알파-케토글루타레이트 의존 히드록실라제

Alpha-ketoglutarate-dependent hydroxylases

알파-케토글루타레이트 의존 히드록실라제는 광범위한 반응을 촉진하는 비heme 철 단백질의 주요 종류다.이러한 반응에는 히드록실화 반응, 데메틸화 반응, 링 팽창, 링 폐쇄, 탈포화가 포함된다.[1][2]기능적으로 αKG 의존 히드록실라제는 시토크롬 P450 효소와 견줄 만하다.O와2 환원 등가물을 코서브스트레이트로 사용하고 둘 다 물을 발생시킨다.[3]

생물 함수

αKG 의존 히드록실라제는 다양한 역할을 한다.[4][5]박테리아와 같은 미생물의 경우 αKG 의존성 이산화지질소가 많은 생합성 및 대사 경로에 관여하는데,[6][7][8] 예를 들어 대장균의 경우 알크B 효소는 손상된 DNA의 복구와 관련이 있다.[9][10]식물에서는 αKG 의존성 이산화지질소가 식물대사에서 다양한 반응을 일으킨다.[11]플라보노이드 생합성,[12] 에틸렌 생합성 등이 이에 해당한다.[13]포유류와 인간에서 αKG 의존성 이산화질소효소는 생합성(예: 콜라겐 생합성[14] 및 L-카르니틴 생합성[15]), 변환 후 수정(예: 단백질 히드록실화[16]), 후생유전적 규정(예: 히스톤 및 DNA 디메틸화[17]), 에너지 대사 센서 등의 기능적 역할을 한다.[18]

많은 αKG 의존성 dioxygenase도 αKG의 산화 디카르복시화가 굴복하여 기질이 없을 때 이산화탄소가 진행되는 결합 없는 이전을 촉진한다.많은 αKG 의존성 이산화질소의 촉매 활성도는 정확한 역할을 파악하지 못하더라도 환원제(특히 아스코르베이트)에 의존한다.[19][20]

촉매 메커니즘

αKG 의존성 다이옥시겐은 분자 산소(O2)에서 나오는 단일 산소 원자를 기질에 통합해 산화 반응을 촉진한다.이 변환은 코수폴트 αKG의 숙성 및 이산화탄소로 산화되는 것과 결합된다.[1][2]O2 레이블이 기질로 표시된 경우, 하나의 라벨이 수산화물 및 히드록시화 기질에 나타난다.[21][22]

RCH3 + OC2−2(O)CHCCO222− → RCOH3 + CO2 + OOCCHCCO−222−

첫 번째 단계는 활성 부지에 αKG와 기질을 결합하는 것이다.αKG는 Biddate 리간드로 Fe(II)에 좌표하며, 기질은 비동결력에 의해 근접하게 유지된다.그 후 분자 산소는 αKG의 두 기증자에게 Fe cis에 엔드온으로 결합한다.과산화수소 리간드의 조정되지 않은 끝이 케토 탄소를 공격하여 CO의2 방출을 유도하고 Fe(IV)-oxo 중간을 형성한다.이 Fe=O 중심은 산소 반발 메커니즘에 의해 기질에 산소를 공급한다.[1][2]

대체 메커니즘이 지지를 얻는 데 실패했다.[23]

αKG 의존성 dioxygenase 슈퍼 패밀리의 컨센서스 촉매 메커니즘.

구조

단백질

모든 αKG 의존성 다이옥시제너스는 보존된 이중 가닥 β-헬릭스(DSBH, 일명 큐핀) 접이체를 포함하고 있으며, 이 접이체는 2개의 β-시트(cheet)로 형성된다.[24][25]

메탈로코팩터

활성 사이트에는 매우 보존된 2-His-1-carboxylate(HXD/E...)가 포함되어 있다.H) 아미노산 잔류물 3종 모티브로, 2개의 히스티딘 잔류물과 1개의 아스파르트산/글루탐산 잔류물에 의해 촉매적으로 본질적인 Fe(II)가 고정된다.NO2 triad는 Fe 센터의 한 면에 결합되어 αKG와 O를2 결합하기 위해 8면체에서 3개의 labile 사이트를 사용할 수 있게 된다.[1][2]비슷한 얼굴의 Fe-binding 모티브가 있지만, 그의 배열이 특징인 것은 시스틴 디옥시제네아제(cysteine dioxygenase)에서 발견된다.

