원통형으로스페르모신

Cylindrospermopsin
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원통형으로스페르모신
Cylindrospermopsin structure2.png
이름
IUPAC 이름
2,4(1H,3H)-Pyrimidinedione, 6-[(R)-hydroxy[(2aS,3R,4S,5aS,7R) -2,2a,3,4,5,5a,6,7-octahydro-3-methyl-4-(sulfooxy) -1H-1,8,8b-triazaacenaphthylen-7-yl]methyl]-
기타 이름
원통형으로스페르모신[citation needed]
식별자
3D 모델(JSmol)
체비
켐벨
켐스파이더
ECHA InfoCard 100.229.780 Edit this at Wikidata
케그
펍켐 CID
유니
  • InChI=1S/C15H21N5O7S/c1-6-10-5-16-14-17-8(13(22)9-4-12(21)19-15(23)18-9)2-7(20(10)14)3-11(6)27-28(24,25)26/h4,6-8,10-11,13,22H,2-3,5H2,1H3,(H,16,17)(H,24,25,26)(H2,18,19,21,23)/p+1/t6-,7+,8-,10?,11+,13+/m1/s1 checkY
    키: LHJPHMKIGRLKDR-NPYHWSA-O checkY
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    키: LHJPHMKIGRLKDR-FGVRTCLEBA
  • O=C1/C=C(\N=C(\O)N1)[C@@H](O)[C@H]2C[C@H]4C[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](C)C3C\[NH+]=C(\N2)N34
특성.
C15H21N5O7S
어금질량 415.43
외관 화이트솔리드
높은
위험
GHS 라벨 표시:
GHS06: ToxicGHS08: Health hazard
위험
H300, H341, H370
P201, P202, P260, P264, P270, P281, P301+P310, P307+P311, P308+P313, P321, P330, P405, P501
달리 명시된 경우를 제외하고, 표준 상태(25°C [77°F], 100 kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공된다.
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Infobox 참조 자료

원통형(Cylonesrospermopsin, 약칭 CYL)은 다양한 민물 시아노박테리아에서 생산되는 시아노톡신이다.[1]CIN은 구아니디노와 황산염 그룹을 포함하는 다순환 요라실 유도체다.또한 zwitterionic이라 수용성이 높다.CIN은 간과 신장 조직에 독성이 있으며 단백질 합성을 억제하고 DNA 및/또는 RNA를 공동 수정하는 것으로 생각된다.원통형 생쥐가 발암물질인지는 알 수 없지만 생쥐에서 종양 시작 활동은 없는 것으로 보인다.[2]

CYN은 호주 퀸즐랜드 팜 아일랜드에서 미스터리 질병이 발생한 후 처음 발견되었다.이번 발병은 현지 식수 공급에 원통형 식수 라시보르스키의 꽃으로 거슬러 올라가 독소가 확인되었다.독소의 분석은 1992년에 제안된 화학 구조로 이어졌고, 2000년에 합성이 이루어진 후 수정되었다.독성 물질과 무독성 물질인 CIN의 여러 유사 물질은 격리되거나 합성되었다.

C. raciborski는 주로 열대 지역에서 관찰되었지만, 최근에는 호주, 북아메리카, 뉴질랜드, 유럽의 온대 지역에서도 발견되었다.[3]그러나 C. 라시보르스키의 C. 라시보르스키 종은 유럽에서는 확인되지 않았으며, 유럽 전역에서 발생하고 있는 몇몇 다른 시아노박테리아 종들은 그것을 합성할 수 있다.[3]

디스커버리

1979년 호주 퀸즐랜드주 팜아일랜드의 주민 138명이 위장염의 다양한 증세를 보이며 입원했다.이 모든 것들은 아이들이었다; 게다가, 10명의 어른들은 영향을 받았지만 병원에 입원하지는 않았다.복통과 구토를 포함한 초기 증상은 간염의 증상과 비슷했다; 그 후 증상은 신부전과 피비린내 나는 설사를 포함했다.소변 분석 결과 혈액과 우로비린겐과 함께 많은 환자에서 높은 수준의 단백질, 케톤, 설탕이 검출되었다.소변 분석은 배변 현미경 검사, 독극물 검사와 함께 증상에 통계적 연관성을 제공할 수 없었다.모든 환자들은 4일에서 26일 사이에 회복되었고, 그 당시에는 발병의 뚜렷한 원인이 없었다.그 원인에 대한 초기 생각으로는 수질이 나쁘고 식습관이 좋지 않았지만 결정적인 것은 없었고, 그 병은 "팜 아일랜드 미스터리 병"으로 만들어졌다.[4]

