사이클로파민

Cyclopamine
시클로프라민과혼동해서는 안 된다.
사이클로파민
Cyclopamine.svg
Cyclopamine-from-xtal-Mercury-3D-stick.png
이름
IUPAC 이름
(2′R,3S,3′R,3′aS,6′S,6aS,6bS,7′aR,11aS,11bR)-3′,6′,10,11b-Tetramethyl-1,2,3,3′a,4,4′,5′,6,6′,6a,6b,7,7′,7′a,8,11,11a,11b-octadecahydro-3′H-spiro[benzo[a]fluorene-9,2′-furo[3,2-b]pyridin]-3-ol
기타 이름
• 11-Deoxojervine
• (3β,23R)-17,23-Epoxyveratraman-3-ol
식별자
3D 모델(JSmol)
켐벨
켐스파이더
ECHA InfoCard 100.156.363 Edit this at Wikidata
펍켐 CID
유니
  • InChI=1S/C27H41NO2/c1-15-11-24-25(28-14-15)17(3)27(30-24)10-8-20-21-6-5-18-12-19(29)7-9-26(18,4)23(21)13-22(20)16(27)2/h5,15,17,19-21,23-25,28-29H,6-14H2,1-4H3/t15-,17+,19-,20-,21-,23-,24+,25-,26-,27-/m0/s1 수표Y
    키: QASFUMOKHFSJGL-LAFRSMQTSA-N 수표Y
  • InChI=1/C27H41NO2/c1-15-11-24-25(28-14-15)17(3)27(30-24)10-8-20-21-6-5-18-12-19(29)7-9-26(18,4)23(21)13-22(20)16(27)2/h5,15,17,19-21,23-25,28-29H,6-14H2,1-4H3/t15-,17+,19-,20-,21-,23-,24+,25-,26-,27-/m0/s1
    키: QASFUMOKHFSJGL-LAFRSMQTBZ
  • C[C@H]1C[C@H]2[C@H]([C@H])([C@]3(O2)CC[C@H]4[C@H]5CC=C6C[C@H](CC[C@]6([C@H])5CC4=C3C)C)O)C)NC1
특성.
C27H41NO2
어금질량 411.168 g·message−1
달리 명시된 경우를 제외하고, 표준 상태(25°C [77°F], 100 kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공된다.
check 이버라이시수표Y☒N(?)
Infobox 참조 자료

사이클로파민(Cyclopamine, 11-deoxojervine)은 스테로이드 알칼로이드 계열에 속하는 자연적으로 발생하는 화학물질이다.치명적인 선천성 결함을 일으키는 옥수수 백합(Veratrum califoricum)과 격리된 테라토겐이다.배아 뇌가 두 개의 로브(홀로프로센스증의 극단적인 형태)로 분리되는 것을 막아주며, 이는 결국 한 쪽 눈의 발육(사이클로피시)을 일으킨다.이 화학물질의 이름은 아이다호 양고기 농부들이 1957년 새끼 양들이 사이클로프틱 양을 출산한 후 미국 농무부와 접촉하면서 처음 주목받았기 때문에 이 효과의 이름을 따서 지어졌다.그리고 나서 옥수수 백합이 범인이라는 것을 확인하는 데 10년 이상이 걸렸다.[1]이후의 연구는 서로 다른 비 패턴이 양을 다르게 방목하게 하여 임신한 양이 섭취한 옥수수 백합의 양에 영향을 미친다는 것을 시사했다.[2]이 독은 개발 중에 소닉 고슴도치 신호 경로를 방해하여 선천적 결함을 유발한다.null

검색 및 이름 지정

1957년 아이다호 양 목장주들은 그들의 양이 치명적인 단수 눈 기형을 가진 양들을 낳았을 때 미국 농무부와 접촉했다.지역 식물군을 모아 쥐에게 먹인 후, USDA 과학자들은 사이클로피아를 재현하기 위해 애썼다.그들은 십여 년의 시행착오 끝에 야생 옥수수 백합을 우연히 만나 목장주들에게 옥수수 백합을 피하라고 충고했다.사이클로파민은 캘리포니아산 옥수수 백합으로도 알려진 베라툼 캘리포니아에서 격리된 스테로이드 알칼로이드 3종 중 하나였지만 당시 유일하게 알려지지 않은 것으로 양 배아에 미치는 영향에서 이름을 따왔다.40년 후 필립 비치 교수가 이끄는 팀은 소닉 고슴도치 유전자를 사이클로파민에 연관시켰다.실험 결과, 그들은 소닉 고슴도치 유전자를 침묵시킴으로써 사이클로피아를 재현했다.그리고 나서 Beachy 교수는 그들의 사이클로프틱 결과를 40년 전에 기록한 사이클로프틱 양과 연결했다.[1]null

베라툼 캘리포니아산(캘리포니아산) 식물의 잎을 먹은 양이 낳은 새끼 양의 머리.시클로피아는 식물에 존재하는 시클로파민에 의해 유도된다.