기판 및 코즈버스트 바인딩

αKG와 기질의 결합은 X선 결정학, 분자역학 계산, NMR 분광법에 의해 분석되었다.케토글루타레이트 결합은 효소 억제제를 사용하여 관찰되었다.[26]

일부 αKG 의존성 이산화질소는 유도 적합 메커니즘을 통해 기질을 결합한다.예를 들어, 산소 감지에 관여하는 αKG 의존성 이산화질소인 [27][28][29]인간 프롤릴 히드록실라제 이소포름 2(PHD2)와 미생물 αKG 의존성 이산화질소인 이소피실린 N 신타아제(IPNS)에 대한 기질 결합 시 유의미한 단백질 구조 변화가 관찰되었다.[30][31]

인간 αKG 의존성 다이옥시제인 프롤릴 히드록실라제 이소폼 2(PHD2) 활성 부위의 단순화 보기.Fe(II)는 단백질에 의해 제공되는 이미다졸 2개와 카르복시산 1개로 조정된다.일시적으로 점유하는 αKG와 O인2 철의 다른 리간드는 명확성을 위해 생략한다.

억제제

αKG 의존성 다이옥시제네제가 수행하는 중요한 생물학적 역할을 고려하여, αKG 의존성 다이옥시제네제 억제제가 많이 개발되었다.The inhibitors that were regularly used to target αKG-dependent dioxygenase include N-oxalylglycine (NOG), pyridine-2,4-dicarboxylic acid (2,4-PDCA), 5-carboxy-8-hydroxyquinoline, FG-2216 and FG-4592, which were all designed mimic the co-substrate αKG and compete against the binding of αKG at the enzyme active site Fe(II).[32][33]그것들은 αKG 의존성 다이옥시제네제의 강력한 억제제지만 선택성이 부족하여 이른바 '광범위 스펙트럼' 억제제로 언급되기도 한다.[34]인간 프롤릴 히드록실라제 영역 2([35]PHD2)를 표적으로 하는 펩티딜 기반 억제제, 감마부티로베테인 디옥시제네아제를 표적으로 하는 약물 분자인 밀드론산염 등 기질에 대항하는 억제제도 개발됐다.[36][37][38]마지막으로, αKG 의존성 이산화질소는 공동 하체로 분자 산소를 필요로 하기 때문에, 일산화탄소[39], 일산화질소와[40][41] 같은 기체 분자는 활성 사이트 Fe(II) 이온의 결합을 위해 분자 산소와 경쟁하는 것으로 추정되어 αKG 의존성 이산화질소의 억제제라는 것도 밝혀졌다.

αKG 의존성 이산화질소의 공통 억제제.이들은 활성 사이트 Fe(II)에 바인딩하기 위해 코즈브로드 αKG와 경쟁한다.

어세이

효소 키네틱스, 효소 억제, 리간드 결합 등의 정보를 얻을 수 있도록 αKG 의존성 다이옥시제너제를 연구하기 위해 많은 어세이들이 개발되었다.핵자기공명(NMR) 분광법은 αKG 의존성 이산화질소 연구에 광범위하게 적용된다.[42]예를 들어, 측정은 리간드 결합,[43][44][45] 효소 운동학,[46] 억제[47] 모드 및 단백질 순응 변화를 연구하기 위해 개발되었다.[48]질량분석법도 광범위하게 적용되고 있다.효소동력학의 특성화,[49] 효소억제제 개발 안내,[50] 리간드 및 금속 결합[51] 연구, 단백질 순응성 변화 분석 등에 활용할 수 있다.[52]분광도측정법을 사용하는 검사도 [53]사용되었는데, 예를 들어 2OG 산화,[54] 공동 제품 형성[55] 또는 제품 형성을 측정하는 검사도 사용되었다.[56]등온 적정 열량측정법(ITC)[57]과 전자파자기공명(EPR)을 포함한 기타 생물물리학적 기법도 적용되었다.[58]C 라벨 기판을 사용하는 방사성 검사도 개발하여 사용하였다.[59]αKG 의존성 이산화질소는 촉매 활성에서 산소를 필요로 하기 때문에 산소 소비량 측정도 적용되었다.[60]

