타스퀴니모드

Tasquinimod
타스퀴니모드
Chemical structure of tasquinimod.svg
법적현황
법적현황
  • 실험적인
약동학 데이터
제거 반감기40 ± 16시간[1]
식별자
  • 4-히드록시-5-메톡시-N,1-디메틸-2-옥소-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2-디히드로퀴놀린-3-카복사미드
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
켐스파이더
유니
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
화학 및 물리적 데이터
공식C20H17F3N2O4
어금질량406.361 g·190−1
3D 모델(JSmol)
  • CN1C2=C(=CC=C2)OC(=C1=O)C(O)N(C)3=CC=C(C=C3)C(F)F)O
  • InChI=1S/C20H17F3N2O4/c1-24(12-9-7-11(8-10-12)20(21,22)23)18(27)16-17(26)15-13(25(2)19(16)28)5-4-6-14(15)29-3/h4-10,26H,1-3H3 checkY
  • 키:ONDYALNGTUAJDX-UHFFFAOYSA-N checkY
☒NcheckY (이게 뭐야?)

태스퀴니모드(ABR-215050, CID 54682876)는 현재 고형종양 치료제로 연구 중인 실험용 약이다.태즈퀴니모드는 전립선암에서 주로 연구되어 왔지만, 그것의 작용 메커니즘은 그것이 다른 암을 치료하는데 사용될 수 있음을 암시한다.기존에는 호르몬 내성 또는 호르몬 내성 전립선암(CRPC)으로 불리던 거세저항성 전립선암(CrPC)은 의료나 외과적 안드로겐 결핍 치료에도 불구하고 자라는 전립선암이다.태스퀴니모드는 혈관신생과 전이를 억제하고 면역체계를 조절해 암 발생을 억제하고 암 발생을 억제한다.[2][3][4][5]그것은 2단계 시험 결과에 따라 현재 3단계 개발 중에 있다.[6][7][7][8][9]

역사

존스홉킨스 의과대학과 액티브 바이오테크놀로지 리서치 AB의 공동 연구에서는 태스퀴니모드가 전립선암 치료제 개발을 위한 주체로 확인되었다.[2][10][11]타스퀴니모드는 약물 로퀴니멕스를 기점으로 합성된 여러 2세대 퀴놀린-3카복사미드 변종 중 하나로 암 모델의 임상 전 연구에서 좋은 성과를 거두었다.[2][11][12][13]

2011년 4월 입센과 액티브바이오텍은 암 치료를 위한 태스퀴니모드의 공동 개발을 위해 폭넓은 파트너십을 체결했다.액티브바이오텍은 액티브바이오텍이 모든 상업 및 마케팅 권한을 보유하고 있는 북미 및 남미, 일본을 제외한 전 세계적으로 태스퀴니모드를 상용화할 수 있는 독점권을 입센에 부여했다.[14]

작용기전

태스퀴니모드는 규제의 골수세포(myeloid-derved suppressor cell이라고도 함)의 축적과 면역억제, 친기생성 및 친금속 기능을 제어하여 종양 미세환경을 표적으로 하는 신기한 소분자 억제제다.[2][4][5][15]종양 발달을 촉진하고,[16] 종양 미세 환경의 억제 세포와 친기생성 세포에 영향을 미치며,[16][17][18] 전이성 틈새의 확립에 참여하는 면역조절 단백질인 S100A9의 상호작용을 결합·억제한다.[17]

태스퀴니모드는 저산소증 때 세포의 적응과 생존에 관여하는 유전자가 유도되는 종양 저산소 반응을 억제해 종양 미세환경을 공략할 수도 있다.[3]태스퀴니모드는 종양 혈관신생을 감소시키지만, 항혈관내부 성장인자(VEGF) 중화 또는 VEGF 수용체 타이로신 키나제 억제와는 연관성이 없는 것으로 보인다.[2][13]

