MSH3
MSH3MSH3 | |||||||||||||||||||||||||
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식별자 | |||||||||||||||||||||||||
별칭 | MSH3, DUP, MRP1, mutS homolog 3, FAP4 | ||||||||||||||||||||||||
외부 ID | OMIM: 600887 MGI: 109519 HomoloGene: 1829 GeneCard: MSH3 | ||||||||||||||||||||||||
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직교체 | |||||||||||||||||||||||||
종 | 인간 | 마우스 | |||||||||||||||||||||||
엔트레스 | |||||||||||||||||||||||||
앙상블 | |||||||||||||||||||||||||
유니프로트 | |||||||||||||||||||||||||
RefSeq(mRNA) | |||||||||||||||||||||||||
RefSeq(단백질) | |||||||||||||||||||||||||
위치(UCSC) | Chr 5: 80.65 – 80.88Mb | Chr 13: 92.35 – 92.49Mb | |||||||||||||||||||||||
PubMed 검색 | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
위키다타 | |||||||||||||||||||||||||
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DNA 불일치 수리 단백질인 MutS Homologo 3(MSH3)는 MMR(Match Repair) 시스템에 참여하는 박테리아 불일치 수리 단백질 MutS의 인간 호몰로게이션이다.MSH3는 일반적으로 MSH2와 함께 헤테로디머 MutSβ를 형성하여 DNA 합성 중 미세 위성에서 긴 삽입/삭제 루프와 베이스 베이스 오퍼를 교정한다.MMR의 부족한 용량은 대장암의 약 15%에서 발견되며, MSH3 유전자의 체변형은 MMR 결핍 대장암의 약 50%에서 발견될 수 있다.[5]
유전자와 표현
인간에서 MSH3의 인코딩 유전자는 디하이드로폴레이트 환원효소(DHFR) 유전자의 업스트림 5q11-q12 위치에 있는 5번 염색체에서 발견된다.[6][7]MSH3는 222,341개의 염기쌍으로 인코딩되며 1137개의 아미노산으로 구성된 단백질을 생성한다.[8]
MSH3는 비장, 흉선, 전립선, 고환, 난소, 소장, 대장, 말초혈구, 심장, 태반, 폐, 간, 골격근신장, 췌장 등 여러 변환된 세포 라인에서 일반적으로 낮은 수준으로 표현된다.MSH3의 발현 수준은 조직마다 조금씩 다르지만, 널리 퍼져 있는 낮은 수준의 발현은 모든 세포에서 일반적으로 발현되는 '집사유지' 유전자임을 나타낸다.[7]
MSH3의 과표현 MMR 용량 감소 MSH3가 과표현되면 MutSα를 희생하여 MutSβ의 상대적 형성 수준에 급격한 변화가 일어난다.MutSα는 베이스 베이스 오퍼와 짧은 삽입/삭제 루프를 담당하며, MutSβ는 DNA의 긴 삽입/삭제 루프를 수리한다.이러한 단백질 복합체들의 상대적 수준의 급격한 변화는 MMR의 용량 감소로 이어질 수 있다. MSH3 과다압축의 경우 MSH2는 일반적으로 MSH2와 결합하여 MutSα를 형성하는 MutSβ의 높은 수준과 파트너리스 MSH6 단백질의 저하를 유도하는 MSH3로 우선 이질화한다.[9]
상호작용
MSH3는 MSH2, PCNA, BRCA1과 상호작용하는 것으로 나타났다.이러한 상호작용은 종양 억제와 DNA 수리 활동에 일반적으로 관여하는 단백질 복합체를 형성한다.
MSH3의 1차 상호작용은 MSH2와 MutSβ 복합체를 형성하는 것을 포함한다.MutSβ는 아미노-단자 영역과 카복시-단자 영역이라는 두 가지 주요 상호작용 영역과 함께 MSH2 및 MSH3의 이질측정기로 형성된다.[10]MSH3의 N-단자 영역(아미노산 126-250)은 MSH2 AA 378-625의 N-단자 영역과 접촉한다.C-단자 영역은 MSH3의 aa 1050-1128과 MSH2의 aa 875-934에서 연결된다.MSH2의 바인딩 영역은 MSH3 또는 MSH6에 바인딩할 때 동일하다.[10]MSH3와 MSH2의 아데닌 뉴클레오티드 결합 영역은 조광화와 관련된 상호작용 영역 중 하나에 포함되지 않아 뮤트세타르가 DNA에 결합하고 MMR을 수행할 수 있다.
