혈소판 활성화 계수

Platelet-activating factor
혈소판 활성화 계수
Platelet-activating factor.svg
이름
선호 IUPAC 이름
(2R)-2-(아세틸록시)-3-(헥사데실록시)프로필 2-(트리메틸아자늄)에틸인산염
식별자
3D 모델(JSmol)
체비
켐스파이더
메슈 혈소판+활성화+요인
펍켐 CID
유니
  • InChI=1S/C26H54NO7P/c1-6-7-8-9-10-11-12-13-14-15-16-17-18-19-21-31-23-26(34-25(2)28)24-33-35(29,30)32-22-20-27(3,4)5/h26H,6-24H2,1-5H3/t26-/m1/s1 ☒N
    키: HVAUPRFYPCOCA-AREMUKBSA-N ☒N
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    키: HVAUPRFYPCOCA-AREMUKBSBE
  • CCCCCCCCCCCOC[C@H](COP(=O)([O-]))OCC[N+](C)OC(=O)C
특성.
C26H54NO7P
어금질량 523.683
달리 명시된 경우를 제외하고, 표준 상태(25°C [77°F], 100 kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공된다.
☒ NVERIFI (?란checkY☒N?
Infobox 참조 자료

PAF, PAF-acereer 또는 AGEPC(acetyl-glyceryl-ether-phosphorylcholin)라고도 알려진 혈소판 활성 인자는 많은 백혈구 기능, 혈소판 집적 및 저하, 염증 및 아나필락시스의 강력한 인산염 활성제다. 또한 혈관 투과성, 산화성 폭발성, 백혈구의 화학적 축에 대한 변화뿐만 아니라, 팔세포에서 아라키돈산 대사의 증대에도 관여한다.

PAF는 다양한 세포에 의해 생성되지만, 특히 혈소판, 내피세포, 중성미자, 단세포, 대식세포와 같은 숙주방어에 관련된 세포들이 생산된다. PAF는 이러한 세포들에 의해 지속적으로 생산되지만 적은 양으로 생산되고 PAF 아세틸하이드롤라아제의 활동에 의해 제어된다. 특정 자극에 반응하여 염증성 세포에 의해 더 많은 양이 생산된다.[1]

역사

PAF는 1970년대 초 프랑스의 면역학자 자크 벤베니스트에 의해 발견되었다.[2][3] PAF는 메신저 기능을 가진 것으로 알려진 최초의 인광산염이었다. Benveniste는 PAF의 역할과 특징, 그리고 염증 반응과 조정에서 그것의 중요성에 상당한 기여를 했다. 그는 실험용 쥐와 마우스를 이용해 이오노포레 A23187(Mn2+, Ca2+, Mg의2+ 통행을 허용하고 세균과 곰팡이에 대한 항생 성질을 가진 이동 이온 운반체)이 PAF의 방출을 유발한다는 사실을 발견했다. 이러한 발전은 대식세포가 PAF를 생산하고 대식세포가 혈소판의 집적과 염증 및 혈관 활성 물질의 해방에 중요한 기능을 한다는 것을 발견하게 했다.[citation needed]

PAF에 대한 추가 연구는 콘스탄티노스 A에 의해 수행되었다. 1979년 [4]데모풀로스 데모풀로스는 PAF가 심장병과 뇌졸중에 결정적인 역할을 한다는 것을 발견했다. 그의 실험 자료에 의하면 아테롬성 경화증(동맥 내피에 지질이 풍부한 병변이 축적된 것)은 PAF와 PAF와 PAF와 유사한 지질에 기인할 수 있으며, 올리브유, 꿀, 우유와 요거트, 고등어, 와인의 극지방분수에서 PAF-antagonistic 성질과 인히를 가진 생물학적으로 활성 화합물을 확인했다.동물 모델에서 아테롬성 동맥경화증의 발달을 물렸다.[5] 그는 연구 과정에서 화합물의 화학적 구조도 파악했다.

