아파톡신 A

Apratoxin A
아파톡신 A
Apratoxin A.svg
이름
IUPAC 이름
(2S,3S,5S,7S,10S,16S,19S,22S,25E,27S)-16-[(2S)-부탄-2-부틸-3-히드록시-22-(4-메톡시벤질)-2,5,17,25She
식별자
3D 모델(JSmol)
체비
첸블
켐스파이더
유니
  • InChI=1S/C45H69N5O8S/c1-13-27(3)38-43)50-20-14-15-35(50)44-56)58-37(45,8)9)22-26(21)21-36)40-4632-5940
    키: KXUJXPZXILTXDA-CKIYSKEDSA-N 확인.Y
  • InChI=1/C45H69N5O8S/c1-13-27(3)38-43(55)50-20-14-15-35(50)44(56)58-37(45)9)22-26(2)21-36(295)40-46-32(284-284)
    키: KXUJXPZXILTXDA-CKIYSKEDBN
  • [H]N1[C@H](Cc2cc(OC)cc2)C(=O)N(C)[C@H](C)C(=O)N(C)[C@H][C@H](C)CC2(C)O[C@H](C[C@H])(C)C[C@H](O)[C](C)C2=N[C@H](CS2)\C=C(C)\C1=O)C(C)
특성.
C45H69N5O8S
몰 질량 840.1996g/140
달리 명시되지 않은 한 표준 상태(25°C[77°F], 100kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공됩니다.

아파톡신 A -는 강력한 세포독성 해양 천연물로 알려진 시아노박테리아 2차 대사물입니다.[1][2][3][4][5][6]그것은 사이토톡신류의 아파톡신 [2]계열의 유도체이다.혼합 펩타이드-폴리케타이드 천연물은 폴리케타이드 합성효소/비리보솜 펩타이드 합성효소 경로(PKS/NRPS)에서 유래한다.이 세포독소는 G1상 세포주기 정지 및 아포토시스를 [5]유도하는 것으로 알려져 있다.이 천연물의 활동은 항암 유도체 개발의 인기 타깃이 되었다.

구조 특성 및 결정

아파톡신A는 위와 같이 혼합펩타이드-폴리케티드 고리구조이다.그것은 폴리케티드 세그먼트에 의해 측면에 티아졸린 고리를 가지고 있으며, 그 중 하나는 특이한 메틸화 패턴을 가지고 있다.구조는 몇 가지 2D NMR 기법을 포함한 스펙트럼 분석에 의해 설명되었다.아미노산 세그먼트의 절대 배치는 키랄 HPLC [5]분석에 의해 결정되었다.

생합성

아파톡신 A는 아파톡신 생합성 [2]경로에서 나온다.그림 1은 제안된 Apatoxins의 생합성 경로를 설명한다.아파톡신 생합성 경로는 타입 I 모듈러 혼합 폴리케타이드 합성효소/비리보솜 펩타이드 합성효소(PKS/NRPS)의 조직이다.유전적으로 58kb 생합성 유전자 클러스터는 그림 1과 같이 12개의 ORF(Open Reading Frame)로 구성되어 있다.

모듈 및 도메인

각 타입 I 폴리케타이드 합성효소 모듈은 짧은 스페이서 영역으로 분리된 정의된 기능을 가진 여러 도메인으로 구성됩니다.비리보솜펩타이드는 복수의 특수 NRPS 효소에 의해 합성된다.폴리케타이드와 비리보솜 생합성 사이의 구조적, 기계적 유사성으로 인해, 아파톡신 A는 두 생합성 경로의 모듈을 통합했다.

Apatoxin A 생합성에는 다음과 같은 도메인이 제안됩니다.

  • AR – 어댑터 영역
  • GNAT - GCN3 아실전달효소
  • GNMT – 글리신-N-메틸전달효소
  • MT – 메틸전달효소
  • KS – Keto Synthase
  • AT – 아실전달효소
  • KR – 케토 환원효소
  • ER – Enoyl 환원효소
  • ACP – 아실 캐리어 단백질
  • HCS - HMG-CoA Synthase
  • ECH – Enoyl-CoA 하이드라타아제
  • C – 응축
  • A – 아데닐화
  • PCP – 펩티딜 캐리어 단백질
  • CY – Cyclase
그림 1, Apatoxin [2]A의 생합성 제안.