추가 읽기

  • Martinez, Salette; Hausinger, Robert P. (2015-08-21). "Catalytic Mechanisms of Fe(II)- and 2-Oxoglutarate-dependent Oxygenases". The Journal of Biological Chemistry. 290 (34): 20702–20711. doi:10.1074/jbc.R115.648691. ISSN 0021-9258. PMC 4543632. PMID 26152721.
  • Hegg EL, Que L Jr (December 1997). "The 2-His-1-carboxylate facial triad--an emerging structural motif in mononuclear non-heme iron(II) enzymes". Eur. J. Biochem. 250 (3): 625–629. doi:10.1111/j.1432-1033.1997.t01-1-00625.x. PMID 9461283..
  • Myllylä R, Tuderman L, Kivirikko KI (November 1977). "Mechanism of the prolyl hydroxylase reaction. 2. Kinetic analysis of the reaction sequence". Eur. J. Biochem. 80 (2): 349–357. doi:10.1111/j.1432-1033.1977.tb11889.x. PMID 200425.
  • Valegård K, Terwisscha van Scheltinga AC, Dubus A, Ranghino G, Oster LM, Hajdu J, Andersson I (January 2004). "The structural basis of cephalosporin formation in a mononuclear ferrous enzyme" (PDF). Nat. Struct. Mol. Biol. 11 (1): 95–101. doi:10.1038/nsmb712. PMID 14718929. S2CID 1205987.
  • Price JC, Barr EW, Tirupati B, Bollinger JM Jr, Krebs C (June 2003). "The first direct characterization of a high-valent iron intermediate in the reaction of an alpha-ketoglutarate-dependent dioxygenase: a high-spin FeIV complex in taurine/alpha-ketoglutarate dioxygenase (TauD) from Escherichia coli". Biochemistry. 42 (24): 7497–7508. doi:10.1021/bi030011f. PMID 12809506.
  • Proshlyakov DA, Henshaw TF, Monterosso GR, Ryle MJ, Hausinger RP (February 2004). "Direct detection of oxygen intermediates in the non-heme Fe enzyme taurine/alpha-ketoglutarate dioxygenase". J. Am. Chem. Soc. 126 (4): 1022–1023. doi:10.1021/ja039113j. PMID 14746461.
  • Hewitson KS, Granatino N, Welford RW, McDonough MA, Schofield CJ (April 2005). "Oxidation by 2-oxoglutarate oxygenases: non-haem iron systems in catalysis and signalling". Phil. Trans. R. Soc. A. 363 (1829): 807–828. Bibcode:2005RSPTA.363..807H. doi:10.1098/rsta.2004.1540. PMID 15901537. S2CID 8568103.
  • Wick CR, Lanig H, Jäger CM, Burzlaff N, Clark T (November 2012). "Structural Insight into the Prolyl Hydroxylase PHD2: A Molecular Dynamics and DFT Study". Eur. J. Inorg. Chem. 2012 (31): 4973–4985. doi:10.1002/ejic.201200391.