진화

PAF는 원생동물, 효모, 식물, 박테리아, 포유류에서 발견된다. PAF는 원생동물에서 규제 역할을 한다. 규제 역할은 그 지점에서 벗어나 생물체가 진화하기 시작하면서 유지될 것으로 생각된다. 진화 과정 동안, 세포 내 PAF의 기능은 변화하고 확대되고 있다.[citation needed]

PAF는 식물에서 발견되었지만 그 기능은 아직 결정되지 않았다.[citation needed]

풍갈 PAF

페니실륨 크리소게넘의 항응고단백질 PAF는 광범위한 필라멘트성 곰팡이에 대해 성장 억제 활동을 나타낸다. 증거에 따르면 Ca2+ 신호/홈스테이지스는 성장 억제제로서 PAF의 기계론적 기반에서 중요한 역할을 한다.[6]

또한 PAF는 혈장막의 극지방화와 이온채널의 활성화를 이끌어내고 세포 내 활성산소 종의 증가와 세포사멸과 같은 표현형의 유도를 이끌어낸다.

누적된 증거는 당뇨병이 세포 Ca의2+ 전이가 손상된 상태라는 것을 보여준다. 휴대성 칼슘 규정의 제 결함. 적혈구, 심장 근육, 혈소판, 골격근, 신장, 대동맥, 지방, 간, 골 아세포, 동맥, 렌즈, 말초 신경, 뇌 synaptosomes, 망막 조직, 그리고 췌장 베타 세포에서는 일반적은 휴대성 칼슘 대사에 있어서 이 단점은 기본적인 병리학 당뇨 환자와 관련된 확인이 발견되었다.세인트먹었다.[8]

제1형 당뇨병 동물의 심장의 기계적 활동에서 확인된 결함은 중요한 과정의 변화를 통한 Ca2+ 신호의 변화를 포함한다.[9]

함수

PAF는 이웃 세포들 사이에서 신호를 전달하는데 사용되며 호르몬, 사이토카인, 그리고 다른 신호 분자의 역할을 한다. PAF 신호 시스템은 염증성 및 혈전성 폭포를 유발할 수 있고, 다른 매개체와 함께 행동할 때 이러한 폭포를 증폭시킬 수 있으며, 염증과 혈전 사이의 분자 및 세포 상호 작용(크로스 토크)을 중재할 수 있다.[10] 규제되지 않은 PAF 신호는 병리학적 염증을 유발할 수 있으며 패혈증, 충격, 외상성 부상의 원인이 되는 것으로 밝혀졌다. PAF는 국소 신호 분자로 사용되어 매우 짧은 거리를 이동하거나 몸 전체에 순환되어 내분비를 통해 활동할 수 있다.

PAF는 알레르기 반응에서 염증 반응을 일으킨다.[11] 이것은 인간의 피부, 실험용 토끼와 설치류의 발과 피부에서 증명되었다. 염증 반응은 프로스타글란딘 E1(PGE)과 PGE2를 포함한 바소딜레이터의 사용에 의해 강화되며, 바소콘스트랙터에 의해 억제된다.[12]

또한 PAF는 PAF 수용체와 독립적인 다른 방식으로 사멸을 유도한다. 세포사멸의 경로는 혈소판 활성화 인자를 분화시키는 효소인 PAF 아세틸하이드롤라아제(PAF-AH)의 부정적인 피드백에 의해 억제될 수 있다.

그것은 기관지 폐쇄의 중요한 중재자다.

혈소판이 쌓이고 혈관이 팽창하는 원인이 된다. 그러므로 지혈의 과정에 중요하다. PAF는 10 mol−12/L 농도에서 기도에 생명을 위협하는 염증을 일으켜 천식과 같은 증상을 유발한다.

파괴된 세균의 파편과 같은 독소는 PAF의 합성을 유도하여 혈압 저하와 심장에서 펌핑되는 혈액의 양을 감소시켜 쇼크 및 사망 가능성이 있다.

