안티릴라톡신

Antillatoxin
안티릴라톡신
Antillatoxin.svg
3D structure Antillatoxin large.png
항일라톡신의 3차원 표현
이름
IUPAC 이름
(6S,9S,14R,15R)-7,9,14-Trimethyl-13-methylidene-6-propan-2-yl-15-[(2E,4E)-4,6,6-trimethylhepta-2,4-dien-2-yl]-1-oxa-4,7,10-triazacyclopentadecane-2,5,8,11-tetrone
기타 이름
ATX
식별자
3D 모델(JSmol)
켐벨
켐스파이더
펍켐 CID
  • InChI=1S/C27H43N3O5/c1-16(2)23-25(33)28-15-22(32)35-24(17(3)12-11-13-27(7,8)9)19(5)18(4)14-21(31)29-20(6)26(34)30(23)10/h11-13,16,19-20,23-24H,4,14-15H2,1-3,5-10H3,(H,28,33)(H,29,31)/b13-11+,17-12+/t19-,20+,23+,24+/m1/s1
    키: TYCMYZCBridDR-GHGXTVDISA-N
  • InChI=1/C27H43N3O5/c1-16(2)23-25(33)28-15-22(32)35-24(17(3)12-11-13-27(7,8)9)19(5)18(4)14-21(31)29-20(6)26(34)30(23)10/h11-13,16,19-20,23-24H,4,14-15H2,1-3,5-10H3,(H,28,33)(H,29,31)/b13-11+,17-12+/t19-,20+,23+,24+/m1/s1
    키: TYCMYZCBridDR-GHGXTVDIBQ
  • C[C@H]1[C@@H](OC(=O)CNC(=O)[C@H](=O)[C(=O)][C@@H](NC(=O)]CC1=C)C(C)C(C)C)/C(=C/C=C(C)/C)/C
특성.
C28H45N3O5
어금질량 503.674
달리 명시된 경우를 제외하고, 표준 상태(25°C [77°F], 100 kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공된다.

안티릴라톡신(ATX)은 해양 시아노박테리움 린비아 마저균이 생산하는 강력한 지피오펩타이드 신경독신이다.ATX는 세포 탈극화, NMDA 수용체 과잉행동, 칼슘 과다 유입, 신경 괴사 등을 유발할 수 있는 전압 게이트 나트륨 채널을 활성화한다.

원천

항일라톡신은 해양 시아노박테리움 린비아마조루아의 독에서 발견된다.필라멘트성 시아노박테리움은 전 세계 열대 및 아열대 지역에서 최대 30m 깊이까지 해초, 매크로게, 산호에서 자란다.[1]

구조

이 독소에 대한 3차원 NMR 연구는 3차원 글리신-N-메틸발렌-알라닌, 히드록시카르복실산, 그리고 주기 펩타이드 백본의 C5 원자에 부착된 9-t-butyl-6,8-dimethyl-6,8-diene으로 구성된다는 것을 보여주었다.[2][3]

아날로그

ATX의 독성이 다른 것으로 알려진 유사한 구조로는 안티릴아톡신 B(8-데메틸-안틸라톡신)와 DH-ATX(8-데메틸-8,9-디하이드로-안틸라톡신) 등 3가지가 있으며,[4][5] 안티릴라톡신 A의 다양한 스테레오도이머도 있다.이러한 다양한 구조물은 항일라톡신 A에 비해 독성이 낮은 것으로 밝혀졌다.안티릴라톡신의 합성 버전은 지방질 사이드 체인의 순응적 변형으로 생산되었다.이 모든 구조들은 독소 활동을 급격하게 변화시켰다.C7-C8=C9 본드 각도가o 180에 가까웠던 구조물은 세포 배양에서 낮은 수준의 독성을 보였다.부피가 큰 사이드 그룹을 C5 위치에 추가한 구조도 활동성 상실을 비롯한 독성이 극적으로 감소하는 모습을 보였다.[6]

합성

아래 그림은 요코카와 외가 1998년에 처음으로 안티릴라톡신을 합성한 것을 보여준다.(2E,4E)-2,4,6,6-테트라메틸-2,4-헵타디엔-1-올은 입체적인 알돌 반응을 이용하여 변형된 후, 트리에틸릴 보호군을 추가했다.이를 통해 에스테르의 치랄 보조를 갈라낼 수 있었다.TPAP 산화에 이어 스틸의 올레피화와 양성화가 락톤으로 이어진다.페닐셀레닐 유도체로 변환한 후 알칼리성 갈라짐, 아군 에스테르화 및 곱창과의 결합이 에스테르를 산출한다.산화작용은 선형 제품으로 이어져 N·C 단자에서 방제하고 DPA로 마크로락티마이징을 하여 항일라톡신으로 변한다.[7]