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증식세포핵항원(PCNA)은 복제 후 MMR에 관여하는 단백질로, PCNA가 MSH3의 N단자 영역에 있는 결합 모티브를 통해 MutSβ 헤테로디머에 결합하는 것으로 나타났다.바운드 PCNA는 MutSβ 콤플렉스를 복제에 초점을 맞춘다. 이는 PCNA가 최근 복제된 DNA에서 MutSβ 및 기타 수리 단백질을 자유롭게 하도록 유도함으로써 수리를 시작하는 데 도움을 준다는 것을 보여준다.[11]
함수
MSH3의 1차적 기능은 게놈의 안정성을 유지하고, 긴 삽입/삭제 루프와 베이스 오퍼링을 교정하기 위해 이단자 MutSβ를 형성하여 종양 억제법을 제정하는 것이다.긴 삽입/삭제 루프의 경우 DNA가 심하게 구부러지고 다운스트림 베이스펜이 손상되지 않고 노출될 수 있다.MutSβ는 1-15개의 뉴클레오티드의 삽입/삭제 루프를 인식한다. MSH3의 불일치 바인딩 영역과 MSH2의 불일치 바인딩 도메인의 일부를 삽입/삭제 루프를 통해 형성된 DNA의 극한 굴곡에 의해 형성된 홈에 삽입/삭제 루프를 결합한다.[12]
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암에서의 역할
암에서 MSH3의 가장 중요한 역할은 기저기반의 오진 및 삽입/삭제 루프의 결과로 발생하는 DNA의 체세포 돌연변이를 수리하여 종양을 억제하는 것이다.MSH3의 표현상실 및 과표현 모두 발암성 효과를 초래할 수 있다.
MSH3의 과잉 표현은 MutSα와 MutSβ의 상대적 e 레벨에 급격한 변화를 초래할 수 있다.일반적으로 MutSβ는 모든 세포에서 비교적 낮은 수준으로 표현되는 반면 MutSα는 높은 수준으로 표현된다.두 단백질 모두 기저부 수리 시 중복 기능을 가지고 있지만, MutSα는 전형적으로 기저부 실측 수리 작업에 영향을 미치며 보다 일반적인 짧은 관성/삭제 루프에서도 수리를 수행한다.MSH3가 과압되었을 때 MSH2의 시퀘스터 역할을 하며, MSH6 단백질이 손상되지 않고 MutSα가 고갈됨에 따라 MutSβ와 MutSα의 상대적 레벨이 극적으로 변화한다.MutSβ는 베이스 베이스 오퍼 보정 기능의 상실을 어느 정도 보상할 수 있지만, 1-2 베이스 페어 삽입/삭제 루프를 여러 개 수리하는 데는 적합하지 않다.이것은 미세 위성 불안의 증가와 체세포 돌연변이의 증가로 이어진다.
이 효과는 약물 내성의 형태로 인간 암과 직결된다.소아 급성 림프구 백혈병과 다양한 다른 종양을 치료하는 데 흔히 사용되는 약물인 메토트렉산염에 대한 일반적인 저항 반응 중 하나는 DHFR 유전자의 증폭이다.DHFR 증폭은 MSH3의 과도한 압박으로 이어지며 암에서 약물 내성 재발을 묶었다.[9]
이와는 대조적으로 MSH3의 상실은 인간 대장암에서 특히 흔한 발암성 효과로 확인되어 온 불일치 수리결핍과 유전적 불안정을 초래할 수 있다.MSH3 녹다운을 유발하는 돌연변이는 세포가 긴 삽입/삭제 루프를 수리할 수 있는 용량이 감소하여 게놈의 마이크로위성 불안정성(MSI)을 유발하고 체세포 돌연변이의 비율을 증가시킬 수 있다.선택된 테트라뉴클레오티드 반복측정(EMAST)에서 높아진 미세 위성 변경은 MSI의 일종으로 AAAG 또는 ATAG 테트라뉴클레오티드 반복측정기가 포함된 로키가 특히 불안정하다.EMAST 표현형은 특히 흔하며, 산발적인 대장암 중 거의 60%가 높은 수준의 EMAST를 보이는 것이 종양의 높은 MSH3 결핍 세포와 연결되어 있다.[13]
참조
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추가 읽기
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