학습과 기억의 후생유전학

Epigenetics in learning and memory

학습과 기억의 세포와 분자 메커니즘이 오랫동안 신경 과학의 중심적 초점이 되어 왔지만, 최근 몇 년 사이에야 비로소 관심은 기억의 형성과 유지를 담당하는 유전자 전사의 동적 변화 뒤에 있는 후생유전적 메커니즘에 쏠리게 되었다. 후생유전자의 유전자 조절은 종종 유전자 활동에 오래 지속되는 변화를 일으키거나 허용하기 위해 DNA나 관련 단백질의 물리적 표시(화학적 수정)를 포함한다. DNA 메틸화와 히스톤 수정(메틸화, 아세틸화, 디아세틸화)과 같은 후생유전학적 메커니즘이 학습과 기억력에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다.[1]

DNA 메틸레이션

DNA 메틸화는 5'의 시토신 잔류물에 메틸 그룹을 첨가하는 것을 포함한다. 이것은 보통 CpG 사이트(Cytosine-guanine dinucleotide)의 일부를 형성하는 시토신에서 발생한다. 메틸화는 유전자 전사의 활성화 또는 억제로 이어질 수 있으며, DNA 메틸전달효소(DNMT)의 활동을 통해 매개된다. DNMT3A 및 DNMT3B는 CpG 사이트의 디노보 메틸화를 규제하는 한편, DNMT1은 확립된 메틸화 패턴을 유지한다.[2] S-adenosyl 메티오닌은 메틸 기증자의 역할을 한다.[3]

DNA 메틸화가 기억의 저장에 어떻게 기여하는가에 대한 현재의 가설은 기억을 안정시키는 역할을 하는 단백질을 암호화하는 유전자의 전사를 활성화하기 위해 동적 DNA 메틸화의 변화가 일시적으로 발생한다는 것이다.

DNMT 및 메모리

밀러와 스웨이트는 문맥적 공포 조절 패러다임에서 훈련된 쥐가 해마에서 DNMT3a와 DNMT3b에 대한 mRNA의 수준을 상승시켰다는 것을 증명했다.[4] 공포 조절은 방처럼 문맥이 발 충격과 같은 역방향 자극과 짝을 이루는 연상 기억 과제다. 연관성을 배운 동물들은 역방향 자극이 없어도 문맥에 노출될 때 더 높은 수준의 동결 행동을 보인다. 그러나 쥐를 공포조화 직후 DNMT 억제제인 제블라린이나 5-aza-2--데옥시티딘으로 치료할 때는 학습 감소(냉동행동)를 보였다. 치료받은 쥐가 24시간 후에 다시 훈련을 받았을 때, 그들은 치료되지 않은 쥐만큼 좋은 성과를 거두었다. 더욱이 이러한 DNMT 억제제를 훈련 후 6시간 후에 투여하고, 쥐를 24시간 후에 검사했을 때, 쥐는 정상적인 공포 기억을 나타내어 DNMT가 특히 기억력 통합에 관여한다는 것을 보여주었다.[4] 이러한 발견은 기억 형성에 있어서 메틸화 상태의 동적 변화의 중요성을 드러낸다.

펑 외 연구진은 DNMT3a와 DNMT1 유전자를 위해 DKO(Double Conditional Kockout) 마우스를 만들었다. 이 쥐들은 장기 잠재력(LTP)이 현저히 약해졌고 해마의 장기 우울증(LTD)을 훨씬 더 쉽게 자극한 것으로 나타났다. 해마에 의존하는 공간 메모리를 연구하기 위해 사용되는 모리스 워터 네비게이션 과제에서 시험했을 때, DNMT3a/DNMT1 DKO 마우스는 제어 마우스보다 플랫폼을 찾는 데 시간이 더 걸렸다. DNMT3a 또는 DNMT1에 대한 단일 녹아웃 마우스(SKO)는 정상적으로 수행되었다.[5] DKO 생쥐도 공포 조절 후 기억을 통합할 수 없었다. SKO 마우스는 DKO 마우스와 동일한 학습 및 기억력 결함을 보이지 않았기 때문에, DNMT3a와 DNMT1은 학습과 기억력을 조절하는 중복 역할을 한다고 결론지었다.