당시 이 같은 발병이 현지 식수 공급에 심각한 녹조현상과 겹쳤다는 사실이 알려졌고, 얼마 지나지 않아 초점이 해당 댐으로 쏠렸다.이 '미스테리병'에 대한 역학조사 결과, 병에 걸린 사람들이 댐의 물을 사용했기 때문에 솔로몬 댐이 연루되었다는 사실이 나중에 확인되었다.최근 황산동 구리로 녹조를 치료한 결과 녹조세포가 용해되어 독소를 물에 방출하는 현상이 뚜렷해졌다.[5]이 댐의 연구에 따르면, 조류들의 주기적인 개화는 주로 세 가지 종류의 시아노박테리아에 의해 발생하는데, 아나베나속 두 종류와 이전에 호주 해역에서 알려지지 않았던 원통형 페르모시스 라시보르스키가 그것이다.[6]세 사람의 생쥐는 아나베나 변종 두 개가 독성이 없지만 C. 라시보르스키가 독성이 강하다는 것을 보여주었다.[7]나중에 원인이 되는 화합물의 절연으로 인해 독소 원통형 원통형성체(Donklonotrospermopsin)가 확인되었다.[8]

나중에 나온 보고서는 물속의 구리 과잉이 병의 원인이라고 대안으로 제시했다.과도한 투약은 현장에서 자격이 없는 최저가 계약자를 동원해 조류를 통제한 데 따른 것이었다.[9]

화학

구조 결정

그림 1.처음에 제안된 실린더스펀드로스페르모신(CYN)의 잘못된 구조로, 4개의 링이 A-D(A-D)로 표시되어 있음.잘못된 특징은 히드록실 그룹의 방향이었다.이 인식기는 나중에 7-epicyclindrospermopsin으로 확인되었다.

원래 팜 아일랜드 변종에서 배양된 시아노박테리아를 사용한 독소의 격리는 수용성 추출물의 젤 여과와 역상 HPLC에 의해 달성되었다.구조 용해화는 질량분석(MS)과 핵자기공명(NMR) 실험을 통해 달성되었으며, 구조(더 느리게 증명된)가 제안되었다(그림 1).[8]

거의 정확한 이 분자는 세발순환 구아니딘 그룹(링 A, B, C)과 함께 우라실 링(D)을 가지고 있다.분자의 zwitterionic 성질은 분자 내에 충전된 부위의 존재가 쌍극성 효과를 만들어 극성 용매를 결합시키기 때문에 이 높은 수용성을 만든다.PH의 작은 변화에 대한 NMR 스펙트럼의 주요 신호의 민감도는 우라실 링이 케토/에놀 tautomeric 관계 안에 존재한다는 것을 시사했다. 여기서 수소 전달은 두 개의 구별되는 구조를 낳는다(그림 2).원래 에놀토토머에 있는 우라실 그룹과 구아니딘 그룹 사이의 수소 결합이 이것을 지배적인 형태로 만들 것이라고 제안되었다.[8]

그림 2.케토와 에놀 사이의 제안된 토토머리즘은 우라실 질소와 구아니디노 수소 사이의 수소 결합을 보여준다.