참조

  1. ^ a b c d Flashman E, Schofield CJ (February 2007). "The most versatile of all reactive intermediates?". Nat. Chem. Biol. 3 (2): 86–87. doi:10.1038/nchembio0207-86. PMID 17235343.
  2. ^ a b c d Hausinger RP (January–February 2004). "Fe(II)/α-ketoglutarate-dependent hydroxylases and related enzymes". Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 39 (1): 21–68. doi:10.1080/10409230490440541. PMID 15121720. S2CID 85784668.
  3. ^ Solomon EI, Decker A, Lehnert N (April 2003). "Non-heme iron enzymes: contrasts to heme catalysis". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (7): 3589–3594. doi:10.1073/pnas.0336792100. PMC 152966. PMID 12598659.
  4. ^ Prescott AG, Lloyd MD (August 2000). "The iron(II) and 2-oxoacid-dependent dioxygenases and their role in metabolism". Nat. Prod. Rep. 17 (4): 367–383. doi:10.1039/A902197C. PMID 11014338.
  5. ^ Loenarz C, Schofield CJ (January 2011). "Physiological and biochemical aspects of hydroxylations and demethylations catalyzed by human 2-oxoglutarate oxygenases". Trends Biochem. Sci. 36 (1): 7–18. doi:10.1016/j.tibs.2010.07.002. PMID 20728359.
  6. ^ Scotti JS, Leung IK, Ge W, Bentley MA, Paps J, Kramer HB, Lee J, Aik W, Choi H, Paulsen SM, Bowman LA, Loik ND, Horita S, Ho CH, Kershaw NJ, Tang CM, Claridge TD, Preston GM, McDonough MA, Schofield CJ (September 2014). "Human oxygen sensing may have origins in prokaryotic elongation factor Tu prolyl-hydroxylation". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 111 (37): 13331–13336. Bibcode:2014PNAS..11113331S. doi:10.1073/pnas.1409916111. PMC 4169948. PMID 25197067.
  7. ^ Clifton IJ, Doan LX, Sleeman MC, Topf M, Suzuki H, Wilmouth RC, Schofield CJ (June 2003). "Crystal structure of carbapenem synthase (CarC)". J. Biol. Chem. 278 (23): 20843–20850. doi:10.1074/jbc.M213054200. PMID 12611886. S2CID 9662423.
  8. ^ Kershaw NJ, Caines ME, Sleeman MC, Schofield CJ (September 2005). "The enzymology of clavam and carbapenem biosynthesis". Chem. Commun. (34): 4251–4263. doi:10.1039/b505964j. PMID 16113715.
  9. ^ Yu, Bomina; Hunt, John F. (25 August 2009). "Enzymological and structural studies of the mechanism of promiscuous substrate recognition by the oxidative DNA repair enzyme AlkB". Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 106 (34): 14315–14320. Bibcode:2009PNAS..10614315Y. doi:10.1073/pnas.0812938106. PMC 2725012. PMID 19706517.
  10. ^ Ergel, Burçe; Gill, Michelle L.; Brown, Lewis; Yu, Bomina; Palmer, III, Arthur G.; Hunt, John F. (24 October 2014). "Protein Dynamics Control the Progression and Efficiency of the Catalytic Reaction Cycle of the Escherichia coli DNA-Repair Enzyme AlkB". Journal of Biological Chemistry. 289 (43): 29584–29601. doi:10.1074/jbc.M114.575647. PMC 4207975. PMID 25043760.
  11. ^ Farrow SC, Facchini PJ (October 2014). "Functional diversity of 2-oxoglutarate/Fe(II)-dependent dioxygenases in plant metabolism". Front. Plant Sci. 5: 524. doi:10.3389/fpls.2014.00524. PMC 4191161. PMID 25346740.
  12. ^ Cheng AX, Han XJ, Wu YF, Lou HX (January 2014). "The function and catalysis of 2-oxoglutarate-dependent oxygenases involved in plant flavonoid biosynthesis". Int. J. Mol. Sci. 15 (1): 1080–1095. doi:10.3390/ijms15011080. PMC 3907857. PMID 24434621.
  13. ^ Zhang Z, Ren JS, Clifton IJ, Schofield CJ (October 2004). "Crystal structure and mechanistic implications of 1-aminocyclopropane-1-carboxylic acid oxidase - the ethylene-forming enzyme". Chem. Biol. 11 (10): 1383–1394. doi:10.1016/j.chembiol.2004.08.012. PMID 15489165.
