분이 너무 많은 해로운 돌연변이를 피하기 위해 시퀀스별 기능이 결여되어야 한다는 사실에 의해 제한된 제한된 기능적 유전적 공간의 가설이다. 대부분의 돌연변이가 큰 영향을 미치는 동안 일어나는 몇몇 돌연변이에 의해 진화가 진행된다고 예측한다.o 전혀 효과가 없다.[11][12]

메커니즘

시냅스 가지치기법을 설명하는 세 가지 모델은 액손 퇴화, 액손 수축, 액손 드리핑이다. 모든 경우에 시냅스는 과도 액손 단자에 의해 형성되며, 시냅스 제거는 액손 프루닝에 의해 발생한다. 각 모델은 시냅스를 삭제하기 위해 액손을 제거하는 다른 방법을 제공한다. 소규모 축사 수목 가지치기에서는 신경 활동이 중요한 조절기로 생각되지만 분자 메커니즘은 여전히 불분명하다.[citation needed] 호르몬과 영양 인자는 대규모 정형화된 액손 가지치기들을 규제하는 주요 외인자로 여겨진다.[6]

액손 퇴화

드로소필라에서는 변성 중 신경계에 광범위한 변화가 일어난다. 변형은 에키손에 의해 촉발되며, 이 기간 동안 신경망의 광범위한 가지치기 및 재구성이 일어난다. 따라서, 드로소필라에서 가지치기 하는 것은 에크디손 수용체의 활성화에 의해 유발된다는 이론이 있다. 척추동물의 신경근접합부에서의 보존 연구는 액손 제거 메커니즘이 월레리아 퇴화와 매우 유사하다는 것을 보여주었다.[13] 그러나 드로소필리아에서 볼 수 있는 지구적, 동시적 가지치기는 국지적으로나 여러 단계의 발달 단계에 걸쳐 일어나는 포유류 신경계 가지치기와는 다르다.[6]

액손 수축

액손 가지들은 원위부에서 근위부로 수축한다. 수축된 축 내용물은 축의 다른 부분으로 재활용되는 것으로 생각된다. 포유류의 중추신경계에서는 축 가지치기 현상이 발생하는 생물학적 메커니즘이 여전히 불분명하다. 그러나 가지치기란 생쥐의 유도 분자와 관련이 있다. 유도 분자는 반발력을 통해 액손 경로 찾기를 제어하는 역할을 하며, 또한 활력 있는 시냅스 연결부의 가지치기 작업을 시작한다. 세마포린 리간드와 수용체 신경실린과 플렉신(plaxin)은 축삭이 수축되도록 유도해 해마포-세팔과 인트라미달다발(IPB) 가지치기를 시작한다. 해마 돌출부의 정형화된 가지치기 현상이 플렉신-A3 결함을 가진 생쥐에서 현저하게 손상된 것으로 밝혀졌다. 구체적으로, 일시적인 표적에 연결된 축은 일단 Plexin-A3 수용체가 등급3 세마포린 리간드에 의해 활성화되면 수축한다. IPB에서 세마3F에 대한 mRNA의 표현은 해마에 혼전적으로 존재하며, 산후적으로 상실되고, 지층적으로 되돌아온다. 공교롭게도 IPB 가지치기 시작은 거의 동시에 일어난다. 해마-구분 투영의 경우, 세마3A에 대한 mRNA 표현에 이어 3일 후 가지치기 개시가 시작되었다. 이는 리간드가 검출 가능한 mRNA 표현 후 며칠 내에 임계 단백질 수준에 도달하면 가지치기 작업이 발생함을 시사한다.[14] 시각적 피질공간관(CST)을 따라 액손의 가지치기에는 신경실린-2 돌연변이와 플렉신-A3 및 플렉신-A4 이중 돌연변이 생쥐에 결함이 있다. 세마3F는 가지치기 과정에서 등척수에도 표현된다. 이러한 돌연변이에서는 모터 CST 가지치기 결함이 관찰되지 않는다.[6]

정형화된 가지치기 역시 레티노토피 형성으로부터 과도하게 확장된 액손 가지를 맞춤화 하는 것에서 관찰되었다. 에프린과 에프린 수용체 에프(Eph)는 레티날 액손 가지를 조절하고 지시하는 것으로 밝혀졌다. 전방-후방 축을 따라 에프린-A와 EphA 사이의 전방 신호는 단자 구역 후방에 있는 망막 액손 가지 형성을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 전방 신호는 또한 터미널 구역에 도달한 차축의 가지치기 작업을 촉진한다. 그러나 IPB 가지치기에서 보이는 수축 메커니즘이 망막 축에 적용되는지는 여전히 불명확하다.[15]

