RecQ 헬리코아제

RecQ helicase
블룸 증후군
식별자
기호BLM
엔씨비유전자641
HGNC1058
오밈604610
RefSeqNM_000057
유니프로트P54132
기타자료
로커스15번 씨 [1]
RecQ 단백질 유사 4
식별자
기호RECQL4
엔씨비유전자9401
HGNC9949
오밈603780
RefSeqNM_004260
유니프로트O94761
기타자료
로커스8번 씨 Q24.3
레크큐 단백질 유사 5
식별자
기호RECQL5
엔씨비유전자9400
HGNC9950
오밈603781
RefSeqNM_004259
유니프로트O94762년
기타자료
로커스17번 씨 q25
RMI1, RecQ 매개 게놈 불안정 1
식별자
기호RMI1
Alt. 기호C9orf76
엔씨비유전자80010
HGNC25764
오밈610404
RefSeqNM_024945
유니프로트Q9H9A7
기타자료
로커스9번 씨 Q22.1
베르너 증후군
식별자
기호WRN
엔씨비유전자7486
HGNC12791
오밈604611
RefSeqNM_000553
유니프로트Q14191
기타자료
로커스8번 씨 p

RecQ 헬리코아제는 초기에 대장균에서[1] 발견된 헬리코아제 효소 계열로 게놈 유지에 중요한 것으로 밝혀졌다.[2][3][4] ATP + HO2 → ADP + P 반응을 촉매하여 기능하므로 쌍체 DNA를 풀고 3' ~ 5' 방향으로 변환한다. 또한 이러한 효소는 반응 NTP + HO2 → NDP + P를 구동하여 DNA 또는 RNA의 상해를 촉진할 수 있다.

함수

원핵생물에서 RecQ는 UV광, 유리기 및 알킬링제로부터의 플라스미드 재조합과 DNA 수리에 필요하다. 이 단백질은 또한 복제 오류로 인한 손상을 되돌릴 수 있다. 진핵생물에서 복제는 노화, 소음, 재조합, DNA 복구에도 기능하는 RecQ 단백질이 없을 때 정상적으로 진행되지 않는다.

구조

RecQ 제품군은 다음과 같이 보존된 단백질 서열 3개 영역을 공유한다.

  • N-단자 – 헬리코아제
  • 중간 – RecQ-Ct(RecQ-Ct) 및
  • C-단자 – 헬리카세-RNase-D C-단자(HRDC) 도메인.

N-단자 잔류물(헬리카제 및 RecQ-Ct 도메인)을 제거하면 헬리카아제와 ATPase 활성 둘 다 손상되지만 N-단자체가 촉매 종단 역할을 한다는 것을 암시하는 RecQ의 결합 능력에는 영향을 미치지 않는다. C-terminus(HRDC 도메인)의 절단은 RecQ의 결합 능력을 손상시키지만 촉매 기능은 손상시키지 않는다. 세포 기능에 있어서 RecQ의 중요성은 인간의 질병으로 예시되는데, 이는 모두 유전학적 불안정과 암에 걸리기 쉬운 경향으로 이어진다.

임상적 유의성

인간 RecQ 유전자는 최소 5개가 있으며, 인간 RecQ 유전자의 돌연변이는 Werner 증후군(WS)의 WRN 유전자와 블룸 증후군(BS)의 BLM 유전자, Rethmund-Thomson 증후군의 RECQL4 등 3개의 유전성 인간 질병에 관련되어 있다.[5] 이들 신드롬은 조기 노화가 특징이며 노후에 흔히 발견되는 암, 제2형 당뇨, 골다공증, 아테롬성 경화증 등의 질환을 유발할 수 있다. 이러한 질병들은 염색체 이상 발생률이 높은 것과 관련이 있는데, 염색체 파손, 복잡한 재배열, 삭제 및 변환, 현장 고유 돌연변이, 특히 높은 수준의 체적 재조합에 의해 발생한다고 여겨지는 자매 염색체 교환(BS에서 더 흔하다) 등이 그것이다.