  14. ^ Myllyharju J (March 2003). "Prolyl 4-hydroxylases, the key enzymes of collagen biosynthesis". Matrix Biol. 22 (1): 15–24. doi:10.1016/S0945-053X(03)00006-4. PMID 12714038.
  15. ^ Leung IK, Krojer TJ, Kochan GT, Henry L, von Delft F, Claridge TD, Oppermann U, McDonough MA, Schofield CJ (December 2010). "Structural and mechanistic studies on γ-butyrobetaine hydroxylase". Chem. Biol. 17 (12): 1316–1324. doi:10.1016/j.chembiol.2010.09.016. PMID 21168767.
  16. ^ Markolovic, Suzana; Wilkins, Sarah E.; Schofield, Christopher J. (2015-08-21). "Protein Hydroxylation Catalyzed by 2-Oxoglutarate-dependent Oxygenases". The Journal of Biological Chemistry. 290 (34): 20712–20722. doi:10.1074/jbc.R115.662627. ISSN 1083-351X. PMC 4543633. PMID 26152730.
  17. ^ Walport LJ, Hopkinson RJ, Schofield CJ (December 2012). "Mechanisms of human histone and nucleic acid demethylases". Curr. Opin. Chem. Biol. 16 (5–6): 525–534. doi:10.1016/j.cbpa.2012.09.015. PMID 23063108.
  18. ^ Salminen, A; Kauppinen, A; Kaarniranta, K (2015). "2-Oxoglutarate-dependent dioxygenases are sensors of energy metabolism, oxygen availability, and iron homeostasis: potential role in the regulation of aging process". Cell Mol Life Sci. 72 (20): 3897–914. doi:10.1007/s00018-015-1978-z. PMID 26118662. S2CID 14310267.
  19. ^ Myllylä R, Majamaa K, Günzler V, Hanauske-Abel HM, Kivirikko KI (May 1984). "Ascorbate is consumed stoichiometrically in the uncoupled reactions catalyzed by prolyl 4-hydroxylase and lysyl hydroxylase". J. Biol. Chem. 259 (9): 5403–5405. doi:10.1016/S0021-9258(18)91023-9. PMID 6325436.
  20. ^ Flashman E, Davies SL, Yeoh KK, Schofield CJ (March 2010). "Investigating the dependence of the hypoxia-inducible factor hydroxylases (factor inhibiting HIF and prolyl hydroxylase domain 2) on ascorbate and other reducing agents" (PDF). Biochem. J. 427 (1): 135–142. doi:10.1042/BJ20091609. PMID 20055761.
  21. ^ Welford RW, Kirkpatrick JM, McNeill LA, Puri M, Oldham NJ, Schofield CJ (September 2005). "Incorporation of oxygen into the succinate co-product of iron(II) and 2-oxoglutarate dependent oxygenases from bacteria, plants and humans". FEBS Lett. 579 (23): 5170–5174. doi:10.1016/j.febslet.2005.08.033. hdl:10536/DRO/DU:30019701. PMID 16153644. S2CID 11295236.
  22. ^ Grzyska PK, Appelman EH, Hausinger RP, Proshlyakov DA (March 2010). "Insight into the mechanism of an iron dioxygenase by resolution of steps following the FeIV=HO species". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 107 (9): 3982–3987. doi:10.1073/pnas.0911565107. PMC 2840172. PMID 20147623.
  23. ^ Tarhonskaya H, Szöllössi A, Leung IK, Bush JT, Henry L, Chowdhury R, Iqbal A, Claridge TD, Schofield CJ, Flashman E (April 2014). "Studies on deacetoxycephalosporin C synthase support a consensus mechanism for 2-oxoglutarate dependent oxygenases". Biochemistry. 53 (15): 2483–2493. doi:10.1021/bi500086p. PMID 24684493.
  24. ^ McDonough MA, Loenarz C, Chowdhury R, Clifton IJ, Schofield CJ (December 2010). "Structural studies on human 2-oxoglutarate dependent oxygenases". Curr. Opin. Struct. Biol. 20 (6): 659–672. doi:10.1016/j.sbi.2010.08.006. PMID 20888218.
  25. ^ Clifton IJ, McDonough MA, Ehrismann D, Kershaw NJ, Granatino N, Schofield CJ (April 2006). "Structural studies on 2-oxoglutarate oxygenases and related double-stranded beta-helix fold proteins". J. Inorg. Biochem. 100 (4): 644–669. doi:10.1016/j.jinorgbio.2006.01.024. PMID 16513174.
  26. ^ You, Z.; Omura, S.; Ikeda, H.; Cane, D.E.; Jogl, G. (2007). "Crystal structure of the non-heme iron dioxygenase PtlH in pentalenolactone biosynthesis". J. Biol. Chem. 282 (2): 36552–60. doi:10.1074/jbc.M706358200. PMC 3010413. PMID 17942405.