구조

O-alkyl 사이드 체인의 길이에 따라 달라지는 혈소판 활성화 인자의 몇 가지 분자가 확인되었다.

  • 그것의 알킬 그룹은 C1 탄소의 에테르 연결에 의해 16-탄소 체인에 연결된다.
  • C2 탄소의 아틸 그룹은 (지방산이 아닌) 아세테이트 단위로서, 짧은 길이가 PAF의 용해도를 증가시켜 수용성 신호 전달자로 기능할 수 있게 한다.
  • C3는 표준형 인산염과 마찬가지로 인산염 머리 그룹을 가지고 있다.

연구는 PAF가 생물학적 활동을 잃지 않고서는 수정할 수 없다는 것을 발견했다. 따라서 PAF 구조의 작은 변화는 PAF의 신호 능력을 비활성화할 수 있다.[13] 조사 결과 혈소판과 혈압 반응은 sn-2 프로피오닐 아날로그에 의존한다는 사실이 파악됐다. 만약 sn-1이 제거되었다면 PAF는 어떤 종류의 생물학적 활동이 부족했다. 마지막으로 PAF의 sn-3 위치는 순차적으로 메틸 그룹을 제거하여 실험하였다. 점점 더 많은 메틸 집단이 제거되면서 생물학적 활동은 결국 활동하지 않을 때까지 줄어들었다.

생화학

생합성

PAF는 주로 지질 리모델링을 통해 자극된 기저세포, 단세포, 다형핵 중성미자, 혈소판, 내피세포에 의해 생성된다. 다양한 자극들이 PAF의 합성을 시작할 수 있다. 이러한 자극은 혈소판을 겪는 대식세포일 수도 있고 트롬빈을 흡수하는 내피세포일 수도 있다.

PAF를 합성할 수 있는 경로는 de novo 경로와 리모델링 두 가지가 있다. 리모델링 통로는 염증제제에 의해 활성화되며, 병리학적 조건 하에서 PAF의 1차 공급원으로 생각된다. de novo 경로는 정상적인 셀룰러 기능 중 PAF 수준을 유지하는 데 사용된다.

PAF를 생산하기 위해 택한 가장 일반적인 방법은 리모델링이다. 리모델링 경로의 전구체는 인산염으로, 일반적으로 인산염(PC)이다. 지방산은 인산염 A2(PLA2)에 의해 인산염의 3탄소 백본의 sn-2 위치에서 제거되어 중간 리소-PC(LPC)를 생산한다. 그런 다음, 아세틸 그룹은 PAF를 생산하기 위해 LPC 아세틸트랜스퍼레이즈(LPCAT)에 의해 첨가된다.

De novo 경로를 사용하여 PAF는 1-O-alkyl-2-acetyl-sn-glycerol(AAG)에서 생성된다. 지방산은 sn-1 위치에 결합되며 1-O-헥사이드실(PAF)은 PAF 활동에 가장 좋다. 그런 다음 AAG의 sn-3 사이트에 PAF를 생성하는 Phosphocholine을 첨가한다.

규정

PAF 농도는 화합물의 합성 및 PAF 아세틸하이드롤라제(PAF-AH)의 작용에 의해 제어된다. PAF-AH는 PAF를 강하시켜 비활성 화합물로 만드는 능력을 가진 효소 계열이다. 이 계열의 효소는 지단백질 관련 인광 효소 A2, 세포질 혈소판 활성화 인자 아세틸하이드롤라제 2, 혈소판 활성화 인자 아세틸하이드롤라제 1b이다.

계량화는 PAF 생산에 있어 하나의 규정이다. 칼슘은 PAF 생합성의 데노버 경로에서 PAF를 생성하는 효소의 억제에는 큰 역할을 한다.