메커니즘

RecQ 헬리코아제의 적절한 기능을 위해서는 Topoisomerase III(상단 3)와 특정한 상호작용이 필요하다. 톱3는 좌초된 단일 DNA를 결합·분리하고, 일시적 파단기를 통해 좌초된 단일 DNA 부분이나 이중 좌초된 DNA 부분을 통과시켜 DNA의 위상학적 상태를 변화시키고, 마침내 그 파단까지 재지정한다. N-단자 영역에서 Topoisomerase III와 RecQ 헬리코아제의 상호작용은 자발적 및 손상 유발 재조합 억제와 관련되어 있으며, 이러한 상호작용의 부재는 치명적이거나 매우 심각한 표현형을 초래한다. 새롭게 떠오르는 그림은 Top 3와 협력하여 RecQ 헬리캐이스가 재조합 이벤트를 제어함으로써 게놈의 안정성과 무결성을 유지하고, 세포주기의 G2상에서의 DNA 손상을 수리하는 데 관여하고 있다는 것이다. 유전적 무결성에 대한 RecQ의 중요성은 RecQ 헬리캐시스의 돌연변이 또는 오작동의 결과로 발생하는 질병에서 예시된다. 따라서 적절한 인간의 성장과 개발을 위해 RecQ가 존재하고 기능하는 것이 중요하다.

WRN 헬리코아제

Werner증후군 ATP 의존 헬리코아제(WRN 헬리코아제)는 RecQ DNA 계열 헬리코아제 중 엑소누세제 활성을 추가로 갖는 것이 특이하다. WRN은 DNA-PKCS 및 Ku 단백질 복합체와 상호작용한다. 이러한 관찰은 WRN 결핍 세포가 비호몰성 DNA의 결합 현장에서 광범위한 삭제를 발생시킨다는 증거와 결합되어 비호몰성 엔드 결합(NHEJ)의 DNA 수리 과정에서 WRN 단백질에 대한 역할을 시사한다.[6] WRN은 또한 주요 NHEJ 인자 X4L4 (XRCC4-DNA 리가제 4 콤플렉스)와 물리적으로 상호작용한다.[7] X4L4는 X4L4의 최종 결찰에 앞서 DNA 엔드 처리를 용이하게 하는 WRN exonuclease 활동을 자극한다.[7]

또한 WRN은 DNA 이중 스트랜드 파손의 동질 재조합 수리(HRR) 중 재조합 중간 구조물을 해결하는 데 역할을 하는 것으로 보인다.[6]

WRN은 RAD51, RAD54, RAD54B, ATR 단백질이 있는 단지에 참여하여 스트랜드간 DNA 교차 링크 수리 중 재결합 단계를 수행한다.[8]

WRN이 메틸화 유발 DNA 손상 복구에 직접적인 역할을 한다는 증거가 제시됐다. 이 과정은 긴 패치 베이스 절연 수리 시 DNA 중합효소 베타(DNA 중합효소 베타)와 함께 작동하는 WRN의 헬리코아제 및 엑소누클리스 활동을 수반할 가능성이 높다.[9]

WRN은 특히 천천히 복제되는 세포에서 만성 산화 스트레스로 인한 DNA 손상을 예방하거나 복구하는데 특정한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.[10] 이 연구결과는 WRN이 정상적인[10] 노화의 기초가 되는 산화 DNA 손상을 다루는데 중요할 수 있음을 시사했다(DNA 손상 이론 참조).

BLM 헬리코아제

블룸증후군을 가진 사람의 세포는 UV와 메틸메탄설폰산염과[11] 같은 DNA 손상 물질에 민감해 DNA 복구 능력이 부족함을 나타낸다.