안티릴라톡신의 화학합성

대상

안티릴라톡신은 rNa1v.2, rNa1v.4, rNa1v.5 α 서브유닛을 발현하는 세포에 특별한 효능이 있는 나트륨 채널 게이트 수식어다.[5]ATX는 비활성 상태의 전압 게이트 나트륨 채널에 우선적으로 바인딩할 것을 제안한다.[5]이 신경독의 특정 상호작용 부위는 아직 알려져 있지 않지만, α 서브 유닛의 현장 5에서 ATX와 브레벡신(PbTx) 사이에 알로스테릭 교호작용이 있으며, 이는 ATX용 신경독신 부위가 위상학적으로 가깝거나 또는 신경독신 부위 5와 일치한다는 것을 나타낸다.[8]또한 사이트 1, 2, 3, 5, 7은 가능한 바인딩 사이트로 제외되었다.

테르트-부틸 대체 디엔군을 바꾸면 독성이 감소하는데, 이는 이들 그룹의 꼬인 모양이 ATX의 신경독성 정도에 결정적인 역할을 한다는 것을 증명한다.[9]

행동 방식

항일라톡신은 전압 정량 나트륨 채널을 활성화시켜 세포로 나트륨의 유입을 증가시킨다.[8][10]ATX는 채널의 전압 탕도 특성을 변경하여 나트륨 유입의 증가를 유발한다는 가설이 있다.독소는 불활성화의 전압 의존도를 변화시키거나 불활성화로부터의 회복 속도를 증가시킬 수 있다.[5]효과는 농도에 따라 달라지며, 나트륨 채널의 rNav1.2, rNav1.4 및 rNav1.5 α-단위 유형에 대해서도 유사한 효력이 있다.[5]

안티릴라톡신에 의한 세포독성성은 나트륨 유입량 증가에 의한 NMDA 수용체들의 과도한 활성화가 칼슘 유입과 괴사로 이어진다고 생각된다.[8]항일라톡신이 멤브레인 전위에 미치는 영향은 마그네슘으로 NMDA 수용체 블록을 완화시키기에 충분하지 않기 때문에 정확한 메커니즘은 여전히 불분명하다.[10]

ATX는 독성 효과 외에도 나트륨 유입, NMDA 수용체 활성, 전압 게이트 칼슘 통로, 칼모듈린-키나아제 경로 등에 따라 미성숙 뉴런 발육에서 뉴런의 성장을 촉진하는 것으로 보인다.[10]

독성

이 독소는 어부들의 호흡기 자극, 눈의 염증, 심각한 접촉 피부염의 경우에 관련되어 있다.[11]항일라톡신은 종마다 정확한 독성은 다르지만 매우 강력한 신경독이다.[2]치사농도 LC는50 금붕어의 경우 약 0.1μM으로 브레브톡신 다음으로 금붕어에게 가장 강력한 독소로 알려져 있다.[4][2]랫드에서는[12] 20nM의 낮은 농도로 단일 소뇌 과립 세포에 세포독성이 있을 수 있지만 일반적으로 50nM에서 더욱 그러하다.[3]

항일라톡신 유도 뉴런 독성의 형태학적 특징으로는 뉴런 소마타가 붓고, 뉴런이 얇아지며, 뉴런막의 표백 등이 있다.[12]

약물 상호 작용

세포독성은 덱스트러판, MK-801과 같은 비경쟁 NMDA 적대자들에 의해 차단될 수 있다.[12] 이러한 화합물은 노출 후와는 달리 독소와 동시에 존재할 때만 효과가 있다.나트륨 채널 길항제인 테트로도톡신은 항일라톡신에 의해 발생하는 나트륨과 칼슘의 유입을 막는 것으로 나타났다.[13]다른 전압 게이트 나트륨 채널 길항제도 리도카인, 라모트리진, 페니토인, 카바마제핀, 라일루졸, SKA-19와 같은 항일라톡신의 효과를 억제한다.릴루졸, SKA-19, 카바마제핀, 라모트리진은 농도를 바탕으로 거의 완전한 막 탈분극 억제가 가능했다.[14]

안티릴라톡신 자체는 바트라코톡신의 작용을 위한 알로스테리 작용제로, 브레베톡신과 결합하면 더욱 효과적이다.[13]