PAF의 규제는 아직 완전히 이해되지 않았다. PAF 생산과 관련된 효소는 금속 이온, 티올 화합물, 지방산, pH, 구획화, 인산화 및 탈인산화에 의해 제어된다. 이러한 PAF 생성 효소에 대한 제어는 이를 제어하기 위해 함께 작용한다고 믿지만, 전체적인 경로와 추론은 잘 이해되지 않는다.

약리학

억제

PAF 적대자들은 구속 시 염증 반응을 일으키지 않고 PAF의 효과를 차단하거나 감소시킨다. PAF 적대자의 예는 다음과 같다.[14]

  • CV-3988은 PAF 수용체에 대한 PAF의 표현 및 결합과 관련된 신호 이벤트를 차단하는 PAF 길항제다.
  • SM-12502는 PAF 길항제로서 CYP2A6 효소에 의해 간에서 대사된다.[15]
  • 루파타딘은 알레르기 치료에 사용되는 항히스타민 및 PAF 길항제다.
  • 에티졸람은 불안과 공황발작을 치료하는 데 사용되는 벤조디아제핀 아날로그와 PAF 길항제다.[16]
  • 아파판트[17]
  • 췌장염 치료를 위한 렉시파판트(자큐텍스)
  • 모디파판트
  • 검토의 전체 목록: Negro Alvarez JM, Miralles López JC, Ortiz Martínez JL, Abellán Alemán A, Rubio , del Barrio R (1997). "Platelet-activating factor antagonists". Allergol Immunopathol (Madr). 25 (5): 249–58. PMID 9395010.{{cite journal}}: CS1 maint : 복수이름 : 작성자 목록(링크)

임상적 유의성

높은 PAF 수치는 다양한 의학적 조건과 관련이 있다. 이러한 조건 중 일부는 다음과 같다.

•알레르기 반응
•스트로크
•셉시스
•심근경색
•대장염, 대장의 염증
•다발성 경화증

PAF가 염증 반응과 심혈관 질환에 미치는 영향은 잘 알고 있지만, PAF는 여전히 논의 대상이다. 지난 23년 동안 PAF에 쓰여진 논문은 1997년 약 7,500건에서 2020년 14,500건으로 거의 두 배가 되었다.PubMed (June 2020). "Platelet-activating factor search results and historical activity metrics". PubMed. PAF에 대한 연구는 진행 중이다.

안티PAF 약품

현재 심장 재활 실험에는 항PAF 약물이 사용되고 있다. Angiotensin II형 1 수용체를 차단하기 위해 항PAF 약물을 사용한다. 알레르기의 영향을 줄이는 데도 쓰인다.

