CUX1

CUX1

CUX1은 동물 유전자이다.이름은 Cut like homobox 1의 약자입니다."컷"이라는 용어는 드로소필라 멜라노가스터의 [1]돌연변이에서 관찰된 "컷 윙" 표현형에서 유래했습니다.포유동물에서 CCAAT 치환 활성은 원래 DNA 결합 [2]분석에서 설명되었다.인간 유전자는 CCAAT 치환 단백질(CDP)의 정제 후 확인되었으며 CDP, Cut-like 1(CUTL1), CDP/Cut, 마지막으로 CUX1로 불렸다.[3] (따라서 CUX1에 대한 문헌 검색은 많은 초기 연구를 불러오지 못했다.)절단된 호메오박스 유전자는 모든 메타조아에 존재한다.포유동물에서 CUX1은 모든 조직에서 보편적으로 발현된다.CUX2라고 불리는 두 번째 유전자는 주로 신경 [4]세포에서 발현된다.

CUX1 리뷰

여러 리뷰 염색체의 조직 특유의 기능과 유전적 상호 작용과 CDP의 CUX1의 골수 세포 lineage,[6]여러 CUX1 isoforms에 포유류의 cells,[5]표현과 활동 안에 이른 특성화 파견했다, DNA결합, 이른 쥐 모델과 CUX1의 신장 dev에서 세포를 사용한 assays,[7][8]역할의 모드.elopment고항상성,[9] CUX1이 세포 이동과 [10]침입을 자극하는 메커니즘, 피질 상층의[11][12] 뉴런에서 CUX1과 CUX2의 역할 및 [13]암에서 CUX1의 역설적 의미.또한, 많은 논평들이 보다 구체적인 견해와 [14][15][16][17]추측을 제시한다.

게놈 구조

인간 CUX1 유전자는 2개의 대체 첫 번째 엑손과 23개의 [18][19]엑손과 함께 44만 개 이상의 염기쌍을 포함하고 있어 크다.마지막 엑손은 약한 폴리아데닐화 부위가 있어 RNA 중합효소 II가 종종 추가적인 10 엑손에 도달할 때까지 전사를 계속할 수 있습니다.exon 14에서 exon 25로의 이 긴 전사체의 스플라이싱은 CASP(Cut alternative splised product)[20]라고 불리는 단백질을 코드하는 성숙한 mRNA를 생성한다.CASP는 Golgi에 현지화되어 CUX1 [21]기능에 전혀 영향을 주지 않는 것 같습니다.그러나 유전자의 복잡한 구조 때문에 마이크로어레이의 올리고 대부분은 CASP에 고유한 가장 많은 3' 엑손에서 파생되었다.따라서, RNA 염기서열 분석의 등장이 있기 전까지 CUX1 발현 데이터는 기본적으로 면역 조직 화학적 분석으로 제한되었다.마찬가지로 CRISPR-Cas 스크리닝 연구의 많은 가이드 RNA는 CASP 특이적 엑손들을 대상으로 하며 CUX1에 영향을 미치지 않는다.

CUX1 단백질 아이소폼, 진화적으로 보존된 영역 및 기능 영역

두 개의 전사 시작 부위, 일부 엑손의 대체 스플라이싱과 단백질 분해 처리가 결합되어 여러 개의 CUX1 단백질[3][22][23][24][25][26][27] 아이소폼을 생성한다(검토됨[7]).p200 CUX1이라고 불리는 전장 단백질에는 5개의 진화적으로 보존된 도메인이 포함되어 있습니다.코일 코일(CC), 3개의 컷 도메인(C1, C2, C3)은 원래 Cut repeats(CR)라고 불리며 Cut homeodomain(HD)[3][28]이라고 불립니다.코일 코일 기능은 아직 정의되지 않았습니다.3개의 Cut 도메인과 Cut 호메오도메인은 원래 DNA 결합 [29][30][31][32]도메인으로 특징지어졌으며, 나중에 단백질-단백질 [33][34][35][36]상호작용에도 관여하는 것으로 밝혀졌다.이러한 보존 도메인 외에 n 말단 100 아미노산은 자가억제 도메인을 포함하고, 호메오도메인의 하류 카르복시 말단 영역은 활성 억제 도메인으로 [37][38]기능하는 것으로 나타났다.중후반 G1에서 전장단백질을 단백질 분해처리하여 약 n말단 747 아미노산이 결여되어 CUT 도메인 2, 3 및 Cut 호메오도메인(C2C3HD)의 3개의 DNA 결합 도메인만을 포함하는 짧은 아이소폼 p110 CUX1을 생성한다.