임상 연구

전이성 CRPC를 가진 206명의 남성의 태스퀴니모드와 위약을 비교한 무작위화, 이중 블라인드 위상 II 연구가 2009년에 완료되었다.[8]재판의 주요 결론은 6개월에 질병 진행 환자 수의 차이를 보여주는 것이었다.[8]6개월 후 질병 진행이 없는 환자의 비율은 태스퀴니모드로 치료한 환자의 69%와 위약 치료 환자(p<0.001)의 37%로 나타났다.[8]태스퀴니모드로 치료된 환자의 중위수 진행 없는 생존(PFS)은 위약을 받는 환자(7.6 대 3.3개월, 위험비[HR] 0.57; 95% 신뢰 구간[CI] 0.39, 0.85, p=0.0042)에 비해 상당히 개선되었다.[8]따라서 태스퀴니모드는 질병 진행을 약 4.3개월 지연시켰다.태스퀴니모드 치료 환자의 전반적인 생존(OS)은 이전에 이 환자 모집단에서 보고된 것보다 더 길었다.[9]전체 평균 생존 기간은 타스퀴니모드 그룹의 경우 33.4개월이었고 위약 그룹의 경우 30.4개월이었다(p=0.49).[9]다변량 분석을 사용하여 태스퀴니모드를 사용한 치료는 HR이 0.64(95% CI 0.42, 0.97, p=0.034)인 OS 우위성과 연관되었다.[9]태즈퀴니모드 치료로 관찰된 PFS의 연장이 전이성 CRPC를 가진 남성의 생존 우위로 이어질 수 있다는 가설이 제기되었다.또한 뼈 전이성 환자에서 생존 편익에 대한 더 강력한 추세가 관찰되었다. 태즈퀴니모드 그룹의 경우 34.2 대 위약 그룹의 경우 27.1개월(HR 0.73, 95% CI 0.46, 1.17, p=0.19)이다.[9]

2단계 연구로부터 최대 3년간의 안전 데이터를 분석한 결과 치료 관련 부작용은 치료 후 2개월 후 경미하게 나타나며 관리가 용이하며 빈도가 적었다.[7]관찰된 이상 사건에는 위장 장애, 피로, 근골격계 통증 및 일부 실험실 매개변수의 상승이 포함되었다.[7]

3단계 무작위 제어 시험 10이라고 불리는 것태즈큐니모드가[6] 질병 진행에 미치는 영향을 확인하기 위한 TASQ10이 진행 중이다.임상 프로토콜에서 계획된 대로 무증상에서 경증 전이성 CRPC를 가진 1,200명 이상의 환자가 성공적으로 연구에 등록되었다.[7]이 연구는 2016년에 완료될 것으로 예상된다.[6]다른 징후들은 현재 조사 중에 있다.[6][19]