전두엽 피질에서 DNMTs가 억제되면 기존 기억의 기억은 손상되지만 새로운 기억의 형성은 손상되지 않는다. 이것은 DNA 메틸화가 기억의 형성과 유지를 조절하는 것에 있어서는 회로에 특화된 것일 수 있다는 것을 나타낸다.[6]

DNA 메틸레이션 표적

기억억제기 유전자인 단백질인산효소 1(PP1)은 상황-공포 조건화 후 CpG 섬 메틸화가 증가한 것으로 나타났다. 이는 훈련된 쥐의 해마에서 PP1 mRNA의 수치가 감소된 것과 일치한다. DNMTs가 억제되었을 때, PP1 유전자의 메틸화 증가는 더 이상 관찰되지 않았다.[4] 이러한 데이터는 연상 학습 과제에서 기억력 통합 시 CpG 메틸화가 기억력 형성을 부정적으로 억제하는 유전자인 PP1의 발현을 억제하는 데 사용됨을 시사한다.

디메틸화 및 메모리

기억 억제에 관여하는 유전자를 억제하기 위해서는 DNA 메틸화가 필요하지만, 발현이 기억 형성과 긍정적으로 상관되는 유전자를 활성화하는 데는 DNA 디메틸화가 중요하다. 또한 Sweatt와 Miller는 장기적 전위유도에 관여하는 유전자 릴린이 공포 조건의 쥐 대 대조군 쥐에서 메틸화 프로필이 감소하고 릴린 mRNA가 증가했다는 것을 보여주었다. 신경소성성의 또 다른 중요한 유전자인 뇌유래신경폐화인자(BDNF)도 학습을 거친 동물에서 메틸화가 감소하고 전사가 증가한 것으로 나타났다.[7] 이러한 연구들이 해마와 연결되어 있는 동안, 최근의 증거는 또한 인지 및 감정에 관련된 영역인 mPFC(medial prefrontal cortex, mPFC)에서 릴린과 BDNF의 디메틸화가 증가하는 것을 보여주었다.[8]

이 경험에 의존하는 데메틸화 반응의 메커니즘은 이전에는 완전히 이해되지 않았으며, DNMT가 데메틸화에 관여할 수 있다는 일부 증거가 있다.[7] 또한 DNA 손상 수리 GADD45 계열의 구성원이 이러한 디메틸화 과정에 기여할 수 있다고 제안되었다.[2][3] 그러나, 보다 최근에는, 「뉴런 DNA에 있어서의 5-메틸시토신(5mC)의 데메틸화」라는 제목의 아래 도표에 나타낸 경로가, 특히 TET 의존 경로로, DNA 디메틸화의 경로로 확인되고 있다.[9] GADD45가 티민-DNA 글리코실라아제(TDG)와 물리적으로 상호작용하고 GADD45가 5mC에서 사이토신으로 변환하는 동안 TDG의 역할 활동을 촉진할 수 있기 때문에 GADD45의 역할도 최근에 표시되었다.[9]

메틸 바인딩 도메인 단백질(MBD)

CpG결합단백질2(MeCP2)에 유전적 장애가 있는 생쥐는 기억력에 의존하는 기억에서 해마#롤에 중대한 문제가 있고 해마 LTP가 손상된 것으로 나타났다.[2]

메틸화, 학습 및 기억 장애

외상후 스트레스 장애(PTSD)와 관련된 유전자의 발현 변화는 외상기억의 소멸이 손상된 것이 특징으로, DNA 메틸화에 의해 매개될 수 있다.[10] 정신분열증 환자의 경우 GABAergic intereurgons 내 프로모터 지역의 DNA 메틸레이션 증대를 통해 릴린이 하향 조절되는 것으로 나타났다. DNMT1은 또한 이들 세포에서 상향 조정된 것으로 나타났다.[10]

