아구티관련펩타이드

Agouti-related peptide
AGRP
1hyk.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스AGRP, 아구티 관련 신경펩타이드, AGRT, ART, ASIP2, AgRP
외부 IDOMIM : 602311 MGI : 892013 HomoloGene : 7184 GenCard : AGRP
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

181

11604

앙상블

ENSG00000159723

ENSMUSG00000005705

유니프로트

O00253

P56473

RefSeq(mRNA)

NM_001138

NM_001271806
NM_007427

RefSeq(단백질)

NP_001129

NP_001258735
NP_031453

장소(UCSC)Chr 16: 67.48 ~67.48 MbChr 8: 106.29 ~106.36 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

아구티 관련 단백질(AgRP)은 아구티 관련 펩타이드라고도 불리며, AgRP/NPY 뉴런에 의해 뇌에서 생성되는 신경펩타이드이다.시상하부 [5]활상핵의 복부에 위치한 신경펩타이드 Y(NPY) 함유 세포체에서 합성된다.AgRP는 NPY와 함께 발현되며 식욕을 증가시키고 신진대사와 에너지 소비를 감소시키는 역할을 한다.그것은 가장 강력하고 오래 지속되는 식욕 자극제 중 하나이다.인간에서 아구티 관련 펩타이드는 AGRP [6][7]유전자에 의해 코드된다.

구조.

AgRP는 112개의 아미노산으로 이루어진 파라크린 시그널링 분자(N 말단 20-잔류 신호 펩타이드 도메인을 제거하여 132개의 아미노산 유전자 생성물을 처리함)이다.1997년 피부조절 피막 [6][7]색상으로 합성된 단백질인 아구티 시그널링 펩타이드(ASIP)와의 배열 유사성에 기초하여 두 팀이 독립적으로 식별하였다.AgRP는 ASIP와 약 25% 동일합니다.AgRP의 뮤린 호몰로그는 111개의 아미노산(미량 131개)으로 구성되며, 인간 단백질과 81%의 아미노산 정체성을 공유한다.생화학 연구에 따르면 AgRP는 열변성 및 산 분해에 매우 안정적입니다.2차 구조는 주로 무작위 코일과 억제제 시스틴 매듭 [9]모티브로 접히는 β-시트로[8] 구성된다.AGRP는 인간 염색체 16q22에, Agrp는 마우스 염색체 8D1-D2에 매핑된다.

기능.

아구티 관련 단백질은 주로 부신, 시상하부, 시상하부에서 발현되며 고환, 신장, 폐에서 발현 수준이 낮습니다.AgRP의 식욕촉진 효과는 렙틴 호르몬에 의해 억제되고 그렐린 호르몬에 의해 활성화된다.지방세포는 음식 섭취에 반응하여 렙틴을 분비한다.이 호르몬은 활 모양의 핵에서 작용하고 AgRP/NPY 뉴런이 오렉시제닉 펩타이드를 [10]방출하는 것을 억제합니다.그렐린은 NPY/AgRP 뉴런에 NPY와 AgRP의 분비를 자극하여 식욕을 증가시키는 수용체를 가지고 있다.AgRP는 세포 내 분비 과립에 저장되며 조절 [11]경로를 통해 분비된다.AgRP의 전사 및 분비 작용은 염증 [12]신호에 의해 조절됩니다.AgRP의 수치는 단식 기간 동안 증가한다.AgRP는 시상하부-하수체-부신피질축을 자극하여 ACTH, 코티솔 및 프로락틴을 방출하는 것으로 밝혀졌다.또한 IL-1-베타에 대한 ACTH 반응을 향상시켜 [13]염증에 대한 신경내분비 반응 조절에 역할을 할 수 있음을 시사한다.반대로,[14] AgRP 분비 뉴런은 기아의 에너지 보존에 기여할 수 있는 방심핵(PVN)에서 TRH의 방출을 억제한다.이 경로는 PVN에서 TRH 분비 뉴런이 [15]AgRP 뉴런을 자극하기 때문에 피드백 루프의 일부이다.

