C5 변환효소

C5-convertase
보완 경로
보완체계

C5 변환효소는 세린 프로테아제 계열에 속하는 효소로 선천성 면역에서 핵심적인 역할을 한다.세포사멸로 끝나는 보완체제에 참여한다.

단백질 C5를 C5a와 C5b 조각으로 구체적으로 변환할 수 있는 4가지 다른 C5 변환기가 있다.변환제 중 두 가지는 생리적 보완 효소로서 세포 표면에 연관되어 고전적 경로(원인에 따라 C4b2b3b, 또는 C4b2a3b)[1] 또는 보완 시스템의 대체 경로(C3bBbC3b)를 중재한다.[2][3]두 가지 유체상 C5 변환제가 설명되었다: 고전적인 경로 효소, C4b2boxy3b와 코브라 독 인수에 의존하는 C5 변환효소, CVFBb.

구조

세포 결합 C3와 C5 변환효소는 C3b 요건이 다르다.C3-전환효소(C3bBb)는 C3b의 분자 하나만 있으면 형성되는데 반해 C5 변환효소(C3bBb)의 생성에는 C3b가 2개 이상 필요하다.즉, C3b가 셀 표면에 랜덤하게 분포되어 있을 때 인자 B와 D를 추가한 후에 C3 변환효소 활성만 나타난다는 것을 의미한다.단, C3b가 군집화된 경우, C3와 C5 변환효소 활성도는 요인 B와 D를 추가하여 생성된다.[3]

고전적 경로 C5 변환효소는 C1 복합체에 의해 매개된 분열에 의해 생성된 C4b, C2a, 고전적 경로 C3 변환효소(C4bC2a)에 의해 매개된 분열에 의해 생성된 C3b의 보충 단백질 조각으로 구성되어 있다.대체 경로 C5 변환효소(C3bBbC3b)의 형성은 이전에 숨겨져 있던 티오에스터 결합을 노출시키는 C3 단백질의 자발적인 갈라짐으로 시작한다.병원체의 존재에서 조각 C3b는 새로 나타난 티오에스터 결합을 통해 미생물 세포 표면에 결합된다.반면에 감염이 일어나지 않으면 C3b는 물의 분자와 상호작용하여 단백질이 활동하지 않게 된다.그러나 C3b가 클리브 후 순응적 변화를 겪을 때, 인자 B라는 혈장 단백질의 결합 부위도 노출된다.그런 다음 인자 B는 C3b에 결합되고 플라즈마 세린 프로테아제 인자 D에 의해 분해된다.C3bBb 복합체(=대체 경로 C3 변환효소)는 셀 표면에 부착된 상태로 남아 있다.이 콤플렉스는 다른 C3b와 상호작용할 수 있으므로 대체 경로 C5 변환효소를 형성할 수 있다.[4]CVFBb는 CVF3와 보완 파편 Bb의 비협동조합 제품이다.이러한 다발성 단백질 보호제의 촉매 서브유닛은 C2b와 Bb이다.이 서브유닛들은 비정형 세린 보호장치에 속한다.[5][6]CVFBb는 C5의 분할에 C3을 요구하지 않는 반면, C4b2boxy는 C5 단백질의 분할에 C3를 필요로 한다.수정된 C5 변환효소 C4b2boxy3b는 요오드에 의해 산화된 C2에서 파생된 C2b를 함유하고 있다.

함수

C5 변환효소의 목표는 단백질 C5를 보충하는 것이다.C5는 2체인(α, β) 혈장 당단백질(Mr = 196,000)이다.C5와 C3는 구조가 비슷하다.그러나 C5는 C3과 C4에 대해 보고된 내부 thiol ester 그룹을 포함하지 않는 것으로 보인다.C5는 이황화 채권이 비교적 적다.C5a에는 이황화 결합이 3개 있고, α사슬은 반사이슈타인이 15개, β사슬은 반사이슈타인이 6개에 불과하다.비교적 낮은 수준의 이황화교 안정화는 C5a와 C5b로 갈라진 후 C5에 부여된 되돌릴 수 없는 순응적 변화에 대한 부분적인 설명을 제공할 수 있다.또 이황화 채권의 수가 상대적으로 적다는 것은 티오시아네이트 칼륨과 같은 비등방성 물질에 노출되었을 때 C5의 불안정성을 설명할 수 있다.[2]부정적으로 얼룩진 C5의 전자 마이크로그래프는 단백질의 모양이 불규칙하고 여러 개의 로브를 포함하고 있음을 나타낸다.[7]

우선 C5는 C3b 파편과 결합해야 한다.C5b 역시 이러한 바인딩 용량을 가지고 있기 때문에 C3b 바인딩 용량은 컴포넌트 C5의 안정적인 기능이다.C5 변환효소는 C5 α 체인(Mr = 116,000)의 α체인(Mr = 105,000)의 74-75 위치에서 아르기닐-루신 펩타이드 결합을 선택적으로 분리하고 활성화 펩타이드인 C5a는 형성되며 β체인(Mr = 80,000)은 변하지 않는다.[2]

보충성분 C5도 유체상 C5 변환효소에 의해 활성화될 수 있다.C5는 CVFBb에 의해 보완 구성요소 C6이 존재하는 곳에서 활성화되며 C5b6 복합체가 형성된다.그러나 C5가 C5b로 전환된 후 C6가 추가되면 C5b6 단지가 형성되지 않는다.따라서 C5가 활성화되면 C6의 임시 바인딩 부지가 된다.C5b는 C6이 없을 때 C5b로 변환될 때 집계를 거치기 때문에 소수성 부위는 C5 활성화 시 노출될 수 있다.C5와 C6 또는 C5와 막 사이의 상호작용은 비균등이다. ( 대조적으로, C3와 핵 수용체 사이의 공밸런트 부착을 허용하는 것은 labile tiol esster이다.)C5의 단백질 분해능은 보완성의 세포막 공격 복합체의 조합에서 유일하게 알려진 효소성 사건이다.[7]