참고 항목

참조

  1. ^ Zimmerman GA, McIntyre TM, Prescott SM, Stafforini DM (May 2002). "The platelet-activating factor signaling system and its regulators in syndromes of inflammation and thrombosis". Critical Care Medicine. 30 (5 Suppl): S294–301. doi:10.1097/00003246-200205001-00020. PMID 12004251. S2CID 648041.
  2. ^ Benveniste J, Henson PM, Cochrane CG (Dec 1972). "Leukocyte-dependent histamine release from rabbit platelets. The role of IgE, basophils, and a platelet-activating factor". The Journal of Experimental Medicine. 136 (6): 1356–77. doi:10.1084/jem.136.6.1356. PMC 2139324. PMID 4118412.
  3. ^ Benveniste J (Jun 1974). "Platelet-activating factor, a new mediator of anaphylaxis and immune complex deposition from rabbit and human basophils". Nature. 249 (457): 581–2. Bibcode:1974Natur.249..581B. doi:10.1038/249581a0. PMID 4275800. S2CID 4180118.
  4. ^ Demopoulos CA, Pinckard RN, Hanahan DJ (Oct 1979). "Platelet-activating factor. Evidence for 1-O-alkyl-2-acetyl-sn-glyceryl-3-phosphorylcholine as the active component (a new class of lipid chemical mediators)" (PDF). The Journal of Biological Chemistry. 254 (19): 9355–8. doi:10.1016/S0021-9258(19)83523-8. PMID 489536.
  5. ^ Lordan R, Tsoupras A, Zabetakis I, Demopoulos CA (December 3, 2019). "Forty Years Since the Structural Elucidation of Platelet-Activating Factor (PAF): Historical, Current, and Future Research Perspectives". Molecules. 24 (23): 4414. doi:10.3390/molecules24234414. PMC 6930554. PMID 31816871.
  6. ^ Binder U, Chu M, Read ND, Marx F (Sep 2010). "The antifungal activity of the Penicillium chrysogenum protein PAF disrupts calcium homeostasis in Neurospora crassa". Eukaryotic Cell. 9 (9): 1374–82. doi:10.1128/EC.00050-10. PMC 2937333. PMID 20622001.
  7. ^ Marx F, Binder U, Leiter E, Pócsi I (Feb 2008). "The Penicillium chrysogenum antifungal protein PAF, a promising tool for the development of new antifungal therapies and fungal cell biology studies". Cellular and Molecular Life Sciences. 65 (3): 445–54. doi:10.1007/s00018-007-7364-8. PMID 17965829. S2CID 35186093.
  8. ^ Levy J (Feb 1999). "Abnormal cell calcium homeostasis in type 2 diabetes mellitus: a new look on old disease". Endocrine. 10 (1): 1–6. doi:10.1385/ENDO:10:1:1. PMID 10403564. S2CID 43840751.
  9. ^ Yaras N, Ugur M, Ozdemir S, Gurdal H, Purali N, Lacampagne A, Vassort G, Turan B (Nov 2005). "Effects of diabetes on ryanodine receptor Ca release channel (RyR2) and Ca2+ homeostasis in rat heart". Diabetes. 54 (11): 3082–8. doi:10.2337/diabetes.54.11.3082. PMID 16249429.
  10. ^ Prescott SM, Zimmerman GA, Stafforini DM, McIntyre TM (2000). "Platelet-activating factor and related lipid mediators". Annual Review of Biochemistry. 69: 419–45. doi:10.1146/annurev.biochem.69.1.419. PMID 10966465.
  11. ^ McIntyre TM, Prescott SM, Stafforini DM (Apr 2009). "The emerging roles of PAF acetylhydrolase". Journal of Lipid Research. 50 Suppl: S255–9. doi:10.1194/jlr.R800024-JLR200. PMC 2674695. PMID 18838739.
  12. ^ Morley J, Page CP, Paul W (Nov 1983). "Inflammatory actions of platelet activating factor (Pafacether) in guinea-pig skin". British Journal of Pharmacology. 80 (3): 503–9. doi:10.1111/j.1476-5381.1983.tb10722.x. PMC 2045011. PMID 6685552.
  13. ^ Snyder F (Feb 1989). "Biochemistry of platelet-activating factor: a unique class of biologically active phospholipids". Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. 190 (2): 125–35. doi:10.3181/00379727-190-42839. PMID 2536942. S2CID 21006141.
  14. ^ Camussi G, Tetta C, Bussolino F, Baglioni C (Oct 1988). "Synthesis and release of platelet-activating factor is inhibited by plasma alpha 1-proteinase inhibitor or alpha 1-antichymotrypsin and is stimulated by proteinases". The Journal of Experimental Medicine. 168 (4): 1293–306. doi:10.1084/jem.168.4.1293. PMC 2189082. PMID 3049910.
  15. ^ Hayashi J, Hiromura K, Koizumi R, Shimizu Y, Maezawa A, Nojima Y, Naruse T (Mar 2001). "Platelet-activating factor antagonist, SM-12502, attenuates experimental glomerular thrombosis in rats". Nephron. 87 (3): 274–8. doi:10.1159/000045926. PMID 11287764. S2CID 12221065.
  16. ^ "Etizolam".
  17. ^ CID 65889 from PubChem

외부 링크