메커니즘

AGRP는 멜라노코르틴 수용체, 특히 MC3-R과 MC4-R의 역작용제임이 입증되었다.멜라노코르틴 수용체 MC3-R과 MC4-R은 대사 및 체중 조절과 직접적으로 관련되어 있다.이들 수용체는 펩타이드 호르몬α-MSH(멜라노사이트 자극 호르몬)에 의해 활성화되고 아구티 관련 [16]단백질에 의해 길항된다.α-MSH는 MCR 패밀리의 대부분의 멤버(MC2-R을 제외하고)에 광범위하게 작용하지만 AGRP는 MC3-R 및 MC4-R에만 매우 특이합니다.이 역작용제는 α-MSH와 같은 멜라노코르틴 작용제의 작용에 길항할 뿐만 아니라 영향을 받는 세포에 의해 생성되는 cAMP를 더욱 감소시킨다.AgRP가 멜라노콜틴 리셉터 시그널링을 억제하는 정확한 메커니즘은 명확하지 않습니다.아구티 관련 단백질이 MSH 수용체와 결합하고 리간드 [17]결합의 경쟁적 길항제 역할을 하는 것으로 제안되었다.B16 흑색종 세포에서 아구티 단백질에 대한 연구는 이러한 논리를 뒷받침했다.부신에서 AgRP의 발현은 글루코콜티코이드에 의해 조절된다.이 단백질은 코르티코스테론의 [18]α-MSH 유도 분비를 차단한다.

역사

AgRP, ASIP, MCIR 및 MC4R의 직교체는 포유동물, 텔레오스트 물고기 및 조류 게놈에서 발견되었다.이것은 아구티-멜라노코르틴 시스템이 지난 5억 [16]년 동안 개별 리간드와 수용체 유전자의 유전자 복제에 의해 진화했음을 암시한다.

비만의 역할

AgRP는 MC4-R의 [19]만성 길항작용에 의해 비만을 유도한다.트랜스제닉 마우스(또는 뇌실내 주사)에서 AgRP의 과잉 발현은 과식증과 [20]비만을 일으키는 반면, 비만인 [21]남성에서는 AgRP 혈장 수치가 높아지는 것으로 밝혀졌다.체중 증가에서 AgRP가 하는 역할을 이해하는 것은 비만 치료를 위한 제약 모델을 개발하는 데 도움을 줄 수 있다.급성 스트레스 사건 이후 AgRP mRNA 수치가 하향 조절된 것으로 밝혀졌다.연구에 따르면 스트레스 반응과 에너지 균형 조절에 관련된 시스템은 고도로 통합되어 있습니다.AgRP 기능의 손실 또는 이득은 스트레스와 같은 환경 사건에 대한 부적절한 적응 행동 반응을 초래할 수 있으며 섭식 장애의 발달에 기여할 수 있다.AgRP 유전자의 다형성은 비만뿐만 아니라 거식증과[22] 관련이 있는 것으로 나타났다.어떤 연구들은 스트레스 동안 AgRP의 부적절한 신호가 폭식을 야기할 수 있다는 것을 암시한다.기아에 의해 유도되는 시상하부 자가파지는 유리 지방산을 생성하며, 이는 다시 신경성 AgRP 수치를 [23]조절한다.

아구티단백질
1mr0.png
식별자
기호.아구티
팜PF05039
빠맘 클랜CL0083
인터프로IPR007733
프로 사이트PDOC60024
SCOP21 hyk / SCOPe / SUPFAM
OPM 슈퍼 패밀리112
OPM단백질1 mr0

기아 회로에서의 역할

마크 L. 앤더만과 브래드포드 B에 따르면로웰: "..."AgRP 뉴런과 그것들이 동작하는 배선도는 간섭 변수인 [24]배고픔의 물리적 구현으로 볼 수 있다.AgRP를 발현하는 뉴런의 자극은 음식 [25]소비의 증가,[26] 음식을 위해 일하려는 의지의 증가, 그리고 음식 [27]냄새에 대한 조사 증가 등 생쥐에게 강력한 섭식 행동을 유발할 수 있습니다.

