베르너 증후군

Werner syndrome
베르너 증후군(프로제리아)
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베르너 증후군은 자가 열성 유전형태를 가지고 있다.
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'어른 프로게리아'[1]로도 알려진 베르너증후군(WS)이나 베르너 증후군은 희귀한 자가 열성 질환으로[2] 조기 노화가 나타나는 것이 특징이다.[3]

베르너 증후군은 독일의 과학자 오토 베르너의 이름을 따서 지어졌다.[4] 그는 1904년 논문의 주제로서 그가 탐구한 조기 노화로 관찰된 4남매의 증후군을 확인했다.[5]

세계 발생률은 10만 명[6] 중 1명 미만이다(일본과 사르디니아에서의 발생률은 더 높지만 각각 2만~4만 명 중 1명, 5만 명 중 1명에 영향을 미친다).[7][8] 2006년 현재 1,300건이 보고되었다.[9] 영향을 받은 개인은 일반적으로 사춘기까지 정상적으로 성장하고 발전한다; 평균 진단 연령은 24세로, 청소년기성장 스퍼트가 관찰되지 않을 때 종종 깨닫는다.[10] 가장 어린 사람은 여섯 살이었다.[11] 중위와 평균 사망 연령은 각각 47~48세와 54세다.[12] 주요 사망 원인은 심혈관 질환과 암이다.[9][10]

프리젠테이션

베르너증후군 환자들은 성장지체, 단신, 모발의 조기회색, 탈모(헤어 손실), 주름, 코뼈가 벗겨진 조로한 얼굴, 스크러로더마 같은 병변을 가진 피부 위축(파괴), 지방조직의 손실, 다리와 팔의 얇아지는 비정상적인 지방 퇴적, 주변의 심한 궤양 등을 보인다. 아킬레스건말레올리(발목 둘레) 그 밖의 증상으로는 음성 변화(약, 쉰, 고음), 생식력 저하를 초래하는 생식샘의 위축, 양쪽 백내장(렌즈의 구름), 조기 동맥경화증(동맥의 간질 및 탄력 상실), 석회화증(혈관의 칼슘 퇴적), 동맥경화증(혈관의 막힘), 제2형 당뇨병, 골수 등이 있다.오로시스(골질량 손실), 텔랑게릭타시아, 악성종양.[6][9] 메닌기오마스와 같은 희귀암의 유병률은 베르너 증후군을 가진 개인에서 증가한다.[13]

유전자 발현상

WS세포에서 발견되는 유전자 전사의 변화는 정상 노화에서 관찰된 것과 현저하게 유사하다.[14] 유전자 발현 수준에서 WRN 단백질 결핍은 정상적인 노년의 것과 현저하게 유사한 유전자 발현 패턴의 변화를 일으킨다.[15]

DNA 메틸화

WS 환자들의 혈액은 후생유전 시계라고 알려진 노화의 분자 바이오마커에 따르면 정상 노화에서 관찰되는 것과 유사한 DNA 메틸레이션 변화를 가속화한다.[16]

진단 및 임상 증상

베르너 증후군을 일으키는 WRN 유전자의 돌연변이는 자동적이고 열성적이며, 이는 환자들이 각 부모로부터 유전자의 복사본을 물려받아야 한다는 것을 의미한다. 환자들은 보통 20대 초반의 젊은 성인기부터 빠른 조기 노화를 보인다.[17] 진단은 6가지 주요 증상, 즉 모발이나 탈모의 조기회색, 양쪽 백내장 유무, 위축되거나 팽팽한 피부, 연조직 석회화, 날카로운 얼굴 특징, 비정상적이고 고음의 목소리 등을 기준으로 한다.[18] 환자들은 또한 일반적으로 청소년 성장 스퍼트의 부재로 인해 짧은 상태를 유지한다. 환자들은 또한 출산율 저하를 보인다.[19] 이 여섯 가지 증상 중 가장 흔한 증상은 이른 회백과 탈모다. 이것은 또한 일반적으로 두피와 눈썹에서 먼저 탈모가 일어나는 가장 초기에 관찰된 증상이다.[19]