히스티딘 태그 부착 융합 단백질과의 DNA 결합 분석에서는 하나의 Cut 도메인이 DNA 결합에 충분하지 않은 반면, CR1CR2, CR3HD [39]및 CR2CR3HD와 같은 여러 도메인의 조합은 뚜렷한 친화력과 동역학을 가진 DNA에 결합하는 것으로 확인되었다.C1C2 단백질은 매우 빠른 "on" 및 "off" DNA 결합 속도를 보인 반면, Cut 도메인과 Cut 호메오도메인의 조합은 느린 결합 속도론을 [39]보였다.흥미롭게도 곤충세포에서 정제된 전장 CUX1 단백질은 CR1CR2와 유사한 DNA 결합역동성을 보여 전장 [39]단백질의 맥락에서 Cut 호메오도메인이 활성화되지 않을 수 있음을 시사한다.

p200 CUX1의 생화학 및 세포 활성

p200 CUX1은 매우 풍부한 단백질로 매우 빠른 속도 [39]운동학으로 DNA에 결합합니다.이는 DNA에 안정적으로 결합하고 공동활성제 또는 공동억제제를 모집하는 고전적인 전사인자로서의 역할과는 일치하지 않지만, p200 CUX1 단백질은 여전히 결합 부위 [37]점유 경쟁에 의해 전사를 억제할 수 있다.실제로 CUX1은 원래 CCAAT 치환 단백질(CDP)[3][40]로 정제되었다.전사억제에서 이러한 잠재적 역할 외에도 최근 연구에 따르면 p200 CUX1은 염기절제 복구의 보조인자로 기능한다.체외에서 CUX1의 CUT 도메인은 8-옥소구아닌 DNA 글리코실라아제(OGG1) 및 아푸린산/아피리미딘산 엔도뉴클레아제(APE1)[35][36][41][42]의 효소 활성을 자극한다.체외 DNA수리 assays에서 결과에 협정에서, p200 CUX1-GFP 융합 단백질이 빠르게 DNA손상는 동안 CUX1 인간 세포에서 knockdown 레이저 microirradiation,[42]에 의해 발생할 및 치료에 H2O2,는 경우에는 3로 암세포를 sensitizes 산화적 DNA손상과 유전자 DNA에서mono-alkylated 기지의 수리 지연의 원인이 된다.5][41]ionizing[42] 방사선과 모노알킬화제 테모졸로미드.[36]반대로 p200 CUX1 과발현은 동일한 치료에 [35][36][41][42]대한 암세포의 저항성을 증가시킨다.구조/기능 해석에 따르면 핵국재신호(C1C2-NLS)에 링크된 Cut 도메인 1, 2를 포함한 융합단백질이 DNA 손상에 신속하게 투입되어 [36][42]게놈 DNA의 복구산화성 DNA 손상 및 모노알킬화 염기를 촉진하기에 충분하다.C1C2-NLS 단백질에는 전사 활성화 [35][42]잠재력이 없기 때문에 이러한 결과는 Cut 도메인이 DNA 수복에 직접 관여한다는 것을 암시한다.

p110 CUX1의 전사 및 세포 활성

짧은 p110 CUX1 이소폼은 DNA와 안정적으로 상호작용하며 프로모터 문맥에 [43][44]따라 전사억제제 또는 활성제 역할을 할 수 있다.전사 및 세포 기반 분석은 p110 CUX1이 세포 주기 진행 및 세포 [24][45]증식을 자극하고, 스핀들 조립체 [46]체크포인트를 강화하며, 효율적인 DNA 손상 [47]응답을 보장하고, 세포 이동 및 [44][48]침입을 촉진하고, 아포토시스 [49]신호에 대한 저항성을 증가시키는 역할을 하는 것으로 나타났다.주목할 점은 p200 CUX1 단백질은 이러한 모든 전사 및 세포 기반 분석에서 비활성화되었다는 것입니다.