  27. ^ McDonough MA, Li V, Flashman E, Chowdhury R, Mohr C, Liénard BM, Zondlo J, Oldham NJ, Clifton IJ, Lewis J, McNeill LA, Kurzeja RJ, Hewitson KS, Yang E, Jordan S, Syed RS, Schofield CJ (June 2006). "Cellular oxygen sensing: Crystal structure of hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase (PHD2)". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (26): 9814–9819. Bibcode:2006PNAS..103.9814M. doi:10.1073/pnas.0601283103. PMC 1502536. PMID 16782814.
  28. ^ Chowdhury R, McDonough MA, Mecinović J, Loenarz C, Flashman E, Hewitson KS, Domene C, Schofield CJ (July 2009). "Structural basis for binding of hypoxia-inducible factor to the oxygen-sensing prolyl hydroxylases". Structure. 17 (7): 981–989. doi:10.1016/j.str.2009.06.002. PMID 19604478.
  29. ^ Chowdhury R, Leung IK, Tian YM, Abboud MI, Ge W, Domene C, Cantrelle FX, Landrieu I, Hardy AP, Pugh CW, Ratcliffe PJ, Claridge TD, Schofield CJ (August 2016). "Structural basis for oxygen degradation domain selectivity of the HIF prolyl hydroxylases". Nat. Commun. 7: 12673. Bibcode:2016NatCo...712673C. doi:10.1038/ncomms12673. PMC 5007464. PMID 27561929.
  30. ^ William C, Nicholls L, Ratcliffe P, Pugh C, Maxwell P (2004). "The prolyl hydroxylase enzymes that act as oxygen sensors regulating destruction of hypoxia-inducible factor α". Advan. Enzyme Regul. 44: 75–92. doi:10.1016/j.advenzreg.2003.11.017. PMID 15581484.
  31. ^ Roach PL, Clifton IJ, Hensgens CM, Shibata N, Schofield CJ, Hajdu J, Baldwin JE (June 1997). "Structure of isopenicillin N synthase complexed with substrate and the mechanism of penicillin formation". Nature. 387 (6635): 827–830. doi:10.1038/42990. PMID 9194566. S2CID 205032251.
  32. ^ Rose NR, McDonough MA, King ON, Kawamura A, Schofield CJ (August 2011). "Inhibition of 2-oxoglutarate dependent oxygenases". Chem. Soc. Rev. 40 (8): 4364–4397. doi:10.1039/c0cs00203h. PMID 21390379.
  33. ^ Yeh TL, Leissing TM, Abboud MI, Thinnes CC, Atasoylu O, Holt-Martyn JP, Zhang D, Tumber A, Lippl K, Lohans CT, Leung IK, Morcrette H, Clifton IJ, Claridge TD, Kawamura A, Flashman E, Lu X, Ratcliffe PJ, Chowdhury R, Pugh CW, Schofield CJ (September 2017). "Molecular and cellular mechanisms of HIF prolyl hydroxylase inhibitors in clinical trials". Chem. Sci. 8 (11): 7651–7668. doi:10.1039/C7SC02103H. PMC 5802278. PMID 29435217.
  34. ^ Hopkinson RJ, Tumber A, Yapp C, Chowdhury R, Aik W, Che KH, Li XS, Kristensen JB, King ON, Chan MC, Yeoh KK, Choi H, Walport LJ, Thinnes CC, Bush JT, Lejeune C, Rydzik AM, Rose NR, Bagg EA, McDonough MA, Krojer T, Yue WW, Ng SS, Olsen L, Brennan PE, Oppermann U, Muller-Knapp S, Klose RJ, Ratcliffe PJ, Schofield CJ, Kawamura A (August 2013). "5-Carboxy-8-hydroxyquinoline is a Broad Spectrum 2-Oxoglutarate Oxygenase Inhibitor which Causes Iron Translocation". Chem. Sci. 4 (8): 3110–3117. doi:10.1039/C3SC51122G. PMC 4678600. PMID 26682036.
  35. ^ Kwon HS, Choi YK, Kim JW, Park YK, Yang EG, Ahn DR (July 2011). "Inhibition of a prolyl hydroxylase domain (PHD) by substrate analog peptides". Bioorg. Med. Chem. Lett. 21 (14): 4325–4328. doi:10.1016/j.bmcl.2011.05.050. PMID 21665470.
  36. ^ Sesti C, Simkhovich BZ, Kalvinsh I, Kloner RA (Mar 2006). "Mildronate, a novel fatty acid oxidation inhibitor and antianginal agent, reduces myocardial infarct size without affecting hemodynamics". Journal of Cardiovascular Pharmacology. 47 (3): 493–9. doi:10.1097/01.fjc.0000211732.76668.d2 (inactive 31 October 2021). PMID 16633095.{{cite journal}}: CS1 maint : 2021년 10월 현재 DOI 비활성화(링크)