히스톤 메틸레이션

히스톤의 메틸화는 어떤 히스톤이 변형되는지, 어떤 아미노산이 변형되는지, 그리고 추가된 메틸 그룹의 수에 따라 유전자 전사를 증가시키거나 감소시킬 수 있다.[11] 리신 메틸화의 경우 모노메틸화, 디메틸화 또는 트리메틸화 리신의 세 가지 유형의 수정이 존재한다. 라이신 9(H3K9)에서 히스톤 H3의 디에틸화 또는 트리메틸화는 전사적으로 무성 영역과 연관되어 있으며, 라이신 4(H3K4)에서 히스톤 H3의 디에틸화 또는 트리메틸화는 전사적으로 활성 유전자와 연관되어 있다.[12]

히스톤 3 리신 4 트리메틸화 및 메모리 형성

해마는 기억 형성에 있어서 중요한 뇌 영역이다. H3K4 트리메틸화는 활성 전사(active transcription)와 관련이 있다. 쥐를 대상으로 한 문맥적 공포 조절 실험에서, 공포 조절 후 해마에서 H3K4 트리메틸화 수치가 증가하는 것으로 나타났다.[13] Gupta 외 연구진에 의한 이러한 실험에서, 연관 기억의 통합 동안에 히스톤 메틸화의 변화와 활성 유전자 발현 사이에 연관성이 만들어졌다.[13] 이 같은 연구에서도 H3K4의 트리메틸화 수준이 24시간 경과 후 기저수준으로 복귀했기 때문에 이러한 히스톤 메틸화가 가역성이 있다는 사실이 밝혀졌다. 이는 메모리 통합 이후 활성 디메틸화가 발생하고 있음을 나타냈다. 장기기억 형성에서 메틸전달효소의 역할을 더욱 탐구하기 위해, 본 연구는 H3K4 특이 메틸전달효소인 Mll에 부족한 쥐에 대해서도 동일한 공포 조건화 테스트를 적용했다. 이형 돌연변이 Mll+/- 유전자를 가진 쥐들은 손상되지 않은 Mll 유전자를 가진 일반 쥐에 비해 장기기억을 형성하는 능력이 현저히 떨어지는 것으로 나타났다. 따라서 Mll과 같은 H3K4 메틸전달효소는 해마에서 장기간 기억 형성에 필수적인 역할을 해야 한다.[13]

특정 유전자 촉진자의 위치에서 히스톤의 메틸화 상태의 변화는 단순히 게놈 전체에서가 아니라 기억력 형성과도 관련이 있다.[13] Zif268과 BDNF 유전자는 기억력 통합에 매우 중요하다.[14] H3K4 트리메틸화는 문맥적 공포 조절에 따라 Zif268 및 BDNF 촉진자 둘 다에서 증가하며, 이 유전자들이 전사적으로 활동한다. 이는 메모리 통합 당시 지프268, bdnf와 같은 메모리 형성 유전자의 전사가 히스톤 메틸화에 의해 조절된다는 것을 보여준다.[13]

히스톤 3 라이신 9 디메틸화 및 메모리 형성

히스톤 H3 리신 9 디메틸화는 전사적 음소거와 관련이 있다.[12] G9a/G9a 유사 단백질(GLP)[15] 복합체는 이 수정을 생산하기 위한 메틸전달효소다. 한 연구는 메모리 통합 동안 해마와 엔토르히날피질(EC)에서 G9a/GLP 매개 전사 음소거의 역할을 조사했다. 해마가 아닌 EC에서 G9a/GLP를 억제하면 장기 기억 형성이 향상되는 것으로 나타났다.[16] 또한, 해마의 코르누 암모니스 영역 1의 히스톤 H3 리신 9 디메틸화 엔토르히탈피질에서 G9a/GLP 억제는 이 두 뇌 영역 사이의 연결을 중재하는 데 있어 이 콤플렉스의 중요성을 시사한다. 따라서 G9a/GLP 콤플렉스는 히스톤 메틸화와 해마와 EC에서의 장기 기억 형성에 중요한 역할을 한다.[16]