싹트고 있는 효모 사카로마이오스 세레비시아에는 Sgs1(소성장 억제기 1)로 지정된 BLM(Bloom Syndrome) 단백질의 정형화된 부호가 있다. Sgs1(BLM)은 헬리코아제로서 DNA 이중 스트랜드 파손의 동질 재조합 수리에 기능한다. Sgs1(BLM) 헬리코아제는 S. 세레비시아 감수분열 중에 발생하는 대부분의 재결합 사건의 중심 조절기로 보인다.[12] 정상 감수분열 동안 Sgs1(BLM)은 초기 비크로스소버 또는 홀리데이 접합부 분자의 대체 형성을 향한 재조합을 지시하는 역할을 담당하며, 후자는 크로스소버로 후속적으로 해결된다.[12]

아라비도피스 탈리아나 식물에서는 Sgs1(BLM) 헬리코아제의 호몰로로그가 감수성 교차 형성의 주요 장벽으로 작용한다.[13] 이러한 헬리캐이즈는 이중 스트랜드의 다른 3'오버항 끝단과의 어닐링을 가능하게 하여 침입한 스트랜드의 대체물로 간주되어 합성 의존적 스트랜드 어닐링(SDSA)이라는 프로세스에 의해 비크로스오버 재조합형성으로 이어진다(Wipedia 기사 "Genetic remombination" 참조). 이중 스트랜드 브레이크의 약 5%만이 교차 재조합에 의해 수리되는 것으로 추정된다. Sequela-Arnaud 외 연구진은 교차 재결합에 대한 장기적인 비용, 즉 과거의 자연선택에 의해 구축된 알레르기의 유리한 유전적 결합의 붕괴 때문에 교차 숫자가 제한된다고 제안했다.[13]

RECQL4 헬리캐아제

인간에서 로트먼드-톰슨 증후군을 가진 개인과 RECQL4 세균라인 돌연변이를 가진 개인은 노화를 가속화시키는 여러 임상적 특징을 가지고 있다. 이러한 특징에는 위축성 피부와 색소 변화, 탈모증, 골감소증, 백내장, 암 발생률 증가 등이 포함된다.[14] RECQL4 돌연변이 생쥐도 노화가 가속화된 특징을 보인다.[15]

RECQL4는 동질 재조합(HR) 의존적 이중 스트랜드 파손 수리에 필요한 초기 단계인 DNA 엔드 절제술에서 중요한 역할을 한다.[16] RECQL4가 고갈되면 HR 매개 수리 및 5의 끝 절제가 체내에서 심각하게 감소한다. 또한 RECQL4는 비호몰성 엔드 결합, 뉴클레오티드 절연 수리 및 베이스 절연 수리를 포함한 다른 형태의 DNA 수리에 필요한 것으로 보인다.[14] 노화가 가속화되는 부족한 RECQL4 매개 DNA 수리의 연관성은 노화의 DNA 손상 이론과 일치한다.

