아데닌 뉴클레오티드 변환기

Adenine nucleotide translocator
ADP/ATP 변환
ATP-ADP Translocase Top View.png
ATP-ADP 반투명효소 1, PDB: 1OKC의 결합 포켓에 대한 세포질 시각.
식별자
기호아덴_trnslctor
PfamPF00153
인터프로IPR002113
TCDB2.A.29.1.2
OPM 슈퍼 패밀리21
OPM단백질2c3e
솔루트 캐리어 패밀리 25(미토콘드리아 캐리어, 아데닌 뉴클레오티드 변환기), 멤버 4
식별자
기호SLC25A4
Alt. 기호PEO3, PEO2, ANT1
엔씨비유전자291
HGNC10990
오밈103220
RefSeqNM_001151
유니프로트P12235
기타자료
로커스4번 씨 q35
솔루트 캐리어 패밀리 25(미토콘드리아 캐리어, 아데닌 뉴클레오티드 변환기), 멤버 5
식별자
기호SLC25A5
Alt. 기호ANT2
엔씨비유전자292
HGNC10991
오밈300150
RefSeqNM_001152
유니프로트P05141
기타자료
로커스X형 q24-q26
솔루트 캐리어 패밀리 25(미토콘드리아 캐리어, 아데닌 뉴클레오티드 변환기), 멤버 6
식별자
기호SLC25A6
Alt. 기호ANT3
엔씨비유전자293
HGNC10992
오밈403000
RefSeqNM_001636
유니프로트P12236
기타자료
로커스CHR. Y p

ADP/ATP transcocase(ANT), ADP/ATP carrier protocase(ANT), ADP/ATP carrier 단백질(AAC) 또는 미토콘드리아 ADP/ATP carrier로 알려진 아데닌 뉴클레오티드 translocator(ANT)는 내부 미토콘드리아 막을 가로질러 무료 ATP와 교환한다.[1][2]ANT는 내측 미토콘드리아 막에서 가장 풍부한 단백질로 미토콘드리아 캐리어 계열에 속한다.[3]

자유 ADP는 세포질에서 미토콘드리아 매트릭스로, 산화 인산화에서 생성된 ATP는 미토콘드리아 매트릭스에서 세포질 매트릭스로 운반되어 세포에 주 에너지 통화를 제공한다.[4]ADP/ATP 변환은 진핵생성 동안 진화된 것으로 간주된다.[5]인간 세포는 내부 미토콘드리아 막에서 단백질의 10% 이상을 구성하는 SLC25A4, SLC25A5, SLC25A6, SLC25A31의 네 가지 ADP/ATP 반투명을 표현한다.[6]이 단백질들은 미토콘드리아 운반체 슈퍼 패밀리에 분류된다.

종류들

인간에는 다음과 같은 세 가지 Paralogoous ANT isoforms가 존재한다.

구조

내부 미토콘드리아 막에 걸쳐 있는 반투명효소의 측면도.6 α-헬리크는 다른 색깔로 표시된다.바인딩 포켓은 현재 세포질 측에 열려 있으며 ADP에 바인딩되어 매트릭스로 운반된다.(PDB: 1OKC로부터)
내측 미토콘드리아 막을 나타내는 지질 빌레이어의 양쪽에서 바라본 반투명효소(분자 표면으로서 녹색).왼쪽 패널(IM): 메모리 간 공간에서 보기단백질은 이쪽을 향해 개방적으로 순응하고 있다.오른쪽 패널(M): 행렬에서 보기단백질은 이쪽을 향해 닫혀 있다.

ANT는 오래 전부터 호모디머로서 기능한다고 생각되어 왔지만, 이 개념은 전자 결정학에 의해 해결된 효모 Aac3p의 투영 구조로 인해 도전을 받았으며, 이는 단백질이 3배 대칭이며 단조라는 것을 보여주었고, 기질을 위한 번역 경로가 중심임을 보여주었다.[7]소 ANT의 원자 구조는 이러한 개념을 확인하였고, 미토콘드리아 운반체의 첫 번째 구조 접이식 구조를 제공하였다.[8]추가 연구는 ANT가 세제에서 모노머이고 미토콘드리아 막에서 모노머로서 기능한다는 것을 증명했다.[10][11]