히스톤 메틸레이션 및 기타 후생유전학적 수정

히스톤 메틸화 표시는 또한 히스톤 디아세틸화, DNA 메틸화와 같은 다른 후생유전학적 수정과 학습과 기억의 맥락에서 상관관계가 있다. 히스톤 탈산화 감소는 전사적 음소거와 관련된 수정인 H3K9 디메틸화의 증가와 상관관계가 있다.[13] 따라서 히스톤 디아세틸라제 억제제를 적용하여 히스톤 아세틸화를 증가시키고 H3K9 디메틸화를 억제하여 유전자 전사를 증가시킬 수 있다. DNA 메틸화의 경우, H3K4 트리메틸화의 증가는 기억 형성에 관여하는 유전자인 Zif268의 촉진자에서 CpG 사이트의 DNA 메틸화의 증가는 공포 조건화 후 변경된 것과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 굽타 외 연구진은 공포 조건화 후 Zif268 추진자의 DNA 메틸화가 증가하여 Zif268 유전자 발현 증가와 관련이 있음을 보여주었다.[13] 이전에 DNA 메틸화가 전사적 음소거로 이어진다고 생각되었기 때문에 이 발견은 놀라운 것이었다.[13]

히스톤 아세틸레이션

아세틸화는 수소를 아세틸 그룹으로 대체하는 것을 포함한다. 생물학적 맥락에서 아세틸화는 대부분 단백질, 특히 히스톤의 변형과 관련이 있다. 아세틸화 반응은 히스톤 아세틸전달효소(HAT) 활동을 포함하는 효소에 의해 촉매되는 경우가 대부분이다.

히스톤 아세틸전달효소(HATs)

HATs는 아미노산의 아세틸화를 담당하는 효소다. 아세틸 CoA 분자의 아세틸 그룹을 추가하여 아미노산의 리신 측 그룹을 변환하여 아세틸 리신을 생성함으로써 HATs 아세틸화. HAT 효소는 히스톤 단백질과 가장 자주 연관되며 히스톤과 히스톤을 감싸고 있는 DNA 사이의 상호작용을 조절하는 작용을 한다. HAT는 히스톤의 아세틸화에 제한될 뿐만 아니라 전사 인자와 수용체 단백질과 같은 유전자 발현 조작에 관여하는 많은 다른 단백질도 아세틸화시킬 수 있다.

크로마틴 리모델링

아세틸화는 염색질 리모델링 과정에 관여하는 주요 메커니즘 중 하나이다. 크로마틴 리모델링은 뉴클레오솜과 DNA의 관계를 변화시킴으로써 유전자 발현 규제에 영향을 미친다. 히스톤의 아세틸화는 양의 전하를 제거하여 뉴클레오솜 콤플렉스를 감싸고 있는 DNA의 음의 전하를 띤 히스톤과 음의 전하를 띤 인산염 그룹 사이의 상호작용 수준을 감소시킨다. 전하에서의 이러한 변화는 뉴클레오솜으로부터 DNA의 이완을 유발하며, 이 이완된 부분은 아세틸화되지 않은 부위보다 유전자 발현 수준이 더 높은 것으로 보인다.

후생유전자 표식기로서의 아세틸화

히스톤 아세틸화의 패턴은 전사율의 변화와 유전자 발현 패턴의 유지에 대한 반영 능력 때문에 후생유전 정보의 출처로 유용했다. 그런 다음 이 아세틸화 코드를 읽고 학습, 기억 및 질병 상태와 같은 후생유전학적 변화의 유전 패턴 연구를 위한 충분한 정보를 제공할 수 있다.