출처 및 구조

시클로파민의 생합성은 콜레스테롤로부터 시작된다.스테로이드 스켈레톤은 고전적인 6인조 링을 가지고 있으며, 6, 5 또는 "6-6-6-5"에 인접해 있다.베라툼은 5가지 종류의 알칼로이드를 함유하는 것으로 결정되었는데, 각각의 알칼로이드에는 (1) 솔라니딘 알칼로이드, (2) 베라진 알칼로이드, (3) 베르트라민 알칼로이드, (4) 저바닌 알칼로이드, (5) 세바닌 알칼로이드의 공통 콜레스테롤 전구체가 있었다.생합성에서 사이클로파민은 솔라노이드(1) 전구체를 가지고 있는데, 그 자체는 콜레스테롤로 만들어진다.이것은 옥수수 백합(Veratrum califorium)에서 알칼로이드를 분리하여 배아 양에게 소개한 초기 연구에 의해 결정되었다.당시 제르빈은 이미 알려진 알칼로이드로 다른 두 알칼로이드, 즉 알려지지 않은 사이클로파민과 베라트라민과 함께 옥수수 백합으로부터 격리되어 각각 다른 독성을 가지고 있었다.이후 연구들은 제르빈이 울프-키슈너 감소를 통해 사이클로파민으로 분해되어 미지의 화합물을 식별하는 데 도움을 주었다는 것을 입증했다.[3]null

루이스산(pH < 2)으로 사이클로파민을 치료하면 베라트라민 생산으로 이어진다는 사실도 입증됐다.위는 이러한 상태를 제공하므로 섭취 후 소량의 사이클로파민만이 위를 통과한다.그리고 비록 적은 양의 섭취된 사이클로파민만이 위를 통과하지만, 그 이후에는 영향을 받지 않는다.null

베라트라민은 세로토닌과 유사하게 중추신경계를 흥분시키고 발작을 일으킬 수 있기 때문에 발육에 영향을 주지 않더라도 독성이 강하다.[3]베라트라민 생산을 위한 메커니즘은 탄소-산소 결합의 갈라짐이 새로운 이중 결합의 형성으로 이어지는 것에 초점을 맞추고 있다.거기서부터 이 반지는 거의 향기롭다.그 다음 방향성이 되는 원동력은 제거 반응을 밀어내 아래 그림과 같이 세 번째 이중 결합을 만들고 방향성을 생성한다.null

위 조건에서의 사이클로파민으로부터 베라트라민 생산.[3]

메커니즘

사이클로파민은 소닉 고슴도치(Shh) 경로를 방해하여 배아 발달에 영향을 미친다.null

건강한 발육에서 쉬 유전자는 쉬 단백질을 암호로 한다.이 단백질들은 "패치드"라고 불리는 표면 막 단백질에 높은 친화력을 가지고 있다.결합시, 쉬 단백질은 패치를 억제한다.Patch가 억제되면 "Smootheed"라고 불리는 또 다른 표면 막 단백질은 개발에 영향을 미치는 추가 폭포를 신호할 수 있다.null

사이클로파민은 스무드에 대한 친화력이 높으며, 결합 시 신호를 억제한다.쉬가 패치를 억제할 수 있지만 스무드(Smootheed)는 사이클로파민(Cyclopamine)이 있는 곳에서 신호를 보낼 수 없어 통로가 중단된다.[1]null

발생학

사이클로파민은 가장 발달된 형태의 홀로프로센스증을 유발한다.그것이 쉬의 신호를 차단하기 때문에 배아 뇌는 더 이상 로브로 분열되지 않는다(알로바르가 된다).따라서 하나의 광학 트랙만 발달하므로 사이클로프틱(가수) 눈이 발생한다.게다가, 이 병은 치명적이고 현재 치료법이 없다.[4]null

이 그림에서 건강한 뇌는 두 개의 로브를 가지고 있는 반면, 홀로프로센스팔리의 심각한 상태는 alobar(로브는 없다)이다.

