말론일-코아 데카복실라아제 결핍증

Malonyl-CoA decarboxylase deficiency
말론일-코아 데카복실라아제 결핍증
기타 이름말론산뇨증
Malonyl-CoA2.svg
말로닐코아

MCD(Malonyl-CoA decarboxylase)는 Malonyl-CoA decarboxylase의 활동을 방해하는 유전적 돌연변이에 의해 발생하는 자가면역성[1] 대사 장애다.이 효소는 Malonyl-CoA(지방산 전구체 및 지방산 산화 차단제)를 아세틸-CoA와 이산화탄소로 분해한다.

징후 및 증상

이 장애의 징후와 증상은 전형적으로 유아기에 나타난다.거의 모든 피해 아동들이 발육을 지연시켰다.추가적인 징후와 증상으로는 약한 근육음(하이포토니아), 발작, 설사, 구토, 저혈당(하이포혈당) 등이 있을 수 있다.심장근육을 약화시키고 확장시키는 심근병증이라는 심장질환은 악성코닐-코아 데카복실라아제 결핍의 또 다른 흔한 특징이다.

심근병증, 대사산증 등 말로닐-코아 데카복실라아제 결핍증에서 흔히 나타나는 증상은 세포질 내 말로닐-코아의 고농축에 의해 유발된다.높은 수준의 말로닐-CoA는 지방 아킬 그룹인 CPT1의 캐리어를 비활성화하여 지방산의 β-산화 작용을 억제하여 지방산이 산화를 위해 미토콘드리아 매트릭스로 들어가는 것을 차단한다.[2]

네덜란드에서 행해진 한 연구는 카르니틴 보충제와 저지방 식이요법이 우리 몸의 말론산 수치를 낮추는 데 도움이 될 수 있다고 제안했다.[3]

유전학

Malonyl-CoA decarboxylase 결핍증에는 자가 열성 유전 패턴이 있다.

MLYCD 유전자의 돌연변이에 의해 16q24번 염색체에 위치한 MLYCD 유전자의 돌연변이에 의해 Malonyl-CoA decarboxylase 결핍이 발생한다.[4]이 유전자는 말론릴-CoA 데카복실라아제 효소를 암호화한다.세포 내에서, 이 효소는 지방산이라고 불리는 특정 그룹의 지방의 형성과 분해를 조절하는 것을 돕는다.

심장 근육을 포함한 많은 조직들은 지방산을 에너지의 주요 공급원으로 사용한다.MLYCD 유전자의 돌연변이는 악성코닐-CoA 데카복실라아제의 기능을 감소시키거나 제거한다.이 효소의 부족은 지방산 형성과 파괴의 정상적인 균형을 깨뜨린다.그 결과 지방산은 에너지로 전환될 수 없어 저혈당, 심근병증 등 이 질환의 특징으로 이어질 수 있다.지방산 가공의 부산물은 조직에 축적되는데, 이것은 또한 말론일-CoA 데카복실라아제 결핍의 징후와 증상에도 기여한다.

Malonyl-CoA decarboxylase 결핍증은 자가 열성 패턴으로 유전된다.[1]이는 결함이 있는 유전자가 오토솜(염색체 16은 오토솜)에 위치한다는 것을 의미하며, 각 부모로부터 유전된 결함 유전자의 2개 복사본이 이 장애를 가지고 태어나도록 요구된다.자가 열성 장애를 가진 아이의 부모는 둘 다 결함이 있는 유전자의 사본 한 부를 가지고 있지만, 보통 장애의 영향을 받지 않는다.

말로닐-코아 데카복실라아제 결핍증은 극히 드물지만 단백질 전사 조절의 이상이 원인이라는 증거가 있다.[2]분자 기준을 살펴보면, 두 개의 뚜렷한 동란 돌연변이가 인간에게 말로닐-코아 데카르복실라아제 결핍을 유발하는 것으로 밝혀졌다.첫 번째 돌연변이는 유전자가 C에서 G로 전이되어 단백질에 조기 정지 신호를 유발하는 것이다.두 번째 돌연변이는 성숙한 RNA에 염기쌍을 삽입하는 것으로, 결국 단백질이 잘리게 된다.[5]

결국 MCD 결핍으로 이어지는 동질 돌연변이가 모성 UPD의 이소디절제술에 의해 발생한다는 연구 결과도 확인됐다.이는 이러한 질병이 부성 출처가 아닌 어머니의 유전자 프로파일에서 유전될 가능성이 높다는 것을 나타낸다.[3]