그럼에도 불구하고, AgRP 뉴런은 음식 표시와 [28]섭취 시작 시 빠르게 억제된다.이러한 차이를 설명할 수 있는 메커니즘 중 하나는 뉴런의 활성화를 [29]능가하는 지속적인 섭식 행동을 허용하기 위해 AgRP 뉴런이 뉴로펩타이드 Y로 신호를 보낸다는 사실이다.

또한 AgRP 뉴런은 포만감과 배고픔 호르몬 신호에 민감합니다.하나는 식욕 자극제인 그렐린인데, 그렐린은 특별한 [30]그렐린 수용체와의 상호작용을 통해 AgRP 뉴런을 더 흥분시키기 쉽게 만든다.다른 하나는 포만감 신호인 렙틴으로,[31] 내부 정류 칼륨 채널을 통해 AgRP 활성을 조절하여 뉴런의 흥분성을 변화시킵니다.렙틴은 또한 인접한 [32]뉴런의 장기전위화 유발과 같은 다른 생리학적 기능을 수행하는 AgRP 뉴런의 능력을 감소시킬 수 있다.

AgRP 뉴런은 많은 다른 단계의 섭식 행동을 유도할 수 있지만, 분리된 AgRP 뉴런은 뇌의 다른 영역에 투영되어 평행한 조직 [33]구조를 보여줍니다.이것은 AgRP 뉴런이 다양한 음식 관련 행동을 하는 뇌의 다양한 영역에 다르게 투영됨으로써 증명됩니다. 예를 들어, 특정 예측은 음식 소비 증가를 촉진하지만, 음식 냄새 조사를 [27]증가시키지는 않습니다.