건강한 뇌의 절반은 분열되지 않고 오히려 성장하여 알로바르 뇌를 닮았다고 상상할 수 있다.이것은 사이클로파민 중독의 경우에 발생한다.이러한 기형은 항상 치명적이며, 항상 치명적이지 않은 홀로프로스증 환자가 적다는 점에 주목할 필요가 있다.그러나, 배아 사이클로파민 중독은 가장 극단적이어서 치명적인 경우를 초래한다.[2]null

의학적 잠재력

사이클로파민은 현재 과도한 SHH 활성,[5] 교모세포종, 다발성 근종 치료제인 기저세포암, 중수모세포종, 횡문근육종에서 치료제로 연구되고 있다.예를 들어 상피암에 대한 연구는 종양세포가 쉿 리간드를 분비하여 혈관신생, 종양세포 증식, 종양세포 생존을 유도하는 스트롬세포에 의한 인접한 성장인자 생성을 신호한다는 것을 입증했다.[2][3]null

이것을 염두에 두고, 사람들은 사이클로파민을 암의 메커니즘을 완화하는 방법으로 상상할 수 있다.그러나 시클로파민은 생쥐의 이종교배 모델에서 종양 성장을 억제하는 것으로 증명되었지만, 생쥐 모델에서 체중 감소, 탈수, 사망 등 많은 부작용을 일으켜 치료 잠재력에 도달한 적은 없었다.[3][2]null

그렇게 말한 바 있지만, 2012년 vismodegib와 2015년 sonidegib 두 개의 기능성 아날로그 사이클로파민이 FDA에 의해 승인되었다.게다가, vismodegib은 암을 치료하기 위해 승인된 첫 번째 쉬 경로 약이었다.[6]null

사이클로파민과 vismodegib는 그다지 비슷하게 보이지 않지만, vismodegib의 개발은 사이클로파민의 어떤 측면이 자신에게 기능을 부여하는지 밝혀주고 그 결과를 vismodegib를 만드는 데 사용했다.예를 들어, Vismodegib에 첨가된 염소 그룹은 사이클로파민보다 훨씬 더 높은 용해도를 제공한다 – 낮은 용해도는 사이클로파민을 실용적인 약물로 만드는 데 방해가 된다.vismodegib의 개발은 구조 활성 관계(SAR)를 밝혀냈고, 용해성뿐만 아니라 두 현장의 수소 결합이 약물의 효과에 영향을 미친다고 판단했다.구체적으로 말하면, 두 수소 결합은 정반대의 방식으로 작용한다; 한 부위에서 스무드 수용체에 있는 티로신 잔여물은 수용될 양성자를 제공하는 반면, 별도의 아르기닌 잔여물은 수소 결합 수용기로서 작용한다.수용 그룹이 더 영향력 있는 반면, 둘 다 갖는 것은 더 강한 구속력을 갖게 한다.[6]null

이 수치는 사이클로파민과 사이클로파민 유도 약물인 vismodegib의 유사성과 차이를 보여준다.두 가지 모두 소닉 고슴도치 신호를 방해하지만 vismodegib은 더 잘 녹으며 FDA 승인을 받았다.중심 이미지는 평활 수용체에서 결정화된 사이클로파민의 단백질 데이터베이스 재구성을 통해 얻은 것이다.[2]이러한 상호작용을 안정시키는 두 가지 주요 수소 결합이 있다. 하나는 타이로신 잔여물이 양성자를 수용하도록 하는 것이고, 다른 하나는 아르기닌이 양성자 수용자로 작용하는 것이다.vismodegib와 cyclopamine의 한 가지 주요한 차이점은 피리딘 질소가 시클로파민 내 산소보다 양성자 수용에 더 효과적이라는 것이다.이 때문에 수소결합이 강하고 약물은 수용체에 대한 친화력이 높다.

참고 항목

참조

  1. ^ a b c "The strange case of the cyclops sheep - Tien Nguyen". TED-Ed. Retrieved 2018-04-27.
  2. ^ a b c d e Heretsch P, Tzagkaroulaki L, Giannis A (May 2010). "Cyclopamine and hedgehog signaling: chemistry, biology, medical perspectives". Angewandte Chemie. 49 (20): 3418–27. doi:10.1002/anie.200906967. PMID 20429080.
  3. ^ a b c d e Rimkus TK, Carpenter RL, Qasem S, Chan M, Lo HW (February 2016). "Targeting the Sonic Hedgehog Signaling Pathway: Review of Smoothened and GLI Inhibitors". Cancers. 8 (2): 22. doi:10.3390/cancers8020022. PMC 4773745. PMID 26891329.
  4. ^ Hytham Nafady (2015-09-13). "Congenital brain malformations". {{cite journal}}:Cite 저널은 필요로 한다. journal=(도움말)
  5. ^ Taipale J, Chen JK, Cooper MK, Wang B, Mann RK, Milenkovic L, Scott MP, Beachy PA (August 2000). "Effects of oncogenic mutations in Smoothened and Patched can be reversed by cyclopamine". Nature. 406 (6799): 1005–9. Bibcode:2000Natur.406.1005T. doi:10.1038/35023008. PMID 10984056. S2CID 4313790.
  6. ^ a b Dr. Sutherlin, Dan (2017). "Discovering Vismodegib in the Fight Against Skin Cancer: The First Approved Inhibitor of the Hedgehog Pathway" (PDF). American Chemical Society.

추가 읽기