병리학

말론일-코아 데카복실라아제의 효소 활성 없이 세포 말-코아는 극적으로 증가하여 결국 말론산과 코아를 생산하는 비특정적인 단체인 아킬-코아 하이드롤라아제에 의해 분해된다.말론산은 Krebs 사이클 억제제로 세포가 산화를 통해 ATP를 만드는 것을 막는다.이 상태에서, ATP를 만들기 위해, 세포들은 어쩔 수 없이 글라이코분해를 증가시킬 수밖에 없는데, 이것은 부산물로 젖산을 생산한다.젖산과 말론산이 증가하면 혈액 pH가 급격히 낮아져 젖산과 말론산뇨(산소변)가 모두 발생한다.이런 상태는 20건이 채 되지 않아 매우 드물다.

1999년까지 호주에서 인간에게 보고된 말라니엘-코아 데카르복실라아제 결핍은 7건뿐이었지만, 이 결핍은 주로 어린 시절에 발생한다.신고된 7건의 말로닐-코아 데카복실라제 결핍 환자 중 환자는 4~13세 연령대가 있으며 모두 신경발생이 지연되는 공통 증상을 갖고 있다.[5]네덜란드에서도 비슷한 연구가 진행되었고, 8일에서 12세 사이의 어린이 연령대에서 17건의 말라리아 데카복실라아제 결핍 사례가 보고되었다.[2]

아직 이 결핍의 병원성 메커니즘에 대한 명확한 이해를 얻지 못하였지만, 일부 연구자들은 Malonyl-CoA와 CTP1 효소의 뇌 특이적 상호작용을 제안하여 MCD 결핍의 설명되지 않은 증상을 초래할 수 있다.[3]

높은 수준의 지질 유발 효소가 발견되는 뇌의 시상하부와 피질에서 다량의 MCD가 분리되어 있어, MCD가 뇌의 지질 합성에 역할을 한다는 연구 결과가 나왔다.[2]Malonyl-CoA와 CPT1 사이의 교란된 상호작용은 또한 비정상적인 뇌 발달을 야기할 수 있다.[2]

Malonyl-CoA decarboxylase는 미토콘드리아와 페록시솜에서 모두 β-oxidation 과정에 중요한 역할을 한다.[5]일부 다른 저자들은 또한 개발 지연에 기여하는 것은 과산화지질 β-oxidation의 MCD 결핍 유발 억제라는 가설을 세웠다.[5]

진단

치료

참조

  1. ^ a b MacPhee, G. B.; Logan, R. W.; Mitchell, J. S.; Howells, D. W.; Tsotsis, E.; Thorburn, D. R. (October 1993). "Malonyl coenzyme a decarboxylase deficiency". Archives of Disease in Childhood. 69 (4): 433–436. doi:10.1136/adc.69.4.433. PMC 1029550. PMID 8259873.
  2. ^ a b c d e de Wit MC, de Coo IF, Verbeek E, Schot R, Schoonderwoerd GC, Duran M, de Klerk JB, Huijmans JG, Lequin MH, Verheijen FW, Mancini GM (February 2006). "Brain abnormalities in a case of malonyl-CoA decarboxylase deficiency". Molecular Genetics and Metabolism. 87 (2): 102–6. doi:10.1016/j.ymgme.2005.09.009. PMID 16275149.
  3. ^ a b c Malvagia S, Papi L, Morrone A, Donati MA, Ciani F, Pasquini E, la Marca G, Scholte HR, Genuardi M, Zammarchi E (November 2007). "Fatal malonyl CoA decarboxylase deficiency due to maternal uniparental isodisomy of the telomeric end of chromosome 16". Annals of Human Genetics. 71 (Pt 6): 705–12. doi:10.1111/j.1469-1809.2007.00373.x. PMID 17535268. S2CID 35678278.
  4. ^ 온라인 멘델리안 상속인(OMIM): 606761
  5. ^ a b c d FitzPatrick, DR; Hill, A; Tolmie, JL; Thorburn, DR; Christodoulou, J (August 1999). "The molecular basis of malonyl-CoA decarboxylase deficiency". American Journal of Human Genetics. 65 (2): 318–26. doi:10.1086/302492. PMC 1377930. PMID 10417274.

외부 링크