아날로그

그림 3.C. 라시보르스키의 무독성 대사물인 디옥시린드로스페르모신

C. 라시보르스키의 두 번째 대사물은 UV 및 MS 실험 중 CIN에 수반되는 빈번한 피크를 관찰한 후 시아노박테리아 추출물에서 확인되었다.MS와 NMR 방법에 의한 분석은 이 새로운 화합물이 우라실 링에 인접한 산소를 누락하고 있다는 결론을 내리고 디옥시린드로스페르모신(Deoxycylindrospermopsin, 그림 3)이라는 이름을 붙였다.[10]

1999년에는 7-epicyclindrospermopsin(epiCYN)이라는 이름의 CYN의 인식자가 아프나이조몬 타원미스포럼의 소대사물로 확인되기도 했다.이것은 CIN을 이스라엘의 키네레트 호수에서 채취한 시아노박테리아로부터 격리시키면서 일어났다.[11]이 분자의 제안된 구조는 우라실 링에 인접한 히드록실 그룹의 방향에서만 CIN과 달랐다(그림 4).

그림 4.7-epicyclindrospermopsin (epiCYN)의 초기 제안 구조는 나중에 CIN의 구조로 밝혀졌다.

총합성

CYN에 대한 합성 접근법은 피페리딘 고리(A)에서 시작하여, B와 C의 고리(Annation of ring)로 진행되었다.[12]CIN의 첫 번째 총합성은 20단계 과정을 통해 2000년에 보고되었다.[13]

합성방법의 개선으로 2001년 CIN의 입체화학이 개정되었다.epiCYN의 6가지 입체적 센터를 각각 제어하는 합성 프로세스는 CIN과 epiCYN의 원래 할당이 사실 올바른 구조의 반전이라는 것을 입증했다.[14]화이트와 한센의 대안적 접근방식은 이러한 절대적 구성을 지지했다(그림 5).[15]이 정확한 임무 수행 당시에는 에놀 형태가 우세하지 않다는 의견이 제시되었다.[14]

안정성

CIN의 독성과 관련된 주요 요인 중 하나는 안정성이다.이 독소는 햇빛에 노출되면 녹조 추출물에서 빠르게 분해되는 것으로 밝혀졌지만 pH와 온도 변화에 의해 분해에 내성이 있으며, 순수한 고체 형태나 순수한 물에서 분해되는 것은 보이지 않는다.그 결과 탁하고 움직이지 않는 물에서는 독소가 장기간 지속될 수 있으며, 끓는 물이 시아노박테리아를 죽이지만 독소를 제거하지 못할 수도 있다.[16]

독성학

독성 효과

호킨스 외..원래의 팜 아일랜드 변종의 추출물을 사용하여 생쥐 생물학적 측정에 의한 CIN의 독성 효과를 입증했다.독이 든 쥐들은 거식증, 설사, 헐떡이는 호흡을 보였다.부검 결과 폐, 간, 신장, 소창자, 부신 등에 출혈이 있는 것으로 나타났다.조직병리학에서 간세포, 지질 축적, 피브린 트롬비 형성의 용량 관련 괴사와 함께 간과 폐 혈관의 상피세포 괴사가 신장의 부위별로 신장 부위의 상피세포 괴사가 다양하다.[7]

최근 쥐의 생체검사 결과, 원통형 원통형 복강경화효과는 치명적인 용량과 치명적이지 않은 용량으로 간 체중의 증가를 보여주었다. 게다가 간은 어두운 색으로 보였다.치사량을 투여한 생쥐에서 간세포의 광범위한 괴사가 관찰되었고, 비사멸 투여한 생쥐에서도 국부적 손상이 관찰되었다.[17]

독성

1985년 CIN의 독성에 대한 초기 추정치는 24시간 LD가50 복강 내 주입 시 동결건조 배양균/kg 생쥐 체중이 64±5mg이었다.[7]1997년에 그 이상의 실험 24시간에서 52mg/kg과 7일에서 32mg/kg로 생각하지만 데이터는 다른 중독성 화합물sonicated 세포를 이용함의 고립시키다.에 있다고 시사했다;[18]예측 Ohtani이 50%치사량을 측정했다.그24‑hour 독성에 대해[8]상당히 있고 다른 대사 물질 acc에 참석했다 제안되었다 더 높았다.비교적 낮은 24시간 독성 수준에 대한 귀트.[18]

CIN을 섭취할 가능성이 가장 높은 인간의 경로는 섭취이기 때문에 쥐를 대상으로 구강 독성 실험을 실시했다.구강 LD는50 4.4~6.9mg CYN/kg으로 조사되었으며, 난삼 위점막의 일부 궤양 외에도 복막내 투여와 증상이 일치하였다.위 내용물은 배양 물질을 포함했는데, 이는 이 LD50 수치가 과대평가될 수 있음을 나타낸다.[19]

