인바도포디아

Invadopodia
세포의 인바도피듐 현미경 사진.M.C. 패러치 카슨입니다

인바도포디아는 암 침윤 및 전이 [1][2]시 세포외 기질의 분해와 관련된 혈장막의 액틴이 풍부한 돌출부이다.포도솜과 매우 유사하게, 인바도포디아는 침습성 암세포에서 발견되며 세포외 기질을 통해 침입하는 그들의 능력, 특히 암세포 [3]유출에서 중요하다.인바도포디아는 일반적으로 코르탁틴, 액틴, Tks5[1][2][4] 등의 인바도포디아 국재화 단백질에 대한 면역 조직 화학과 함께 ECM(피브로넥틴, 콜라겐 등) 코팅판에 만들어지는 구멍으로 시각화된다.인바도포디아는 히알루론산 하이드로겔 어세이(hyaluronic acidhydrogel [5]assay)를 이용하여 체외 암세포주의 침윤성을 정량화하는 마커로서도 사용할 수 있다.

역사와 논란

1980년대 초, 연구자들은 Rous Sarcoma 바이러스에 의해 변형된 세포의 복부 막에서 나오는 돌출부와 그것들이 세포와 세포 외 매트릭스([1]ECM)의 접착부위에 있다는 것을 발견했다.이들은 이러한 구조를 포도솜(podosome) 또는 세포족(cellular feet)이라고 불렀지만, 나중에 이러한 부위에서 ECM의 열화가 일어나고 있다는 것을 알게 되었고, 이러한 [1]돌출부의 침습성을 강조하기 위해 invadopodia라는 이름이 만들어졌다.그 이후로, 연구자들은 종종 이 두 가지 이름을 서로 바꿔서 사용했지만, 일반적으로 포도솜은[6] 정상적인 생물학적 과정에 관여하는 구조이며, 인바도포디아는 암세포를 [1]침범하는 구조라고 받아들여지고 있다.하지만, 이 명명법에 대한 논란은 여전하며, 일부 과학자들은 이 두 가지가 별개의 구조로 여겨질 만큼 충분히 다르다고 주장하는 반면, 다른 과학자들은 인바도포디아는 단순히 조절되지 않은 포도솜이고 암세포는 단순히 새로운 메커니즘을 발명하지 않는다고 주장합니다.이러한 혼란과 두 구조 사이의 높은 유사성으로 인해, 많은 사람들이 이 둘을 집단 용어 invadosome으로 [3]분류하기 시작했다.

구조 및 구성

인바도포디아는 액틴 결합 단백질, 접착 분자, 인테그린 및 비계 [1][2][3][7]단백질로 농축된 고리 구조로 둘러싸인 액틴 코어를 가지고 있다.인바도포디아는 일반적으로 폭 0.5~2.0 um, 길이 2 um 이상으로 포도솜보다 길고,[1] 포도솜보다 훨씬 더 오래 지속된다.또한 인바도포디아는 ECM 깊숙이 침투하지만, 포도솜은 일반적으로 세포질 위로 확장되어 ECM의 [3]열화를 많이 일으키지 않습니다.

인바도포디아 형성은 여러 시그널링 경로를 수반하는 복잡한 과정으로 시작, 안정화 [7][8]및 성숙의 3단계로 설명할 수 있습니다.인바도포디아의 시작은 혈장막 내 싹의 형성을 수반하며, Src족 [1]키나제를 활성화하기 위해 포스포이노시티드 3-키나아제(PI3K)를 통해 작용하는 표피성장인자(EGF), 변형성장인자(TGFB) 또는 혈소판유래성장인자(PDGF)와 같은 성장인자에 의해 개시된다.이러한 키나아제들은 인바도포디아 형성에 중요한 역할을 하며, 활성화되면 Tks5, 시냅자닌-2 및 Abl-family 키나아제 Arg4를 포함한 인바도포디아 형성에 관여하는 여러 단백질을 인산화한다.이러한 단백질의 인산화는 신경 위스코트-알드리치 증후군 단백질(N-Wasp)을 인바도포디아에 공급하도록 유도하고, 인바도포디아는 Arp2/3를 필요로 하며, 액틴 중합과 그에 따른 인바도포디아 확장을 [9]활성화한다.인바도포디아 형성 중 중요한 단계는 인바도포디아를 안정화시키는 것으로, 인바도포디아 코어를 혈장막에 [7]고정하기 위해 Tks5(스칼프계 단백질)의 PX 도메인과 인지질, PI(3,4)P의2 상호작용을 포함한다.인바도포디아의 성숙은 지속적인 액틴 중합이 필요하며, 이 단계에는 코필린, 파신, Arg 키나제 및 mDia2를 [9]포함한 몇 가지 액틴 중합 조절제가 관여한다.인바도포디아는 매트릭스 메탈로프로테아제(MMPs), 특히 MMP2, 9, 14가 인바도포듐에 모집되어 세포외 [9]매트릭스로 방출될 때 성숙된 것으로 간주된다.

암 전이에서의 역할

전이는 암 환자 사망의 주요 원인이다; 그것은 암세포가 주변의 세포외 기질을 저하시키고 다른 조직을 침범하는 능력에 의존한다.이 과정의 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았으며, 인바도포디아의 침습적 특성 때문에 이러한 맥락에서 조사되었다.사실, 무인도포디아는 많은 암과 암세포에 관련되어 있다.암세포의 침습성 증가는 비침습성 존재와 관련이 있으며, 암세포는 [10]전이의 중요한 단계인 혈관 외출 중에 혈관 내피로 그것들을 투사하는 것이 관찰되었다.인바도포디아는 또한 유방암 [11]환자들의 더 나쁜 예후와 관련이 있는 것으로 나타났다.

인바도포디아에 특화된 단백질인 Tks5는 암의 인바이티브에 관여하고 있다.전립선암에서 tks5의 증가된 수치가 검출되었으며 Tks5의 과발현은 Src의존적 방식으로 [12]세포외 기질의 인바도포디아 형성과 분해를 유도하기에 충분했다.Tks5 발현 증가는 교종의 [13]환자 예후 불량과 관련이 있는 것으로 나타났다.폐선암 마우스 모델에서 침습성 종양은 tks5의 긴 아이소폼의 발현을 증가시킨 반면 비메타틱 종양은 짧은 아이소폼을 가진 것으로 나타났다.또한 tks5의 긴 아이소폼의 과발현이 비정전성 종양을 [14]침습시키기에 충분한 것으로 나타났다.

치료 관련성

암세포의 침습적 특성으로 인해, 연구는 전이를 억제하기 위한 잠재적 치료 대상으로 인바도피디아를 목표로 하는 것에 초점을 맞추고 있다.닭 모델 시스템에서 Saracatanib에 의한 Src 키나제를 타겟팅하여 인바도포디아 형성을 억제한 결과 인바도포디아 발생률이 감소하고 암 발병이 감소하였다.생쥐에서 tks4 또는 tks5에 대한 RNAi를 통해 직접 인바도포디아 형성을 억제함으로써 암 [10]발병을 유의하게 감소시켰다.인바도포디아의 약물활성화제 및 억제제에 대한 스크리닝은 Cdc5가 인바도포디아의 형성을 억제하는 표적이 될 수 있으며, 역설적으로 암 치료에 일반적으로 사용되는 약물인 파클리탁셀이 인바도포디아의 [15]형성을 유도한다는 것을 밝혀냈다.이러한 결과는 치료 대상으로서의 인바도포디아의 가능성을 보여주며, 이 분야의 연구는 계속되고 있다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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