베르너 증후군 환자들은 종종 윤기가 나고 팽팽해 보이는 피부를 가지고 있으며, 또한 얇거나 굳었을 수도 있다.[17][19] 피하조직의 위축과 피부섬유화 때문이다.[19] 시간이 지남에 따라 이러한 피부 상태 때문에 특징적인 얼굴 특징이 더욱 뚜렷해질 수 있다. 다른 관련 피부 질환으로는 궤양이 있는데,[19] 이 궤양은 베르너 증후군 환자에게서 치료하기 매우 어렵고, 부분적으로 피부 세포의 복제 가능성 감소에 의해 발생한다.[20]

WS 백내장은 정상 노화와는 확연히 다르다. 그것들은 렌즈 후피질 및 부갑상 부위의 문제와 연관되어 있다. 이러한 백내장은 일반적으로 백내장 수술로 치료할 수 있으며, 이것은 정상적인 시력을 회복시켜 줄 것이다.[19]

증상은 10대 후반과 20대 초반에 뚜렷하게 나타나며 계속 진행 중이다. 대부분의 환자들은 약 50세까지 산다. 사람들에게 가장 흔한 사망 원인은 관련 질병과 합병증, 특히 아테롬성 동맥경화와 암이다.[17]

관련 질병

베르너 증후군 환자들은 노화와 관련된 많은 다른 질병들의 위험성을 증가시킨다. 콜레스테롤 축적으로 인해 동맥벽이 두꺼워지는 아테롬성 경화증은 흔한 합병증 중 하나이다.[18] 정상적인 아테롬성 동맥경화증은 일반적으로 주요 동맥과 관련되지만, 작은 동맥은 더 영향을 받기 쉽다.[21] 신경계 질환이 연관되어 있을 가능성이 있다. 뇌 위축증은 환자의 40%에 존재한다.[20][18] 폐경 후 여성들에게 흔히 나타나는 골밀도의 손실인 골다공증도 흔한 증상이다. 정상인구와 대조적으로 남성 환자의 경우 골다공증 발병률이 특히 높다.[20] 당뇨병은 또 다른 흔한 동반자다.[18] 피부 궤양은 환자의 약 75%에서 발생하며 치료가 어려울 수 있다. 피부 궤양이 심하게 감염되거나 괴저에 걸리면 절단 수술을 필요로 하는 경우가 많다. 대부분의 다른 관련 질병과 합병증과 달리 이러한 궤양은 정상적인 노화와 관련이 없다.[20]

환자들은 또한 암, 특히 악성 흑색종에 걸릴 위험이 증가한다.[20] 소프트티슈 사르코마는 가장 흔한 암종이다.[19] 다른 종류의 피부암, 갑상선간암, MDS, MFH와 같은 다른 상피암도 또한 널리 퍼져있다.[20] WRN 유전자의 돌연변이, 특히 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)은 많은 암과 다른 관련 질병과 연관되어 있다. WRN SNP는 사르코마, 비호지킨 림프종 등의 암뿐만 아니라 당뇨병 및 동맥경화증을 포함한 심혈관 문제와도 관련이 있다.[22]

원인들

베르너 증후군을 보이는 사람의 약 90%는 현재 베르너 증후군을 일으키는 유일한 유전자인 WRN 유전자에 다양한 돌연변이를 가지고 있다.[11][12] 인간의 8번 염색체에 있는 WRNRecQ 헬리캐시스의 구성원과 유사한 중심 영역을 가진 1432개의 아미노산 단백질인 WRNP 단백질을 인코딩한다.[23] RecQ 헬리캐아제는 두 가닥의 좌초된 균열을 DNA가 수리하는 동안 고유 시간에 기능하는 특수한 유형의 헬리케아제로, 두 가닥의 DNA가 모두 끊어지는 DNA 손상의 한 형태다. 따라서 RecQ 헬리캐스는 DNA 안정성 유지에 중요하며, 이러한 헬리케스의 기능 상실은 베르너 증후군의 발달에 중요한 영향을 미친다.[24] 중심 도메인 외에 N-terminus에는 3개의 exonuclease 도메인이 있고 C-terminus에는 헬리코아제와 리보누클레스 D-terminal(HRDC) 도메인이 있다.[25]