참고 항목

참조

  1. ^ Bernstein DA, Keck JL (June 2003). "Domain mapping of Escherichia coli RecQ defines the roles of conserved N- and C-terminal regions in the RecQ family". Nucleic Acids Res. 31 (11): 2778–85. doi:10.1093/nar/gkg376. PMC 156711. PMID 12771204.
  2. ^ Cobb JA, Bjergbaek L, Gasser SM (October 2002). "RecQ helicases: at the heart of genetic stability". FEBS Lett. 529 (1): 43–8. doi:10.1016/S0014-5793(02)03269-6. PMID 12354611. S2CID 19451131.
  3. ^ Kaneko H, Fukao T, Kondo N (2004). "The function of RecQ helicase gene family (especially BLM) in DNA recombination and joining". Adv. Biophys. 38: 45–64. doi:10.1016/S0065-227X(04)80061-3. PMID 15493327.
  4. ^ Ouyang KJ, Woo LL, Ellis NA (2008). "Homologous recombination and maintenance of genome integrity: cancer and aging through the prism of human RecQ helicases". Mech. Ageing Dev. 129 (7–8): 425–40. doi:10.1016/j.mad.2008.03.003. PMID 18430459. S2CID 6804631.
  5. ^ Hanada K, Hickson ID (September 2007). "Molecular genetics of RecQ helicase disorders". Cell. Mol. Life Sci. 64 (17): 2306–22. doi:10.1007/s00018-007-7121-z. PMID 17571213. S2CID 29287970.
  6. ^ a b Thompson LH, Schild D (2002). "Recombinational DNA repair and human disease". Mutat. Res. 509 (1–2): 49–78. doi:10.1016/s0027-5107(02)00224-5. PMID 12427531.
  7. ^ a b Kusumoto R, Dawut L, Marchetti C, Wan Lee J, Vindigni A, Ramsden D, Bohr VA (2008). "Werner protein cooperates with the XRCC4-DNA ligase IV complex in end-processing". Biochemistry. 47 (28): 7548–56. doi:10.1021/bi702325t. PMC 2572716. PMID 18558713.
  8. ^ Otterlei M, Bruheim P, Ahn B, Bussen W, Karmakar P, Baynton K, Bohr VA (2006). "Werner syndrome protein participates in a complex with RAD51, RAD54, RAD54B and ATR in response to ICL-induced replication arrest". J. Cell Sci. 119 (Pt 24): 5137–46. doi:10.1242/jcs.03291. PMID 17118963.
  9. ^ Harrigan JA, Wilson DM, Prasad R, Opresko PL, Beck G, May A, Wilson SH, Bohr VA (2006). "The Werner syndrome protein operates in base excision repair and cooperates with DNA polymerase beta". Nucleic Acids Res. 34 (2): 745–54. doi:10.1093/nar/gkj475. PMC 1356534. PMID 16449207.
  10. ^ a b Szekely AM, Bleichert F, Nümann A, Van Komen S, Manasanch E, Ben Nasr A, Canaan A, Weissman SM (2005). "Werner protein protects nonproliferating cells from oxidative DNA damage". Mol. Cell. Biol. 25 (23): 10492–506. doi:10.1128/MCB.25.23.10492-10506.2005. PMC 1291253. PMID 16287861.
  11. ^ So S, Adachi N, Lieber MR, Koyama H (2004). "Genetic interactions between BLM and DNA ligase IV in human cells". J. Biol. Chem. 279 (53): 55433–42. doi:10.1074/jbc.M409827200. PMID 15509577.
  12. ^ a b De Muyt A, Jessop L, Kolar E, Sourirajan A, Chen J, Dayani Y, Lichten M (2012). "BLM helicase ortholog Sgs1 is a central regulator of meiotic recombination intermediate metabolism". Mol. Cell. 46 (1): 43–53. doi:10.1016/j.molcel.2012.02.020. PMC 3328772. PMID 22500736.
  13. ^ a b Séguéla-Arnaud M, Crismani W, Larchevêque C, Mazel J, Froger N, Choinard S, Lemhemdi A, Macaisne N, Van Leene J, Gevaert K, De Jaeger G, Chelysheva L, Mercier R (2015). "Multiple mechanisms limit meiotic crossovers: TOP3α and two BLM homologs antagonize crossovers in parallel to FANCM". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 112 (15): 4713–8. Bibcode:2015PNAS..112.4713S. doi:10.1073/pnas.1423107112. PMC 4403193. PMID 25825745.
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추가 읽기

  • Skouboe C, Bjergbaek L, Andersen AH (2005). "Genome instability as a cause of ageing and cancer: Implications of RecQ helicases". Signal Transduction. 5 (3): 142–151. doi:10.1002/sita.200400052.
  • Laursen LV, Bjergbaek L, Murray JM, Andersen AH (2003). "RecQ helicases and topoisomerase III in cancer and aging". Biogerontology. 4 (5): 275–87. doi:10.1023/A:1026218513772. PMID 14618025. S2CID 6242136.

외부 링크