일단 바운드되면 C5는 용혈성 병변 생성을 위해 세포당 7개 미만의 특별히 바운드된 분자를 필요로 하는 용혈성 분자를 생산하는데 예외적으로 효율적이다.C5 중간 복합체의 형성 범위는 주로 그 생성을 위해 고용된 세포에 존재하는 C4, C2 및 C3의 분자 수에 의존한다.이러한 점에서 C5의 작용 모드는 다른 보완 요소의 작용 모드와 완전히 유사하다.그러나 C5 단계는 다른 측면에서는 다르다.C5의 결합은 C6과 C7의 영향을 받는데, C6와 C7은 보완 순서에서 그 뒤에 작용하는 것으로 생각된다.또 고립된 C5중간단지의 용혈활동은 비가 9회밖에 오지 않는 30℃에서 평균 반감기를 가질 정도로 극히 노동을 하고 있다.이 특성은 C2 스텝과 함께 C5 스텝을 구별하며, 보완 반응에서 잠재적으로 요율 제한이다.그러나 C2와는 달리, C5는 붕괴 과정 동안 세포에 단단히 묶여 있고, 용혈적으로 비활성이 되게 만드는 상황에서 변화를 겪는 것으로 보인다.마지막으로, C5는 무감각 적혈구에게 자연적인 형태로 쉽게 흡착한다는 점에서 독특하다.이 비특정 결합 C5는 지속적인 보완 반응에 의해 C5의 원천으로 특별히 활용될 수 있지만 여전히 단단히 부착되어 있다.[1]

안정화 및 규제

두 효소인 C4b2b3b와 C3bBbC3b는 모두 불안정하며 약 1.5~3분의 37°C에서 반감기와 함께 붕괴 분열을 겪는다.[1]etrightdin은 대체 경로 C5 변환효소를 안정화시킨다. 이 변환효소는 반감기가 37 °C 10 - 34분이다.[2][3]대조적으로 유체상 C5 변환효소 CVFBb는 안정적이다(37 °C = 7 h의 반감기).[8]C2 단백질의 산화는 C4b2boxy 콤플렉스를 안정시킨다.[9]인자 H 관련 단백질 1(FHR1)은 보완 경로의 새로운 억제제로 확인되었다.FHR1은 C5 변환효소 활동을 차단하고 C5b 표면 침적 및 막 공격 복합체(MAC) 형성을 방해한다.보아하니 인자 H와 FHR1 제어는 순차적인 방식으로 활성화를 보완한다.용혈성 요독 증후군(HUS)에서 FHR1의 부재는 단자 복합 형성의 억제 감소와 보완 공격 시 내피세포 보호 감소로 이어질 수 있다.[10]

참조

  1. ^ a b c Cooper NR, Müller-Eberhard HJ (1970). "The Reaction Mechanism of Human C5 in Immune Hemolysis". J Exp Med. 132 (4): R775–793. doi:10.1084/jem.132.4.775. PMC 2138854. PMID 5508377.
  2. ^ a b c d DiScipio RG (1982). "The activation of the alternative pathway C3 convertase by human plasma kallikrein". Immunology. 45 (3): R587–595. PMC 1555245. PMID 6916710.
  3. ^ a b c Medicus RG, Götze O, Müller-Eberhard HJ (1976). "Alternative pathway of complement: Recruitment of precursor properdin by the labile C3/C5 convertase and the potentiation of the pathway". J Exp Med. 144 (4): R1076–1093. doi:10.1084/jem.144.4.1076. PMC 2190426. PMID 978134.
  4. ^ Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S (2010). Cellular and Molecular Immunology (6th ed.). Elsevier. ISBN 978-1-4160-3123-9.
  5. ^ Kerr MA, Gagnon J (1982). "The purification and properties of the second component of guinea-pig complement". Biochem J. 205 (1): R59–67. doi:10.1042/bj2050059. PMC 1158446. PMID 6922702.
  6. ^ Christie DL, Gagnon J, Porter RR (1980). "Partial sequence of human complement component Factor B: Novel type of serine protease". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 77 (8): R4923–4927. doi:10.1073/pnas.77.8.4923. PMC 349961. PMID 6776529.
  7. ^ a b DiScipio RG, Smith CA, Müller-Eberhard HJ, Hugli TE (1983). "The Activation of Human Complement Component C5 by a Fluid Phase C5 Convertase". J Biol Chem. 258 (17): R10629–10636. doi:10.1016/S0021-9258(17)44503-0. PMID 6554279.
  8. ^ Vogel CW, Müller-Eberhard HJ (1982). "The Cobra Venom Factor-dependentC 3 Convertase of Human Complement". J Biol Chem. 257 (14): R8292–8299. doi:10.1016/S0021-9258(18)34330-8. PMID 6919543.
  9. ^ Polley MJ, Müller-Eberhard HJ (1967). "Enhancement of the Hemolytic Activity of the Second Component of Human Complement by Oxidation". J Exp Med. 126 (6): R1013–1025. doi:10.1084/jem.126.6.1013. PMC 2138419. PMID 4964564.
  10. ^ Heinen S, Hartmann A, Lauer N, et al. (2009). "Factor H–related protein 1 (FHR-1) inhibits complement C5 convertase activity and terminal complex formation". Blood. 114 (12): R2439–2447. doi:10.1182/blood-2009-02-205641. PMID 19528535.