WRN 유전자와 관련 단백질은 게놈 안정성을 유지하기 위해 중요하다.[21] WRNp는 DNA 수리와 DNA 복제에 필요한 단계인 DNA를 푸는 데 적극적이다.[3][7] 특히 WRN 단백질은 복제 오작동, 특히 이중 가닥 파손, 정지된 복제 기계에 대응하는 데 중요한 역할을 한다.[21] WRN은 DNA 손상 유형에 따라 원치 않는 재조합 과정이 발생하는 것을 방지하거나 재조합을 촉진하여 복제를 재활성화할 수 있다. 게다가, WRN 단백질은 DNA 처리에 관여하는 몇몇 다른 단백질과 물리적으로 상호 작용하거나 결합한다.[26] 예를 들어 WRN 단백질은 RPA에 결합되어 WRNp의 헬리카제 활성을 자극한다. 또한 WRNp는 종양의 형성과 암의 진행을 멈추게 하는 [27]종양 억제 유전자 p53과도 물리적으로 상호작용을 하여 WRNp의 엑소누셀레이션 활동을 억제한다.[28]WRNp의 기능은 DNA에 의존하기 때문에 핵에 국부화되었을 때만 기능한다.[citation needed]

놀랍게도 WRN 헬리코아제 활성을 완전히 상실해도 임상적 베르너 증후군을 일으키지는 않는다.[29]

DNA 수리 프로세스

WRN 단백질이 DNA-PKCS 및 Ku 단백질 복합체와 상호작용을 한다는 사실은 WRN 결핍 세포가 비호몰성 DNA 종말 접합 현장에서 광범위한 삭제를 발생시킨다는 증거와 결합되어, 비호몰성 종말 접합(NHEJ)의 DNA 수리 과정에서 WRN 단백질의 역할을 시사한다.[30] WRN 단백질은 또한 주요 NHEJ 인자 X4L4 (XRCC4-DNA ligase 4 복합체)와 물리적으로 상호작용한다.[31] X4L4는 X4L4의 최종 결찰에 앞서 DNA 엔드 처리를 용이하게 하는 WRN exonuclease 활동을 자극한다.[31]

WRN 단백질은 DNA 이중 가닥의 균질 재조합 수리(HRR) 중 중간 구조물의 재조합을 해결하는 역할을 하는 것으로 보인다.[30]

WRN 단백질은 RAD51, RAD54, RAD54B, ATR 단백질이 있는 복합체에 참여하여 스트랜드간 DNA 교차 링크 수리 중 재결합 단계를 수행한다.[32]

WRN 단백질이 메틸화 유도 DNA 손상 복구에 직접적인 역할을 한다는 증거가 제시됐다. 이 과정은 긴 패치 베이스 절연 수리에 DNA 중합효소 베타(DNA 중합효소 베타)와 함께 작용하는 WRN 단백질의 헬리코아제엑소누클리스 활동을 수반할 가능성이 높다.[33]

세포 구조와 기능에 미치는 영향

베르너 증후군을 일으키는 돌연변이는 모두 단백질을 암호화하는 유전자의 영역에서 발생하며 비코딩 영역에서는 발생하지 않는다.[34] WRN에는 35개의 알려진 돌연변이가 있는데, 이는 일시적인 돌연변이를 일으키는 코돈, 삽입 또는 삭제중지하는 것에 해당한다.[28] 이러한 돌연변이는 다양한 영향을 미칠 수 있다. 그것들은 그들이 분해되는 속도를 증가시키는 전사적 메신저 RNA(mRNA)의 안정성을 감소시킬 수 있다. mRNA가 적으면 WRNP 단백질로 변환할 수 있는 양이 적다. 돌연변이는 또한 WRNp 단백질의 잘림(단축)으로 이어져 핵 국산화 신호 시퀀스가 상실될 수 있으므로 더 이상 DNA와 상호작용하는 핵으로 운반되지 않는다. 이것은 DNA 수리의 감소로 이어진다.[34] 게다가 변이된 단백질은 정상적인 WRNp보다 분해될 가능성이 높다.[7]DNA 수리의 결함을 야기하는 것 외에도, p53과의 일탈적 연관성은 p53의 기능을 하향 조절하여 p53 의존성 사멸의 감소와 이러한 기능장애 세포의 생존을 증가시킨다.[35] 영향을 받은 사람들의 세포는 또한 문화의 수명을 줄이고,[36] 염색체 분열과 번역[37] 더 많이 하며, 광범위한 삭제를 가지고 있다.[38]