작용기전

CIN 중독과 관련된 병리학적 변화는 단백질 합성 억제, 막의 확산, 세포 내 지질 축적, 그리고 최종적으로 세포 사망의 네 가지 뚜렷한 단계로 보고되었다.부검에서 제거된 생쥐 간을 검사한 결과, CIN의 복강 내 주입에서 거친 내소성 망막(rER)에서 16시간 리보솜이 분리되고 24시간 후 매끄러운 ER과 골지 기구의 막 시스템이 눈에 띄게 증식된 것으로 나타났다.48시간에는 세포 몸 속에 작은 지질 방울이 쌓였고, 100시간에는 간엽의 간세포가 기능할 수 없을 정도로 파괴되었다.[20]

단백질 합성 억제 과정은 되돌릴 수 없는 것으로 밝혀졌지만, 결정적으로 화합물의 세포독성 방법은 아니다.프로시오 외..CYN은 이전에 보고된 단백질 합성 억제와 세포 사멸을 유발하는 불분명한 방법의 최소 두 가지 별도의 작용 모드를 가질 것을 제안했다.단백질 합성을 90% 억제해 세포가 장기간(최대 20시간) 생존할 수 있고, 여전히 생존성을 유지할 수 있는 것으로 나타났다.[21]CYN은 16~18시간[22] 이내에 세포독성 물질이기 때문에 다른 메커니즘이 세포 사멸의 원인이라고 제안되어 왔다.

시토크롬 P450은 P450의 작용을 차단하면 CIN의 독성이 감소하기 때문에 CYN의 독성에 관여해 왔다.[23]CIN의 활성 P450 유도 대사물(또는 대사물)이 독성의 주요 원인이라고 제안되었다.[21]쇼 외..독소가 생체내 대사되어 간조직에 결합 대사물이 생길 수 있으며, 다른 세포형보다 쥐 간세포에서 손상이 더 많이 발생한다는 것을 입증했다.[24]

황산염, 구아니딘, 우라실 그룹을 포함하는 CIN의 구조 때문에, CIN이 DNA나 RNA에 작용하는 것이 제안되었다.쇼 외..생쥐의 DNA에 대한 CYN 또는 그 대사물의 공밸런스 결합이 보고되었으며,[24] DNA 가닥 파손도 관찰되었다.[25]Humpage 외 연구진도 이를 지지했으며, 덧붙여 CYN(또는 대사물)은 세포 분열 중에 스핀들 또는 중심부에 작용하여 전체 염색체 상실을 유도한다고 가정했다.[26]

CIN의 우라실 그룹은 독소의 약리학자로 확인되었다.두 번의 실험에서 우라실 링에 있는 빈실 수소 원자를 염소 원자(염소 원자)로 대체하여 5-클로로실린드로스페르모신을 형성하고, 우라실 그룹을 카복실산으로 잘라 원통형 로스페르산(그림 6)을 형성하였다.두 제품 모두 CIN의 LD의50 50배에 달할 정도로 독성이 없다는 평가를 받았다.[27]이전의 디옥시린드로스페르모신 구조 결정에서는 화합물에 대한 독성 평가를 실시했다.생쥐에게 5일 치사량의 4배를 복강 내 주입한 결과 독성 효과는 나타나지 않았다.이 화합물이 비교적 풍부하다는 것이 밝혀졌기 때문에, 이 아날로그는 비교적 무독성이라는 결론이 내려졌다.[10]CIN과 epiCYN이 모두 독성이 있다는 점을 감안할 때 우라실 브리지의 히드록실 그룹은 독성을 위해 필요한 것으로 간주할 수 있다.[11]아직까지 CIN과 epiCYN의 상대적 독성은 비교되지 않았다.

그림 6. 5-클로로실린드로스페르모신(왼쪽)과 원통형성(CYN)의 두 가지 무독성 변형이 합성되어 약리학으로서 온전한 요람군의 중요성을 보여준다.