p110 CUX1은 인간 비만과 높은 관련성을 가진 FTO 단일 뉴클레오티드 다형(SNP) rs8050136 또는 rs1421085의 보호 대립 유전자와 결합하고,[53][54] 비만의 결과에서 RPGRIP1L의 발현을 촉진하는 것으로 입증되었으며,[50][51][52] CUX의 중요한 역할을 시사한다.

인간 암에서의 CUX1 과잉 발현

CUX1은 많은 [55]암에서 과다 발현된다.The Cancer Genome Atlas(TCGA)가 수행한 인간 대장암과 직장암의 포괄적인 분자 특성은 CUX1을 종양 공격성과 유전자 발현/신체 복제 번호 [56]변화 사이의 상관 관계를 보여주는 척도에서 5번째 유전자로 평가했다.TCGA 및 REMBRANDT 데이터는 또한 높은 CUX1 mRNA 발현을[57] 가진 교아종 환자의 생존 기간이 짧다는 것을 보여준다(검토[36]).소규모 연구에서 유방암, 췌장 및 교아종 암에 대한 면역 조직 화학적 분석에 따르면 CUX1 발현이 재발 없는 전체 [36][48][49][58]생존과 반비례적인 상관관계가 있는 것으로 나타났다.인트론 20 내에서 개시되어 p75 아이소폼 코드인 대체 CUX1 전사물이 고환 및 [22][25]흉선에 특이적으로 발현된다.이 전사물은 많은 유방 종양 세포주와 유방 [22]종양에서 비정상적으로 발현되는 것으로 밝혀졌다.유방 상피 세포에서 이 전사를 발현하는 트랜스제닉 마우스는 [59]폐로의 전이를 수반하는 유방 종양이 발생하는 것으로 나타났다.

CUX1 트랜스제닉 마우스 종양

CUX1 트랜스제닉 마우스는 긴 대기 시간 [41][46][59][60][61][62]후에 여러 장기 및 조직에 종양이 발생한다.유방상피세포에서 p75, p110 또는 p200 CUX1 중 하나를 발현하는 트랜스제닉 마우스는 침투율이 낮고(~20%) 대기시간이 [41][59]긴 유방종양이 발생한다.폐로의 전이는 p75 [59]CUX1을 발현하는 유선종양의 3가지 사례에서 관찰되었다.

작용 메커니즘은 p110 CUX1과 p200 CUX1 사이에 크게 다르다. 유방 상피 세포에서 p110 CUX1을 발현하는 트랜스제닉 마우스는 세포 [46][59]분열로 인한 사배체 염색체 번호를 나타내는 유방 종양이 발생하며, 사배체 통과를 암시한다.세포는 보통 여러 개의 중심체를 가진 사질체로 살아남지 못한다.p110 CUX1의 과발현은 스핀들 조립체 체크포인트를 강화하고 외측수심체가 2극으로 집적될 때까지 유사분열을 지연시키는 전사 프로그램을 활성화하여 양극성 유사분열과 사질세포의 생존을 가능하게 하는 것으로 나타났다.그러나 다극 중간체 통과는 색소 침착을 풍부하게 하여 염색체 분리를 잘못하고 종양유전세포가 [46]출현하는 유배체 집단을 빠르게 생성한다.