  37. ^ Liepinsh E, Vilskersts R, Loca D, Kirjanova O, Pugovichs O, Kalvinsh I, Dambrova M (Dec 2006). "Mildronate, an inhibitor of carnitine biosynthesis, induces an increase in gamma-butyrobetaine contents and cardioprotection in isolated rat heart infarction". Journal of Cardiovascular Pharmacology. 48 (6): 314–9. doi:10.1097/01.fjc.0000250077.07702.23. PMID 17204911. S2CID 1812127.
  38. ^ Hayashi Y, Kirimoto T, Asaka N, Nakano M, Tajima K, Miyake H, Matsuura N (May 2000). "Beneficial effects of MET-88, a gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor in rats with heart failure following myocardial infarction". European Journal of Pharmacology. 395 (3): 217–24. doi:10.1016/S0014-2999(00)00098-4. PMID 10812052.
  39. ^ Mbenza NM, Nasarudin N, Vadakkedath PG, Patel K, Ismail AZ, Hanif M, Wright LJ, Sarojini V, Hartinger CG, Leung IK (June 2021). "Carbon monoxide is an inhibitor of HIF prolyl hydroxylase domain 2". ChemBioChem. 22 (15): 2521–2525. doi:10.1002/cbic.202100181. PMID 34137488. S2CID 235460239.
  40. ^ Metzen E, Zhou J, Jelkmann W, Fandrey J, Brüne B (August 2003). "Nitric Oxide Impairs Normoxic Degradation of HIF-1α by Inhibition of Prolyl Hydroxylases". Molecular Biology of the Cell. 14 (8): 3470–3481. doi:10.1091/mbc.E02-12-0791. PMC 181582. PMID 12925778.
  41. ^ Berchner-Pfannschmidt U, Yamac H, Trinidad B, Fandrey J (January 2007). "Nitric oxide modulates oxygen sensing by hypoxia-inducible factor 1-dependent induction of prolyl hydroxylase 2". Journal of Biological Chemistry. 282 (3): 1788–1796. doi:10.1074/jbc.M607065200. PMID 17060326. S2CID 26185260.
  42. ^ Mbenza NM, Vadakkedath PG, McGillivray DJ, Leung IK (December 2017). "NMR studies of the non-haem Fe(II) and 2-oxoglutarate-dependent oxygenases". J. Inorg. Biochem. 177: 384–394. doi:10.1016/j.jinorgbio.2017.08.032. PMID 28893416.
  43. ^ Leung IK, Demetriades M, Hardy AP, Lejeune C, Smart TJ, Szöllössi A, Kawamura A, Schofield CJ, Claridge TD (January 2013). "Reporter ligand NMR screening method for 2-oxoglutarate oxygenase inhibitors". J. Med. Chem. 56 (2): 547–555. doi:10.1021/jm301583m. PMC 4673903. PMID 23234607.
  44. ^ Leung IK, Flashman E, Yeoh KK, Schofield CJ, Claridge TD (January 2010). "Using NMR solvent water relaxation to investigate metalloenzyme-ligand binding interactions". J. Med. Chem. 53 (2): 867–875. doi:10.1021/jm901537q. PMID 20025281.
  45. ^ Khan A, Leśniak RK, Brem J, Rydzik AM, Choi H, Leung IK, McDonough MA, Schofield CJ, Claridge TD (February 2017). "Development and application of ligand-based NMR screening assays for γ-butyrobetaine hydroxylase". Med. Chem. Commun. 7 (5): 873–880. doi:10.1039/C6MD00004E.
  46. ^ Hopkinson RJ, Hamed RB, Rose NR, Claridge TD, Schofield CJ (March 2010). "Monitoring the activity of 2-oxoglutarate dependent histone demethylases by NMR spectroscopy: direct observation of formaldehyde". ChemBioChem. 11 (4): 506–510. doi:10.1002/cbic.200900713. PMID 20095001. S2CID 42994868.
  47. ^ Poppe L, Tegley CM, Li V, Lewis J, Zondlo J, Yang E, Kurzeja RJ, Syed R (November 2009). "Different modes of inhibitor binding to prolyl hydroxylase by combined use of X-ray crystallography and NMR spectroscopy of paramagnetic complexes". J. Am. Chem. Soc. 131 (46): 16654–16655. doi:10.1021/ja907933p. PMID 19886658.
  48. ^ Bleijlevens B, Shivarattan T, Flashman E, Yang Y, Simpson PJ, Koivisto P, Sedgwick B, Schofield CJ, Matthews SJ (September 2008). "Dynamic states of the DNA repair enzyme AlkB regulate product release". EMBO Rep. 9 (9): 872–877. doi:10.1038/embor.2008.120. PMC 2529343. PMID 18617893.