스테이지

그림 1과 같이 성장 사슬은 트랜스-아실화에 의해 티올 군에서 다음 군으로 전달되고 마지막에 시클라아제 효소에 의해 촉진되는 시클라이제이션에 의해 방출된다.Tert-Butyl 티오에스터가 ACP에 로드됩니다.세그먼트는 첫 번째 카르보닐 세그먼트에서 KR로 연장되고 처리됩니다.또 다른 아세틸-SCOA 확장이 일어나 ACP는 티오에스테르와 관련된 베타-히드록실 위치에서 수식되는 폴리케티드 부분을 메틸-카르본산으로 이동시킨다.탈수와 탈탄산이 있다.최종적으로 경로 후 수정은 베타히드록시 위치를 메틸화하면서 다른 메틸(메틸말로닐CoA 세그먼트로부터) 및 다른 2개의 히드록시기에 대한 스테레오 센터를 확립한다.폴리케티드 세그먼트는 NRPS를 위해 다음 모듈로 트랜스아실화됩니다.NRPS 동안 티오아졸린은 펩타이드 세그먼트가 로드되기 전에 형성됩니다.최종 구조는 부가 제거형 메커니즘에 의해 사이클화된다.각 효소공정에서 펩타이드 세그먼트의 입체화학은 기질에 의해 활성부위로 정의된다.

약리학적 관련성

시아노박테리아 대사물은 일반적으로 암 치료에 유용한 것으로 알려져 있다.특히, 아파톡신 A는 암세포 세포독소일 가능성이 있는 것으로 밝혀졌다.체외 [5]및 체내 연구 모두에서 현저하게 세포독성이 있는 것으로 밝혀졌다.아파톡신A는 G1상 세포주기 정지 및 아포토시스를 [4]유도하는 것으로 밝혀졌다.비록 이 세포독소의 작용 메커니즘을 이해하기 위해 많은 연구가 이루어졌지만, 어떻게 아파톡신 [2][3][4][5]A가 세포에서 항종양 활성을 매개하는지에 대한 정의된 이해는 없다.또, 60개의 종양 [2]세포주에서의 세포독성을 나타내는 보고가 다수 보고되고 있지만, 아파톡신 A는 잠재적인 항종양제가 되기 위한 선택성이 결여되어 있다.

레퍼런스

  1. ^ 도이시, 누마지리, 무나카타, 다카하시, 조직장, 2006, 8, 531-534
  2. ^ a b c d e f 그린버그, R.V.;이소이, 텍사스 주, 브린자, 텍사스 주, 코츠, 캘리포니아 주, 리우, 캘리포니아 주, 캘리포니아 주, 도레스틴, 펜실베이니아 주, 캘리포니아 주, 페브즈너, 라스켄, 캘리포니아 주, 게릭, 캘리포니아 주, 캘리포니아 주
  3. ^ a b Yiu, Law, B.K.; Luesch, H.; Mol. Pharm., 2009, 76, 91-104
  4. ^ a b c 루슈, 세인트루이스, 챈다, R.M., 드 제수스, 경찰, 오르스, 워커, J.R., 벨몬테, J.C.I., 슐츠, P. 나트.화학, 바이오, 2006, 2, 158-167
  5. ^ a b c d e 루슈, 요시다, R.E., 폴, V.J., 코벳, T.H., J. Am.화학, Soc, 2001, 123, 5418-5423
  6. ^ 매거비, 뉴저지;벡, Z.Q.; 골라코티, Y.; 딩, Y.; 휴버, 헴셰이드, T.K.; 에벨슨, D.; 무어, R.E.;셔먼, D.H.; ACS Chem.Bio., 2006, 1,766-779

외부 링크