이 영역을 포함하는 인간 단백질

AGRP, ASIP

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000159723 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG00000005705 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Bäckberg M, Madjid N, Ogren SO, Meister B (June 2004). "Down-regulated expression of agouti-related protein (AGRP) mRNA in the hypothalamic arcuate nucleus of hyperphagic and obese tub/tub mice". Brain Research. Molecular Brain Research. 125 (1–2): 129–39. doi:10.1016/j.molbrainres.2004.03.012. PMID 15193430.
  6. ^ a b Shutter JR, Graham M, Kinsey AC, Scully S, Lüthy R, Stark KL (March 1997). "Hypothalamic expression of ART, a novel gene related to agouti, is up-regulated in obese and diabetic mutant mice". Genes & Development. 11 (5): 593–602. doi:10.1101/gad.11.5.593. PMID 9119224.
  7. ^ a b Ollmann MM, Wilson BD, Yang YK, Kerns JA, Chen Y, Gantz I, Barsh GS (October 1997). "Antagonism of central melanocortin receptors in vitro and in vivo by agouti-related protein". Science. 278 (5335): 135–8. doi:10.1126/science.278.5335.135. PMID 9311920.
  8. ^ Rosenfeld RD, Zeni L, Welcher AA, Narhi LO, Hale C, Marasco J, et al. (November 1998). "Biochemical, biophysical, and pharmacological characterization of bacterially expressed human agouti-related protein". Biochemistry. 37 (46): 16041–52. doi:10.1021/bi981027m. PMID 9819197.
  9. ^ Jackson PJ, McNulty JC, Yang YK, Thompson DA, Chai B, Gantz I, et al. (June 2002). "Design, pharmacology, and NMR structure of a minimized cystine knot with agouti-related protein activity". Biochemistry. 41 (24): 7565–72. doi:10.1021/bi012000x. PMID 12056887.
  10. ^ Enriori PJ, Evans AE, Sinnayah P, Jobst EE, Tonelli-Lemos L, Billes SK, et al. (March 2007). "Diet-induced obesity causes severe but reversible leptin resistance in arcuate melanocortin neurons". Cell Metabolism. 5 (3): 181–94. doi:10.1016/j.cmet.2007.02.004. PMID 17339026.
  11. ^ Creemers JW, Pritchard LE, Gyte A, Le Rouzic P, Meulemans S, Wardlaw SL, et al. (April 2006). "Agouti-related protein is posttranslationally cleaved by proprotein convertase 1 to generate agouti-related protein (AGRP)83-132: interaction between AGRP83-132 and melanocortin receptors cannot be influenced by syndecan-3". Endocrinology. 147 (4): 1621–31. doi:10.1210/en.2005-1373. PMID 16384863.
  12. ^ Scarlett JM, Zhu X, Enriori PJ, Bowe DD, Batra AK, Levasseur PR, et al. (October 2008). "Regulation of agouti-related protein messenger ribonucleic acid transcription and peptide secretion by acute and chronic inflammation". Endocrinology. 149 (10): 4837–45. doi:10.1210/en.2007-1680. PMC 2582916. PMID 18583425.
  13. ^ Xiao E, Xia-Zhang L, Vulliémoz NR, Ferin M, Wardlaw SL (May 2003). "Agouti-related protein stimulates the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis and enhances the HPA response to interleukin-1 in the primate". Endocrinology. 144 (5): 1736–41. doi:10.1210/en.2002-220013. PMID 12697678.
  14. ^ Nillni EA (April 2010). "Regulation of the hypothalamic thyrotropin releasing hormone (TRH) neuron by neuronal and peripheral inputs". Frontiers in Neuroendocrinology. 31 (2): 134–56. doi:10.1016/j.yfrne.2010.01.001. PMC 2849853. PMID 20074584.
  15. ^ Krashes MJ, Shah BP, Madara JC, Olson DP, Strochlic DE, Garfield AS, et al. (March 2014). "An excitatory paraventricular nucleus to AgRP neuron circuit that drives hunger". Nature. 507 (7491): 238–42. doi:10.1038/nature12956. PMC 3955843. PMID 24487620.
  16. ^ a b Jackson PJ, Douglas NR, Chai B, Binkley J, Sidow A, Barsh GS, Millhauser GL (December 2006). "Structural and molecular evolutionary analysis of Agouti and Agouti-related proteins". Chemistry & Biology. 13 (12): 1297–305. doi:10.1016/j.chembiol.2006.10.006. PMC 2907901. PMID 17185225.
  17. ^ Ollmann MM, Lamoreux ML, Wilson BD, Barsh GS (February 1998). "Interaction of Agouti protein with the melanocortin 1 receptor in vitro and in vivo". Genes & Development. 12 (3): 316–30. doi:10.1101/gad.12.3.316. PMC 316484. PMID 9450927.