참조

  1. ^ Bratt O, Häggman M, Ahlgren G, Nordle O, Björk A, Damber JE (October 2009). "Open-label, clinical phase I studies of tasquinimod in patients with castration-resistant prostate cancer". British Journal of Cancer. 101 (8): 1233–40. doi:10.1038/sj.bjc.6605322. PMC 2768463. PMID 19755981.
  2. ^ a b c d e Isaacs JT, Pili R, Qian DZ, Dalrymple SL, Garrison JB, Kyprianou N, et al. (December 2006). "Identification of ABR-215050 as lead second generation quinoline-3-carboxamide anti-angiogenic agent for the treatment of prostate cancer". The Prostate. 66 (16): 1768–78. doi:10.1002/pros.20509. PMID 16955399. S2CID 41648965.
  3. ^ a b Isaacs JT, Antony L, Dalrymple SL, Brennen WN, Gerber S, Hammers H, et al. (February 2013). "Tasquinimod Is an Allosteric Modulator of HDAC4 survival signaling within the compromised cancer microenvironment". Cancer Research. 73 (4): 1386–99. doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-2730. PMC 3578133. PMID 23149916.
  4. ^ a b Källberg E, Vogl T, Liberg D, Olsson A, Björk P, Wikström P, et al. (2012). Lebedeva IV (ed.). "S100A9 interaction with TLR4 promotes tumor growth". PLOS ONE. 7 (3): e34207. Bibcode:2012PLoSO...734207K. doi:10.1371/journal.pone.0034207. PMC 3314596. PMID 22470535.
  5. ^ a b Jennbacken K, Welén K, Olsson A, Axelsson B, Törngren M, Damber JE, Leanderson T (June 2012). "Inhibition of metastasis in a castration resistant prostate cancer model by the quinoline-3-carboxamide tasquinimod (ABR-215050)". The Prostate. 72 (8): 913–24. doi:10.1002/pros.21495. PMID 22287276. S2CID 40707516.
  6. ^ a b c d 임상시험 번호 NCT01234311: ClinicalTrials.gov
  7. ^ a b c d e "Active Biotech and Ipsen announce completion of recruitment of tasquinimod clinical phase III study in prostate cancer" (Press release). Active Biotech. 10 December 2012. Archived from the original on 4 January 2014. Retrieved 4 January 2014.
  8. ^ a b c d e Pili R, Häggman M, Stadler WM, Gingrich JR, Assikis VJ, Björk A, et al. (October 2011). "Phase II randomized, double-blind, placebo-controlled study of tasquinimod in men with minimally symptomatic metastatic castrate-resistant prostate cancer". Journal of Clinical Oncology. 29 (30): 4022–8. doi:10.1200/JCO.2011.35.6295. PMID 21931019.
  9. ^ a b c d e Armstrong AJ, Haggman M, Stadler WM, Gingrich JR, Assikis VJ, Polikoff J, et al. (June 2012). Tasquinimod and survival in men with metastatic castration-resistant prostate cancer: Results of long-term follow-up of a randomized phase II placebo-controlled trial (PDF). American Society of Clinical Oncology Annual Meeting. Chicago. Archived from the original (PDF) on 4 March 2016.
  10. ^ Björk P, Björk A, Vogl T, Stenström M, Liberg D, Olsson A, et al. (April 2009). Akira S (ed.). "Identification of human S100A9 as a novel target for treatment of autoimmune disease via binding to quinoline-3-carboxamides". PLOS Biology. 7 (4): e97. doi:10.1371/journal.pbio.1000097. PMC 2671563. PMID 19402754.
  11. ^ a b Isaacs JT (October 2010). "The long and winding road for the development of tasquinimod as an oral second-generation quinoline-3-carboxamide antiangiogenic drug for the treatment of prostate cancer". Expert Opinion on Investigational Drugs. 19 (10): 1235–43. doi:10.1517/13543784.2010.514262. PMC 4124623. PMID 20836618.
  12. ^ Dalrymple SL, Becker RE, Isaacs JT (May 2007). "The quinoline-3-carboxamide anti-angiogenic agent, tasquinimod, enhances the anti-prostate cancer efficacy of androgen ablation and taxotere without effecting serum PSA directly in human xenografts". The Prostate. 67 (7): 790–7. doi:10.1002/pros.20573. PMID 17373719. S2CID 41672865.
  13. ^ a b Olsson A, Björk A, Vallon-Christersson J, Isaacs JT, Leanderson T (May 2010). "Tasquinimod (ABR-215050), a quinoline-3-carboxamide anti-angiogenic agent, modulates the expression of thrombospondin-1 in human prostate tumors". Molecular Cancer. 9: 107. doi:10.1186/1476-4598-9-107. PMC 2885345. PMID 20470445.
  14. ^ "Active Biotech and Ipsen enter into a broad partnership for the co- development and commercialization of TASQ in" (Press release). Active Biotech. 18 April 2011. Archived from the original on 4 January 2014. Retrieved 4 January 2014.
  15. ^ Murdoch C, Muthana M, Coffelt SB, Lewis CE (August 2008). "The role of myeloid cells in the promotion of tumour angiogenesis". Nature Reviews. Cancer. 8 (8): 618–31. doi:10.1038/nrc2444. PMID 18633355. S2CID 20327545.
  16. ^ a b Turovskaya O, Foell D, Sinha P, Vogl T, Newlin R, Nayak J, et al. (October 2008). "RAGE, carboxylated glycans and S100A8/A9 play essential roles in colitis-associated carcinogenesis". Carcinogenesis. 29 (10): 2035–43. doi:10.1093/carcin/bgn188. PMC 2556970. PMID 18689872.
  17. ^ a b Rafii S, Lyden D (December 2006). "S100 chemokines mediate bookmarking of premetastatic niches". Nature Cell Biology. 8 (12): 1321–3. doi:10.1038/ncb1206-1321. PMC 2955889. PMID 17139281.
  18. ^ Sinha P, Okoro C, Foell D, Freeze HH, Ostrand-Rosenberg S, Srikrishna G (October 2008). "Proinflammatory S100 proteins regulate the accumulation of myeloid-derived suppressor cells". Journal of Immunology. 181 (7): 4666–75. doi:10.4049/jimmunol.181.7.4666. PMC 2810501. PMID 18802069.
  19. ^ 임상시험 번호 NCT01743469는 ClinicalTrials.gov에서 "간세포, 난소, 신장세포, 위암의 4개 독립 코호트에서 환자를 치료하는 태스퀴니모드를 이용한 연구"를 대상으로 한다.