WRN 단백질의 C-terminus 부위의 손실 때문에 WRN 단백질의 RecQ 헬리코아제 활성이 손실되지만, 이 현상이 발생하는 메커니즘은 불분명하다. 헬리카아제 활성의 상실은 세포의 안정성과 돌연변이의 측면에서 광범위한 결과를 가져올 수 있다. 이러한 결과의 한 예는 텔로미어와 관련이 있다. WRN 헬리코아제 활성은 DNA 수리 및 재조합뿐만 아니라 텔로미어의 길이와 안정성을 유지하기 위해서도 중요하다고 생각된다. 따라서 WRN 헬리코아제는 DNA 복제 중 치명적인 말단소실 방지를 위해 중요하다.[39] 정상 세포에서는 세포 주기 동안 텔로미어(염색체의 끝)가 반복적으로 단축되는 현상을 겪게 되는데, 이는 세포가 분열되고 곱해지는 것을 막을 수 있다. 이 사건은 텔로미어를 베끼고 기존 염색체에 추가할 수 있는 동일하지만 새로운 종말을 합성해 염색체의 끝을 확장하는 효소인 텔로머레이즈에 의해 대항할 수 있다.[40] 그러나 베르너 증후군 환자들은 종종 가속된 텔로미어 단축을 보여 WRN 헬리코아제 활성의 상실과 텔로미어 및 세포 불안정 사이에 연관성이 있을 수 있음을 나타낸다. 말단소립장애가 WS의 조기 노화와 일치한다는 증거가 나오지만 세포에서 관찰되는 게놈 불안정과 WS 환자의 암 발생률이 높은 실제 원인인지는 아직 밝혀지지 않았다.[39]

WRN 단백질이 없다면 DNA 수리와 말단소립 유지의 교차경로는 암을 억제하지 못하고 WS 환자들에게서 보이는 노화 증상을 억제하지 못한다. 빠른 텔로미어 단축과 같은 이벤트는 베르너 증후군 세포가 전반적인 세포 스트레스에 대해 낮은 반응을 보이도록 한다. 말단소립 기능 장애 외에도, 온코겐의 과잉 발현과 산화 작용이 이러한 종류의 반응을 유도할 수 있다. 높은 스트레스는 세포 스트레스를 증가시키는 작용제와 DNA를 손상시키는 작용제에 WS세포가 더욱 민감해지는 시너지 효과를 일으킨다. 그 결과 WS세포는 복제 수명을 획기적으로 단축시켜 조기 노화 단계로 접어들게 된다. 수년 동안 텔로미어가 짧아져 손상된 세포가 축적된 것은 왜 워너증후군 증상이 개인이 20살 정도 된 후에만 나타나는지를 보여주는 것일 수 있다.[41]

산화 손상으로부터 DNA 보호

WRN 단백질은 특히 천천히 복제되는 세포에서 만성 산화 스트레스로 인한 DNA 손상을 예방하거나 복구하는데 특정한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.[42] 이 발견은 WRN이 정상적인[42] 노화의 기초가 되는 산화 DNA 손상을 다루는데 중요할 수 있음을 시사했다(DNA 손상 이론 참조).