  18. ^ Dhillo WS, Small CJ, Gardiner JV, Bewick GA, Whitworth EJ, Jethwa PH, et al. (January 2003). "Agouti-related protein has an inhibitory paracrine role in the rat adrenal gland". Biochemical and Biophysical Research Communications. 301 (1): 102–7. doi:10.1016/S0006-291X(02)02991-1. PMID 12535647.
  19. ^ Huszar D, Lynch CA, Fairchild-Huntress V, Dunmore JH, Fang Q, Berkemeier LR, et al. (January 1997). "Targeted disruption of the melanocortin-4 receptor results in obesity in mice". Cell. 88 (1): 131–41. doi:10.1016/S0092-8674(00)81865-6. PMID 9019399. S2CID 14528879.
  20. ^ Graham M, Shutter JR, Sarmiento U, Sarosi I, Stark KL (November 1997). "Overexpression of Agrt leads to obesity in transgenic mice". Nature Genetics. 17 (3): 273–4. doi:10.1038/ng1197-273. PMID 9354787. S2CID 36127101.
  21. ^ Katsuki A, Sumida Y, Gabazza EC, Murashima S, Tanaka T, Furuta M, et al. (May 2001). "Plasma levels of agouti-related protein are increased in obese men". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 86 (5): 1921–4. doi:10.1210/jcem.86.5.7458. PMID 11344185.
  22. ^ Vink T, Hinney A, van Elburg AA, van Goozen SH, Sandkuijl LA, Sinke RJ, et al. (May 2001). "Association between an agouti-related protein gene polymorphism and anorexia nervosa". Molecular Psychiatry. 6 (3): 325–8. doi:10.1038/sj.mp.4000854. PMID 11326303. S2CID 6755288.
  23. ^ Kaushik S, Rodriguez-Navarro JA, Arias E, Kiffin R, Sahu S, Schwartz GJ, et al. (August 2011). "Autophagy in hypothalamic AgRP neurons regulates food intake and energy balance". Cell Metabolism. 14 (2): 173–83. doi:10.1016/j.cmet.2011.06.008. PMC 3148494. PMID 21803288.
  24. ^ Andermann ML, Lowell BB (August 2017). "Toward a Wiring Diagram Understanding of Appetite Control". Neuron. 95 (4): 757–778. doi:10.1016/j.neuron.2017.06.014. PMC 5657399. PMID 28817798.
  25. ^ Aponte Y, Atasoy D, Sternson SM (March 2011). "AGRP neurons are sufficient to orchestrate feeding behavior rapidly and without training". Nature Neuroscience. 14 (3): 351–5. doi:10.1038/nn.2739. PMC 3049940. PMID 21209617.
  26. ^ Krashes MJ, Koda S, Ye C, Rogan SC, Adams AC, Cusher DS, et al. (April 2011). "Rapid, reversible activation of AgRP neurons drives feeding behavior in mice". The Journal of Clinical Investigation. 121 (4): 1424–8. doi:10.1172/JCI46229. PMC 3069789. PMID 21364278.
  27. ^ a b Horio N, Liberles SD (April 2021). "Hunger enhances food-odour attraction through a neuropeptide Y spotlight". Nature. 592 (7853): 262–266. doi:10.1038/s41586-021-03299-4. PMC 8035273. PMID 33658716.
  28. ^ Chen Y, Lin YC, Kuo TW, Knight ZA (February 2015). "Sensory detection of food rapidly modulates arcuate feeding circuits". Cell. 160 (5): 829–841. doi:10.1016/j.cell.2015.01.033. PMC 4373539. PMID 25703096.
  29. ^ Chen Y, Essner RA, Kosar S, Miller OH, Lin YC, Mesgarzadeh S, Knight ZA (April 2019). Palmiter RD, Dulac C, Krashes MJ (eds.). "Sustained NPY signaling enables AgRP neurons to drive feeding". eLife. 8: e46348. doi:10.7554/eLife.46348. PMC 6513552. PMID 31033437.
  30. ^ Wang Q, Liu C, Uchida A, Chuang JC, Walker A, Liu T, et al. (February 2014). "Arcuate AgRP neurons mediate orexigenic and glucoregulatory actions of ghrelin". Molecular Metabolism. 3 (1): 64–72. doi:10.1016/j.molmet.2013.10.001. PMC 3929914. PMID 24567905.
  31. ^ Baver SB, Hope K, Guyot S, Bjørbaek C, Kaczorowski C, O'Connell KM (April 2014). "Leptin modulates the intrinsic excitability of AgRP/NPY neurons in the arcuate nucleus of the hypothalamus". The Journal of Neuroscience. 34 (16): 5486–96. doi:10.1523/JNEUROSCI.4861-12.2014. PMC 4298648. PMID 24741039.
  32. ^ Wang C, Zhou W, He Y, Yang T, Xu P, Yang Y, et al. (January 2021). "AgRP neurons trigger long-term potentiation and facilitate food seeking". Translational Psychiatry. 11 (1): 11. doi:10.1038/s41398-020-01161-1. PMC 7791100. PMID 33414382.
  33. ^ Betley JN, Cao ZF, Ritola KD, Sternson SM (December 2013). "Parallel, redundant circuit organization for homeostatic control of feeding behavior". Cell. 155 (6): 1337–50. doi:10.1016/j.cell.2013.11.002. PMC 3970718. PMID 24315102.

추가 정보

외부 링크