참조

  1. ^ Osborne, Nicholas J. T.; Webb, Penny M.; Shaw, Glen R. (2001-11-01). "The toxins of Lyngbya majuscula and their human and ecological health effects". Environment International. 27 (5): 381–392. doi:10.1016/S0160-4120(01)00098-8. PMID 11757852.
  2. ^ a b c Orjala, Jimmy; Nagle, Dale G.; Hsu, Victor; Gerwick, William H. (1995-08-01). "Antillatoxin: An Exceptionally Ichthyotoxic Cyclic Lipopeptide from the Tropical Cyanobacterium Lyngbya majuscula". Journal of the American Chemical Society. 117 (31): 8281–8282. doi:10.1021/ja00136a031. ISSN 0002-7863.
  3. ^ a b Inoue, Masayuki (2014-01-01). "Chemical construction and structural permutation of neurotoxic natural product, antillatoxin: importance of the three-dimensional structure of the bulky side chain". Proceedings of the Japan Academy, Series B. 90 (2): 56–66. Bibcode:2014PJAB...90...56I. doi:10.2183/pjab.90.56. PMC 3948940. PMID 24522155.
  4. ^ a b Nogle, Lisa M.; Okino, Tatsufumi; Gerwick, William H. (2001-07-01). "Antillatoxin B, a Neurotoxic Lipopeptide from the Marine Cyanobacterium Lyngbya majuscula". Journal of Natural Products. 64 (7): 983–985. doi:10.1021/np010107f. ISSN 0163-3864. PMID 11473443.
  5. ^ a b c d e Cao, Zhengyu; Gerwick, William H.; Murray, Thomas F. (2010-12-14). "Antillatoxin is a sodium channel activator that displays unique efficacy in heterologously expressed rNav1.2, rNav1.4 and rNav1.5 alpha subunits". BMC Neuroscience. 11 (1): 154. doi:10.1186/1471-2202-11-154. ISSN 1471-2202. PMC 3009643. PMID 21156065.
  6. ^ Sakai, Ryuichi; Swanson, Geoffrey T. (2014-01-16). "Recent progress in neuroactive marine natural products". Natural Product Reports. 31 (2): 273–309. doi:10.1039/C3NP70083F. PMC 3955223. PMID 24430532.
  7. ^ Yokokawa, Fumiaki; Fujiwara, Hideyasu; Shioiri, Takayuki (1999-03-05). "Total synthesis and revision of absolute configuration of antillatoxin, an ichthyotoxic cyclic lipopeptide of marine origin". Tetrahedron Letters. 40 (10): 1915–1916. doi:10.1016/S0040-4039(99)00042-8.
  8. ^ a b c Li, W. I.; Berman, F. W.; Okino, T.; Yokokawa, F.; Shioiri, T.; Gerwick, W. H.; Murray, T. F. (2001-06-19). "Antillatoxin is a marine cyanobacterial toxin that potently activates voltage-gated sodium channels". Proceedings of the National Academy of Sciences. 98 (13): 7599–7604. Bibcode:2001PNAS...98.7599L. doi:10.1073/pnas.121085898. ISSN 0027-8424. PMC 34714. PMID 11416227.
  9. ^ Okura, Ken; Matsuoka, Shigeru; Goto, Ryosuke; Inoue, Masayuki (2010). "The Twisted Side Chain of Antillatoxin is Important for Potent Toxicity: Total Synthesis and Biological Evaluation of Antillatoxin and Analogues". Angewandte Chemie International Edition in English. 49 (2): 329–332. doi:10.1002/anie.200905892. PMID 19998300.
  10. ^ a b c Jabba, S. V.; Prakash, A.; Dravid, S. M.; Gerwick, W. H.; Murray, T. F. (2010-03-01). "Antillatoxin, a Novel Lipopeptide, Enhances Neurite Outgrowth in Immature Cerebrocortical Neurons through Activation of Voltage-Gated Sodium Channels". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 332 (3): 698–709. doi:10.1124/jpet.109.161802. ISSN 1521-0103. PMC 2835437. PMID 20026674.
  11. ^ Dennison, W. C.; O'Neil, J. M.; Duffy, E. J.; Oliver, P. E.; Shaw, G. R. (1999). "Blooms of the cyanobacterium Lyngbya majuscula in coastal waters of Queensland, Australia". Bulletin de l'Institut Océanographique. NS19 632: 501–506. Retrieved 2015-10-12.
  12. ^ a b c Berman, F.W.; Gerwick, W.H; Murray, T.F (1999-11-01). "Antillatoxin and kalkitoxin, ichthyotoxins from the tropical cyanobacterium Lyngbya majuscula, induce distinct temporal patterns of NMDA receptor-mediated neurotoxicity". Toxicon. 37 (11): 1645–1648. doi:10.1016/S0041-0101(99)00108-7. PMID 10482399.
  13. ^ a b Zhang, Fan; Xu, Xunxun; Li, Tingting; Liu, Zhonghua (2013-11-28). "Shellfish Toxins Targeting Voltage-Gated Sodium Channels". Marine Drugs. 11 (12): 4698–4723. doi:10.3390/md11124698. PMC 3877881. PMID 24287955.
  14. ^ Zhao, Fang; Li, Xichun; Jin, Liang; Zhang, Fan; Inoue, Masayuki; Yu, Boyang; Cao, Zhengyu (2016-02-16). "Development of a Rapid Throughput Assay for Identification of hNav1.7 Antagonist Using Unique Efficacious Sodium Channel Agonist, Antillatoxin". Marine Drugs. 14 (2): 36. doi:10.3390/md14020036. PMC 4771989. PMID 26891306.