진단

치료

베르너 증후군의 치료법은 아직 발견되지 않았다. 관련 질환을 관리하고 증상을 완화해 삶의 질을 높이는 방법으로 치료하는 경우가 많다. WS에 동반되는 피부 궤양은 중증도에 따라 여러 가지 방법으로 치료가 가능하다. 국소적 치료는 경미한 궤양에 사용할 수 있지만 새로운 궤양이 발생하는 것을 막는 데는 효과가 없다. 가장 심한 경우, 필요할 경우 피부 이식을 이식하거나 사지를 절단하는 수술이 필요할 수 있다. 당뇨나 암과 같은 베르너 증후군과 관련된 질병은 일반적으로 비베르너 증후군 개인과 같은 방식으로 치료된다. 식습관과 운동의 변화는 동맥경화를 예방하고 조절하는데 도움을 줄 수 있으며, 정기적인 암 검진을 통해 암을 조기에 발견할 수 있다.[43]

사이토카인 억제 항염증제 SB203580이 베르너 증후군을 앓고 있는 환자들에게 가능한 치료 방법이 될 수 있음을 시사하는 증거가 있다. 이 약물은 WS에서 특징적인 돌연변이인 유전학적 불안정성과 정체된 복제 포크의 결과로 활성화될 수 있는 p38 신호 경로를 대상으로 한다. p38의 이러한 활성화는 조기 세포 노화, 피부 노화, 백내장, 머리카락 회색의 시작에 영향을 줄 수 있다. p38 경로도 무통경화증, 당뇨병, 골다공증 등을 일으키는 항염증 반응에 관여했는데, 이 모든 것이 베르너의 증후군과 관련이 있다. 이 약은 젊은 WS세포의 노화 특성을 정상, 젊은 세포로 되돌리고 체외 WS세포의 수명을 향상시키는 것으로 나타났다. SB203580은 임상시험 단계에 있으며, 체내에서는 아직 동일한 결과가 나타나지 않았다.[44]

2010년, 비타민 C 보충제는 이 병의 유전적으로 조작된 마우스 모델에서 조로 노화와 여러 조직의 기능 장애를 역전시키는 것으로 발견되었다. 비타민 C 보충제는 또한 전사 인자 NF-170B의 증가된 수준과 같은 몇 가지 나이와 관련된 분자 표지를 정상화하는 것으로 나타났다. 또한 인간 베르너 증후군에 활성화된 유전자의 활동을 감소시키고 조직 수리에 관여하는 유전자 활동을 증가시킨다. 비타민 C의 보충제는 비혼합성 생쥐에서 노화방지 활동이 있었다는 증거는 없었지만 인간 베르너 증후군의 치료에 유익하다는 의심을 받고 있다.[45] 일반적으로 증상이나 합병증에만 치료할 수 있고 질병 자체에는 치료할 수 없다.[46]

역사

오토 베르너는 1904년 논문 연구의 일환으로 베르너 증후군을 처음 관찰했다. 독일의 안과 의사로서, 베르너는 그의 많은 환자들에게서 몇 가지 프로게리아 같은 특징과 청소년 백내장을 묘사했다. 그는 특히 4명의 순차적 자녀가 있는 가정에서 이러한 증상들을 발견했는데 이들은 모두 같은 연령대의 증후군의 특징을 보였다. 대부분의 증거가 임상적이었지만 그는 그 원인을 유전적인 것으로 추정했다. 1934년과 1941년 사이 뉴욕의 두 인턴 오펜하이머와 쿠겔이 '워너 증후군'이라는 용어를 만들어내면서 이 질병에 대한 관심과 연구에 불을 붙였다.[20] 그 기간 동안 아그왓슨과 가트너는 베르너의 증후군과 암 사이의 가능한 연관성을 제안했다. 그러나 1966년에 이르러서야 신드롬의 자가 열성적 상속 방식에 대한 전반적인 공감대가 형성되었다. 1981년까지 유전학자들은 WRN 유전자를 8번 염색체에 위치시켰고, 1996년에 WRN 유전자를 복제하게 되었다. WRN의 이 복제는 WRN 단백질이 DNA 나선형 제품군에서 만들어졌다는 것을 밝혀냈기 때문에 의미심장했다.[20] 1996년 이전에 베르너 증후군은 노화가 가속화되는 모델이라고 생각되었다. 이 유전자가 발견된 이후 베르너 증후군에 나타난 조로증은 세포 수준에서 정상적인 노화와 같지 않다는 것이 분명해졌다. DNA 수리에 있어 WRN의 역할과 그것의 엑소누클리스와 헬리코아제 활동은 최근 몇 년 동안 많은 연구의 대상이 되어 왔다.[21]