p200 CUX1 트랜스제닉 마우스에서 발생하는 종양은 이러한 종양의 44%가 Kras [41]유전자를 활성화하는 자발적 돌연변이를 가지고 있기 때문에 다른 행동 형태를 드러낸다.RAS와 p200 CUX1의 협력은 폐 [41]렌티바이러스 감염으로 확인되었다.RAS 발암유전자는 1차 세포를 변형시키지 않고 세포의 노화를 일으킨다.이는 산화적 DNA 손상을 초래하는 활성산소종(ROS)의 생산 증가로 인해 발생합니다.생화학 및 세포 기반 분석에서는 CUX1 내의 CUT 도메인과 다른 Cut 도메인 단백질이 염기 절제 복구 경로의 일부 효소의 효소 활동을 자극하고 산화 DNA 손상의 [35][36][41][42][63][64]복구를 가속화하는 것으로 나타났다.따라서, KRAS와 CUX1에 감염된 인간 및 1차 설치류 섬유아세포는 KRAS만을 수신하지만 DNA 손상이 훨씬 [41]적은 세포와 유사한 ROS 수준을 보인다.이러한 발견과 일치하여, CUX1 녹다운은 KRAS, HRAS, BRAF 또는 EGFR에서 [41][42]돌연변이를 활성화한 결과로 높은 수준의 ROS를 보이는 모든 암 세포에서 합성 치사적이다.

CUX1을 충분한 종양 억제제로 정의하는 유전자 연구

CUX1이 상주하는 7q22.1 염색체 부위의 헤테로 접합성 손실(LOH)은 다양한 [65][66][67][68]암의 8-22%에서 보고되었고 치료 관련 [69][70]백혈병에서 50% 가까이 보고되었다.나머지 [71][72][73][74]대립유전자에서 불활성화 돌연변이가 발견되지 않아 7q22.1에서 CUX1이 종양억제유전자일 수 있다는 생각은 한동안 일축됐다.그러나 평활근종과 골수성 백혈병에서의 정교한 매핑은 결국 [74][75][76][77][78][79]이 영역의 유일한 종양 억제 유전자로 CUX1을 지목했다.이러한 유전자 데이터는 CUX1이 충분한 종양 억제 유전자일 수 있음을 시사한다.LOH 사건 외에도, 대규모 DNA 염기서열처리는 양쪽 대립 유전자가 [80]존재하는 암의 1~5%에서 불활성 점 돌연변이를 확인했다.두 개의 CUX1 대립 유전자가 모두 불활성화된 종양은 없습니다.

CUX1의 종양 억제 기능은 무엇입니까?

종양의 유지와 진행에 있어서 그 역할을 설명하는 CUX1의 생화학적인 활성은 잘 정의되어 있지만, 종양 억제에 관여하는 CUX1의 생화학적인 기능은 아직 확실히 확립되어 있지 않다.두 가지 메커니즘이 제안되었습니다.한 연구는 CUX1이 PIK3의 전사 활성제 역할을 한다고 보고했다.PI3K p110 촉매 서브유닛의 [80][81]직접 억제제인 포스포이노시티드-3-키나아제 상호작용 단백질 1(PIK3IP1)을 코드하는 유전자 IP1.CUX1의 녹다운으로 인해 PIK3가 감소했습니다.PI3K 시그널링 및 AKT [80]시그널링의 증가와 관련된IP1 표현.그러나 다른 연구에서는 CUX1 자체가 AKT [49]시그널링의 대상이라고 주장했습니다.인슐린 유사 성장인자 1(IGF1) 또는 AKT2 과발현에 의한 PI3K-AKT 시그널링 경로의 활성화는 CUX1의 상향 조절을 초래하고 아포토시스 저항성과 관련이 있는 반면, PI3K 억제제 LY294002에 의한 세포 처리는 CUX1의 발현을 감소 및 [49]증가시켰다.이 두 연구의 결과와 결론의 불일치가 세포 유형의 차이 또는 다른 이유로 설명될 수 있는지 여부는 검증되어야 한다.CUX1의 염기 절제 수복에 대한 보조적 역할은 그것의 종양 억제 기능이 DNA 수복에 대한 그것의 기능과 관련이 있을 가능성을 제기했습니다.CUX1 녹다운은 여러 셀 라인에서 DNA 복구를 지연시킵니다.Cux1-/- 녹아웃마우스에서 유래한 마우스 배아섬유아세포(MEF)는 게놈 불안정성을 증가시키고 Cux1+/-- 헤테로 접합 MEF는 DNA 수복에 불충분하다.그러나, CUX1의 반구형성이 돌연변이 빈도 및/또는 게놈 재배열 빈도를 증가시킴으로써 암 위험을 증가시키는지 여부는 공식적으로 시험해야 한다.

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