ADP/ATP transpocase 1은 인간 세포의 주요 AAC이며 이 계열의 원형 단백질이다.약 30 kDa의 질량을 가지며, 297개의 잔류물로 구성되어 있다.[12]그것은 6개의 투과성 α-헬리케스를 형성하며, 그 결과 기질이 결합하는 외부에서 접근 가능한 깊은 원뿔 모양의 우울증을 초래한다.대부분의 ISO 형식에 걸쳐 보존된 바인딩 포켓은 대부분 ATP 또는 ADP에 강한 바인딩을 허용하는 기본 잔류물로 구성되며, 최대 직경은 20 å이고 깊이는 30 has이다.[8]실제로 아르기닌 잔류물 96, 204, 252, 253, 294는 물론 라이신 38도 운반 활동에 필수적인 것으로 나타났다.[13]

함수

ADP/ATP transpocase는 산화 인산염에서 합성된 ATP를 세포질(cytoplasm)으로 전달하는데, 여기서 그것은 열역학적으로 불리한 반응에 동력을 공급하기 위한 세포의 주요 에너지 통화로 사용될 수 있다.결과적으로 ATP가 ADP로 가수분해된 후, ADP는 다시 미토콘드리아 매트릭스로 이송되며, 여기서 ATP로 재인산될 수 있다.인간은 전형적으로 자신의 질량의 ATP를 매일 교환하기 때문에 ADP/ATP 반투명효소는 대사 작용이 큰 중요한 전달 단백질이다.[4][8]

ANT는 자유, 즉 감응, 비마그네슘, 비칼슘 결합형 ADP와 ATP를 1:1 비율로 운송한다.[1]운송은 완전히 되돌릴 수 있으며, 그 방향성은 기판(미토콘드리아 내외부의 ADP와 ATP), 아데닌 뉴클레오티드의 첼레이터, 미토콘드리아 막 전위의 농도에 의해 좌우된다.이러한 매개변수의 관계는 'ANT의 역전위(Rev_ANT)'에 대한 방정식을 풀어서 표현할 수 있는데, 이는 ANT가 아데닌 뉴클레오티드의 순수송을 하지 않는 미토콘드리아 막 전위 값이다.[14][15][16]ANT와 F0-F1 ATP 동기화가 반드시 방향 동기화에 있는 것은 아니다.[14]

내부 미토콘드리아 막에 걸친 ADP와 ATP의 교환과는 별도로, ANT는 또한 본질적인 분리되지 않은 활동을 나타낸다[1][17].

ANT는 Mitochondrial Permability Transition Pore의 중요한 조절[18] 및 가능한 구조적 구성요소로서, 기능이 아직 미토콘드리아 Permability Transition Pore의 다양한 병리학 관련 채널이다.카치 외 연구진은 ANT가 최소한 모공 분자 성분 중 하나라는 "멀티 포어 모델"을 제안한다.[19]

반역효소 메커니즘

정상 조건에서 ATP와 ADP는 음전하가 높아 내부 미토콘드리아 막을 넘을 수 없지만, 항정신병자 ADP/ATP 반투명효소는 두 분자의 이송을 결합한다.ADP/ATP 반투명효소의 우울증은 대안으로 막의 매트릭스와 세포질 측면을 향한다.세포질에서 나오는 인터엠브레인 공간의 ADP는 반투명효소를 결합시키고 그 반전을 유도하여 ADP를 매트릭스로 방출시킨다.매트릭스로부터 ATP를 바인딩하면 회피가 유발되고 결과적으로 ATP가 중간 공간으로 방출되어 세포질까지 확산되어 반투명효소가 원래의 순응으로 되돌아온다.[4]ATP와 ADP는 유일하게 반투명효소에 의해 인식되는 천연 뉴클레오티드다.[8]

순공정(net process)은 다음과 같이 표시된다.

ADP3−cytoplasm + ATP4−matrix → ADP3−matrix + ATP4−cytoplasm

ADP/ATP 교환은 정력적으로 비싸다: 유산소 호흡에 의한 전자전달, 즉 수소 이온 1개에 의해 산출되는 에너지의 약 25%가 ADP/ATP 반투명효소에 의해 두드려지는 막 전위를 재생하는데 소비된다.[4]

반역자는 세포질 상태와 매트릭스 상태라고 불리는 두 상태를 번갈아 가면서 이 구획들에 개방한다.[1][2]억제제 카르복시아트라크릴로사이드에 의해 세포질 상태로 잠겨 있거나 [8][20]억제제 봉크렉산에 의해 매트릭스 상태로 잠겨 있는 반투명체를 보여주는 구조물이 이용 가능하다.[21]