생합성

2008년 원통형 원통형 생합성 유전자 클러스터([28]BGC)는 원통형 원통형 원통형 원통형 원통형 원통형 원통형 원통형 원통형 원통형 원통형 원통형 원통형 원통형 원통형 원통형 원통형 원통형 원통형 원통형 원통형 원통형 원

관련 독성 꽃과 그 영향

중국 쓰촨(四川)성 청두(成都) 인근 강가에 녹조가 피어 있다.

팜 아일랜드가 발발한 이후, 몇몇 다른 시아노박테리아 종들은 CIN: 아나베나 베르기, 아나베나 라포니카,[29] 아프나이조몬 오벌리스포르움,[30] 우메자키아 나탄스,[31] 라피디옵시스 곡선 등을 생산하는 것으로 확인되었다.[32]아프나이조메논 잇사츠첸코이 입니다.[33]호주에는 다음과 같은 3가지 주요 독성 시아노박테리아가 존재한다.아나베나 서커리니스, 마이크로시스티스 종, C. 라키보르스키.이 중 CYN을 생산하는 후자는 팜아일랜드의 발생뿐만 아니라, 종족이 더욱 온화한 지역으로 확산되고 있기 때문에 상당한 관심을 끌었다.이전에는 이 녹조가 열대지방으로만 분류되었지만, 최근 호주, 유럽,[3] 북아메리카,[6] 그리고 뉴질랜드의 온대지방에서 발견되었다.[34]

1997년 8월 퀸즐랜드 북서부의 한 농장에서 원통형 원통형 독살로 소 3마리와 송아지 10마리가 폐사했다.인근 해조류가 함유된 댐을 검사한 결과 C. 라시보르스키가 확인됐다.HPLC/질량분석에 의한 분석 결과 바이오매스 샘플에 CIN이 존재한다는 것이 밝혀졌다.송아지 중 한 마리를 부검한 결과, 심장과 소장의 출혈과 함께 간, 담낭이 부어오른 것으로 보고되었다.간조직의 조직학적 검사는 CIN에 영향을 받은 생쥐에 보고된 것과 일치했다.[17]이것은 호주의 동물들에게 죽음을 초래하는 C. Raciborski의 첫 번째 보고서였다.

1997년 호주 타운즈빌에 있는 양식 연못에 C. 라시보르스키가 개화한 영향이 평가되었다.연못에는 레드클라우 가재와 함께 과도한 먹이를 조절하기 위한 엘람 레인보우피시 호수가 있었다.분석 결과 이 물에는 세포외와 세포내 CYN이 모두 들어 있었으며, 가재는 간뿐만 아니라 근육조직에도 주로 축적된 것으로 밝혀졌다.장내 내용물을 검사한 결과 시아노박테리아 세포가 발견돼 가재가 세포내 독소를 섭취한 것으로 나타났다.이 꽃의 추출물을 이용한 실험은 세포외 독소를 조직으로 직접 흡수하는 것도 가능하다는 것을 보여주었다.특히 양식 산업에서 이러한 생물학적 누적은 특히 인간이 제품의 최종 사용자일 때 우려되었다.[35]

시아노박테리아 꽃의 영향은 경제적인 측면에서 평가되었다.1991년 12월 달링-바원강 1000㎞가 피해를 입은 호주에서 세계 최대 규모의 녹조가 발생했다.[36]100만 명의 사람들이 하루 동안 식수를 잃었고, 직접적인 비용이 총 130만 달러 이상 발생했다.게다가, 2000년의 현장휴양일 역시 손실되었고, 관광, 숙박, 교통 등 간접적인 영향을 받는 산업들을 고려한 결과, 경제적 비용은 1,000만 달러로 추산되었다.[37]

물 샘플의 현재 분석 방법

현재 방법으로는 질량분광분석(LC-MS)과 결합된 액체 크로마토그래피,[38][39] 마우스 바이오애세이,[40] 단백질 합성 억제 측정, 역상 HPLC-PDA(사진 다이오드 어레이) 분석 등이 있다.HPLC-MS와 유사한 것으로 보이는 세포 자유 단백질 합성 검사가 개발되었다.[41]

참고 항목

참조

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