  49. ^ Flashman E, Bagg EA, Chowdhury R, Mecinović J, Loenarz C, McDonough MA, Hewitson KS, Schofield CJ (February 2008). "Kinetic rationale for selectivity toward N- and C-terminal oxygen-dependent degradation domain substrates mediated by a loop region of hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylases". J. Biol. Chem. 283 (7): 3808–3815. doi:10.1074/jbc.M707411200. PMID 18063574. S2CID 34893579.
  50. ^ Demetriades M, Leung IK, Chowdhury R, Chan MC, McDonough MA, Yeoh KK, Tian YM, Claridge TD, Ratcliffe PJ, Woon EC, Schofield CJ (July 2012). "Dynamic combinatorial chemistry employing boronic acids/boronate esters leads to potent oxygenase inhibitors". Angew. Chem. Int. Ed. 51 (27): 6672–6675. doi:10.1002/anie.201202000. PMID 22639232.
  51. ^ Mecinović J, Chowdhury R, Liénard BM, Flashman E, Buck MR, Oldham NJ, Schofield CJ (April 2008). "ESI-MS studies on prolyl hydroxylase domain 2 reveal a new metal binding site". ChemMedChem. 3 (4): 569–572. doi:10.1002/cmdc.200700233. PMID 18058781. S2CID 37628097.
  52. ^ Stubbs CJ, Loenarz C, Mecinović J, Yeoh KK, Hindley N, Liénard BM, Sobott F, Schofield CJ, Flashman E (May 2009). "Application of a proteolysis/mass spectrometry method for investigating the effects of inhibitors on hydroxylase structure". J. Med. Chem. 52 (9): 2799–2805. doi:10.1021/jm900285r. PMID 19364117.
  53. ^ Proshlyakov DA, McCracken J, Hausinger RP (April 2016). "Spectroscopic analyses of 2-oxoglutarate-dependent oxygenases: TauD as a case study". J. Biol. Inorg. Chem. 22 (2–3): 367–379. doi:10.1007/s00775-016-1406-3. PMC 5352539. PMID 27812832.
  54. ^ McNeill LA, Bethge L, Hewitson KS, Schofield CJ (January 2005). "A fluorescence-based assay for 2-oxoglutarate-dependent oxygenases". Anal. Biochem. 336 (1): 125–131. doi:10.1016/j.ab.2004.09.019. PMID 15582567.
  55. ^ Luo L, Pappalardi MB, Tummino PJ, Copeland RA, Fraser ME, Grzyska PK, Hausinger RP (June 2006). "An assay for Fe(II)/2-oxoglutarate-dependent dioxygenases by enzyme-coupled detection of succinate formation". Anal. Biochem. 353 (1): 69–74. doi:10.1016/j.ab.2006.03.033. PMID 16643838.
  56. ^ Rydzik AM, Leung IK, Kochan GT, Thalhammer A, Oppermann U, Claridge TD, Schofield CJ (July 2012). "Development and application of a fluoride-detection-based fluorescence assay for γ-butyrobetaine hydroxylase". ChemBioChem. 13 (11): 1559–1563. doi:10.1002/cbic.201200256. PMID 22730246. S2CID 13956474.
  57. ^ Huang CW, Liu HC, Shen CP, Chen YT, Lee SJ, Lloyd MD, Lee HJ (May 2016). "The different catalytic roles of the metal-binding ligands in human 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase" (PDF). Biochem. J. 473 (9): 1179–1189. doi:10.1042/BCJ20160146. PMID 26936969.
  58. ^ Flagg SC, Martin CB, Taabazuing CY, Holmes BE, Knapp MJ (August 2012). "Screening chelating inhibitors of HIF-prolyl hydroxylase domain 2 (PHD2) and factor inhibiting HIF (FIH)". J. Inorg. Biochem. 113: 25–30. doi:10.1016/j.jinorgbio.2012.03.002. PMC 3525482. PMID 22687491.
  59. ^ Cunliffe CJ, Franklin TJ, Gaskell RM (December 1986). "Assay of prolyl 4-hydroxylase by the chromatographic determination of [14C]succinic acid on ion-exchange minicolumns". Biochem. J. 240 (2): 617–619. doi:10.1042/bj2400617. PMC 1147460. PMID 3028379.
  60. ^ Ehrismann D, Flashman E, Genn DN, Mathioudakis N, Hewitson KS, Ratcliffe PJ, Schofield CJ (January 2007). "Studies on the activity of the hypoxia-inducible-factor hydroxylases using an oxygen consumption assay". Biochem. J. 401 (1): 227–234. doi:10.1042/BJ20061151. PMC 1698668. PMID 16952279.