에프린-B 단백질과 그들의 에프 수용체 타이로신 키나제스 사이의 역방향 신호는 IPB에서 수축 메커니즘을 개시하는 것으로 밝혀졌다. Ephrin-B3는 과도한 IPB 섬유의 가지치기 작업을 촉발하는 해마 축으로 타이로신 인산화 의존성 역신호를 변환하는 것이 관찰된다. 제안된 경로에는 대상 세포의 표면에 EphB가 표현되어 에프린-B3의 티로신 인산화를 유발한다. 이어 세포질 어댑터 단백질인 Grb4에 에프린-B3를 결합하면 Dock180과 p21활성키나제(PAK)를 모집하고 결합하게 된다. Dock180의 바인딩은 Rac-GTP 레벨을 증가시키며, PAK는 액티브 Rac의 다운스트림 신호를 매개하여 액손의 수축과 최종적인 가지치기(prunning)를 유도한다.[16]

액손 드리핑

쥐의 신경근육 접합부에서 퇴행 축의 시간 경과 영상은 가지치기 메커니즘으로 축 분해를 보여주었다. 후퇴하는 액손은 원위부에서 근위부 순서로 움직였고 수축과 닮았다. 그러나 도끼가 후퇴하면서 잔해가 털리는 경우도 많았다. 액소솜이라는 이름의 잔해들은 액손 끝에 붙어 있는 전구에서 볼 수 있는 것과 같은 오르간젤을 포함하고 있었고, 일반적으로 전구의 근접성 주변에서 발견되었다. 이것은 악소솜이 전구로부터 파생된다는 것을 나타낸다. 게다가, 악소좀은 그들이 월레리아 퇴화를 통해 형성되지 않았다는 것을 나타내는 전자-감응 세포플라즘이나 파괴된 미토콘드리아를 가지고 있지 않았다.[17]

정신분열증의 잠재적 역할

시냅스 가지치기(synaptic prunning)는 자폐 스펙트럼 장애뿐 아니라 조현병과 같은 신경 발달 장애의 병리학에도 역할을 하는 것으로 제안되어 왔다. [18] [19]

미세 글로리아는 대식세포로서의 면역 반응뿐만 아니라 태아 발달, 초기 산후 발달, 사춘기 동안 CNS에서 필요 없거나 중복된 시냅스를 포식하는 뉴런 유지와 시냅스 가소성에도 모두 역할을 하기 때문에 시냅스 제거에 관여해왔다. [18] 마이크로글래시픽스 포커스와 흡수는 건강한 조절에 비해 조현병 환자의 격리된 시냅토솜에서 상향 조절된 것으로 특히 관찰되어, 이들 개인에서 상향 조절된 마이크로글리아 유도 시냅스 프리닝을 시사하고 있다. 마이크로글리아 매개 시냅스 가지치기 역시 청소년기 후반과 성인기 초반에 조절이 되는 것으로 관찰되어 왔으며, 이는 발달 과정에서 이 무렵에 종종 보고되는 조현병 발병 연령(남성의 경우 10대 후반에서 20대 초반, 여성의 경우 20대 중후반)도 차지할 수 있다. [20] 반신성 뇌-페인트란트 테트라사이클린 항생제인 약 미니클린은 시냅스 제거제를 낮추어 환자 시냅토솜에 가해진 이러한 변화를 어느 정도 역전시키는 것으로 밝혀졌다.[20]

보완인자를 위해 인코딩하는 주요 조직적합성 복합체(MHC)의 보완성분 4(C4) 로커스의 유전자도 유전자 연계 연구를 통해 조현병 위험에 묶여 있다.[20] 이러한 보완 요인 중 일부가 시냅스 프루닝 중 신호에 관여한다는 사실 또한 조현병 위험이 시냅스 프루닝과 연계될 수 있음을 시사하는 것으로 보인다.[19] 구체적으로는 보완요소 C1q와 C3가 미세글리아 매개 시냅스 프루닝에 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. [19] C4 위험 변형의 운송업자들은 또한 마이크로글리아에서 이러한 종류의 시냅스 과프루닝과 연관되어 있는 것으로 밝혀졌다.[20] 이러한 상호작용을 위해 제안된 메커니즘은 이러한 위험 변종 운송업체의 C4A 표현 증가의 결과로 시냅토솜에 대한 보완 인자 C3 증착이다.[20]

참고 항목

참조

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