1904년 처음 발견된 이후, 베르너 증후군의 다른 몇몇 사례들이 기록되어 왔다. 이러한 사례들 중 상당수는 일본에서 발생했는데, 설립자 효과가 다른 인구보다 높은 발병률을 초래했다. 일본의 베르너증후군 발병률은 인구 10만명당 약 1건(1:10만명)으로, 나머지 세계의 발병률(1:100만명~1:10만명)과 큰 대조를 이룬다. 베르너 증후군이 기록된 18건의 사르디니아에서도 창업 효과가 뚜렷하다.[18]

사회와 문화

TV 시리즈 본즈의 "구덩이 속의 스타게저" 에피소드에서, 희생자는 베르너 증후군을 앓고 있다. 연구팀은 조사 과정에서 어머니가 다른 병으로 죽어가는 바람에 살해당한 사실을 발견하고, 딸이 죽은 뒤 병에서 회복되기 시작한 비극적인 반전으로 딸이 이후 돌봐줄 사람이 없을까 봐 걱정한다.[citation needed]

베르너 증후군은 에릭 스톨츠가 주연한 1989년 영화 <플라이 2>에 등장하는데, 이 영화에서 그의 캐릭터는 2살 난 아기로 태어난다. 1986년 첫 영화 '플라이'의 반파리 유전자를 가진 친아버지로 인해 잠을 자지 않고 정상적인 나이보다 5배나 성장한다.[citation needed]

베르너 증후군은 또한 로빈 윌리엄스가 주연한 1996년 영화 에서도 등장하는데, 이 영화에서 그의 캐릭터가 보통 때보다 4배나 빨리 늙는다.[citation needed]

오타콘은 메탈기어솔리드4 게임 초반 컷신에서 고형 뱀의 조기 노화의 가장 유력한 원인으로 '클래식 베르너 증후군'을 꼽고 있지만, 테스트는 결론에 이르지 못했다고 말했다. 그러나 나중에 유전자 조작 복제 물질로 만들어진 솔리드 스네이크의 몸은 빠르게 분해되도록 설계되었다고 한다.[citation needed]

시즌3 9편 '케빈과 테스의 발라드'에서 케빈은 베르너 증후군을 갖고 있어 자신의 실체를 대중에게 숨긴다고 한다.[citation needed]

'보이지 않는 남자' 시즌 1편 6편 '임페투스'에서 새로운 캐릭터 글로리아는 베르너 증후군의 유형을 실험적으로 변형시켜 전염성을 유발한다.[citation needed]

가일 츠키야마의 소설 DREAMING WATER(2002)의 중심 인물은 베르너의 증후군을 가지고 있다.[citation needed]

시즌1 8편 '다크 엔젤' 시즌1 8에서는 한 캐릭터가 유전자 조작으로 인해 '베르너 증후군과 비슷한 프로게리아 형태'를 갖고 있다. 적절한 치료를 받으면 그녀의 상태가 안정되는 것 같다.[citation needed]

레지던트 이블: 레지던트 이블 영화 시리즈에서 바이러스 대유행을 일으키는 치명적인 'T 바이러스' 최종장(2016년)이 '어른 프로게리아'의 치료제임이 밝혀졌다. 제임스 마커스는 원래 어린 딸 앨리샤 마커스를 치료하기 위해 바이러스를 개발했다.[citation needed]

타밀영화 '라타산'(2018)은 베르너와 함께 태어난 청년으로 외모로 인해 어린 시절 왕따의 희생양이 되고, 소녀에게 프러포즈한 경험이 좋지 않아 연쇄살인범으로 변신해 여학생들을 사냥해 살해한다.[citation needed]

참고 항목

참조

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외부 링크

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