변경

미토콘드리아 근병증 같은 희귀하지만 심각한 질병은 기능장애 인간 ADP/ATP 반투명효소와 관련이 있다.미토콘드리아 근병증(MM)은 골격근에서 주요 미토콘드리아 구조적 이상 특징을 공유하는 임상 및 생화학적으로 이질적인 질환의 그룹을 말한다.MM의 주요 형태학적 특징으로는 비정상적인 미토콘드리아의 주변 및 근세균 간 축적을 포함하는 누더기, 붉은 섬유들이 있다.[22][23]특히 자가우위성 진행성외안경(ADPEO)은 기능장애 ADP/ATP 반투명효소 등과 관련된 흔한 질환으로 눈의 움직임을 담당하는 근육의 마비를 유발할 수 있다.일반적인 증상은 눈에만 국한되지 않고 운동 불내증, 근육 약화, 청력 결핍 등을 포함할 수 있다.adPEO는 멘델리아 유전 패턴을 보여주지만 대규모 미토콘드리아 DNA(mtDNA) 삭제의 특징이 있다.mtDNA는 인트론, 즉 유해한 뮤어의 가능성을 높이는 DNA의 비코딩 영역을 거의 포함하지 않는다.식사따라서 ADP/ATP 반투명효소 mtDNA를 수정하면 기능상실 트랜스포터가 발생할 [24]수 있으며, 특히 결합 주머니와 관련된 잔류물은 반투명효율을 손상시킬 수 있다.[13]MM은 일반적으로 기능장애 ADP/ATP 반투명효소와 관련이 있지만, MM은 많은 다른 미토콘드리아 이상을 통해 유도될 수 있다.

억제

봉크렉산

ADP/ATP 반투명효소는 두 가지 화합물 제품군에 의해 매우 구체적으로 억제된다.아틀렉틸로사이드(ATR)와 카복시아틀로사이드(CATR)를 포함하는 첫 번째 패밀리는 세포질 편에서 ADP/ATP 반투명효소에 결합하여 세포질 편 열린 순응에 고정시킨다.이와는 대조적으로 봉크렉산(BA)과 이소봉크렉산(isoBA)을 포함하는 두 번째 패밀리는 매트릭스의 반투명효소를 결합하여 매트릭스 측 개방적 순응에 고정시킨다.[7]음으로 충전된 억제제 그룹은 결합 주머니 깊은 곳에 양으로 충전된 잔여물에 강하게 결합된다.높은 친화력(나노몰라 범위의 Kd)은 세포의 나머지 부분으로의 세포 호흡/에너지 전달을 방해하여 각 억제제를 치명적인 독으로 만든다.[8]억제제 카르복시아트라크릴로사이드에 의해 세포질 상태로 잠겨 있거나 [8][20]억제제 봉크렉산에 의해 매트릭스 상태로 잠겨 있는 반투명체를 보여주는 구조물이 이용 가능하다.[21]

역사

1955년, 시케비츠와 포터는 아데닌 뉴클레오티드가 미토콘드리아와 세포질 구획에 위치한 두 개의 수영장에서 세포에 분포한다는 것을 증명했다.[25]그 직후 프레스먼은 두 웅덩이가 뉴클레오티드를 교환할 수 있다는 가설을 세웠다.[26]그러나 ADP/ATP 트랜스포터의 존재는 브루니 외 연구원이었던 1964년까지 가정되지 않았다.랫드 간 미토콘드리아의 에너지 전달 시스템(산화 인산화)과 ADP 결합 부위에 대한 아트라틸로사이드의 억제 효과를 밝혀냈다.[27]얼마 후, 탐구의 한 엄청난 양과 ADP/ATP translocase과 에너지 교통 수단 간 링크 이해하기 쉬워존재를 입증하는 데 끝났다.ADP/ATP translocase의[28][29][30]cDNA소에 1982[31일]에서 효모 Saccharomyces 1986[32]이 마침내 Battini 등 전에 세레비시아 종족은. 개인용 운송 장치의cDNA 복제의 염기 서열 분석이 서열화되 i.1989. 인간과 효모 ADP/ATP 반투명효소 사이의 코딩 시퀀스에서의 호몰로지(homology)는 47%인 반면, 소와 인간의 시퀀스는 297개 잔류물 중 266개(89.6%)로 두드러지게 확장되었다.두 경우 모두 가장 보존된 잔류물은 ADP/ATP 기질 결합 주머니에 있다.[12]

참고 항목

참조

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외부 링크