학습과 기억의 메커니즘으로서의 아세틸레이션

후생유전학적 메커니즘과 염색질 리모델링의 역할은 시냅스 가소성과 뉴런 유전자 발현에 모두 관련되어 있다. SAHA, 톨루엔, 가르시놀, 트리코스타틴 A, 부티레이트 나트륨과 같은 히스톤 디액틸레이제 복합 억제제를 사용한 연구는 아세틸레이제가 뇌의 시냅스 가소성에 중요하다는 것을 보여주었다; 디액틸레이제 복합체 총 아세틸레이션을 억제함으로써 뇌의 전사율 증가와 기억력 감퇴의 증가로 이어졌다.올리드화[17][18] 약물에 영향을 미치는 아세틸레이션과 함께 모리스 워터 메이즈 테스트 및 공포 조절 분석과 같은 다양한 학습 분석을 사용함으로써 해마의 아세틸레이션 패턴이 기억력 연관성과 학습 행동에 필수적이라는 것을 보여주었다.[19] 다양한 HDAC 억제제와 신경 발달이 있는 연구는 아세틸화 상태가 증가함에 따라 학습과 기억력이 증가했음을 보여주었다. 반대로 HAT 억제제를 사용한 연구는 기억력 통합의 손상과 전반적인 학습 감소를 초래했다.[20]

ERK/MAPK 캐스케이드

연구에 따르면 ERK/MAPK 캐스케이드는 뇌의 단층피질에서 리신 아세틸화의 조절에 중요하다(미각 기억의 형성에 관여하는 뇌의 한 부분). ERK/MAPK 캐스케이드의 활성화는 새로운 맛의 도입 후 마우스에서 관찰되었으며, 캐스케이드는 맛의 기억 형성에 필요한 것으로 나타났다. 이 캐스케이드가 어떻게 작동하는지 제안하는 메커니즘은 MAPK가 CREB 결합 단백질(HAT 활성도가 있는)과 같은 다운스트림 이펙터를 통해 히스톤 아세틸화와 후속 염색질 리모델링을 규제하는 것이다.[21][22][23] 단열피질 연구자들은 단열피질 내 아세틸화 속도를 관찰함으로써 아세틸화의 어떤 패턴이 디아세틸화효소나 아세틸화효소 활성으로 인한 것인지, 리신 아세틸전달효소 활성의 결과인지를 확인할 수 있었다.[22]

장기 잠재력

장기 전위제(LTP)는 뉴런들 사이의 신호 강도의 향상이다. LTP는 시냅스 가소성의 기본이며 기억 형성에 중추적인 역할을 한다. LTP는 뇌에서 NMDA 수용체의 활성도에 따라 달라지며, NMDA 활성도가 아세틸화에 영향을 미치는 것으로 나타났다. NMDA 수용체가 활성화되면 칼슘이 세포로 유입되며, 이는 궁극적으로 ERK 경로를 활성화하여 CREB와 같은 전사 인자를 변조하는 다양한 신호 경로를 활성화한다. CREB는 종종 자가복사를 통해 장기 기억 형성을 만들고 안정화하기 위해 HAT를 모집한다.아세틸화 히스톤 해마의 CA1 부위에서 히스톤 H3의 아세틸화에 대해 행해진 연구는 NMDA 수용체의 활성화가 H3의 아세틸화를 증가시켰으며 반대로 CA1 부위에서 ERK 경로의 억제가 H3의 아세틸화를 감소시켰다는 것을 보여준다.[23] 요약하면:

  • NMDA-R 활성화로 ERK의 인산화 및 히스톤 H3의 아세틸화 증가
  • 메모리에는 적절한 NMDA-R 기능이 필요함
  • 메모리 조절은 ERK의 인산화 및 히스톤 H3의 아세틸화를 증가시킨다.
  • ERK는 인산염에 의해 조절된다.
  • 히스톤 H3 아세틸화는 ERK에 의해 조절됨
  • 히스톤 H4가 ERK에 의해 규제되지 않음
  • HDAC 억제제는 LTP를 강화하며, 이는 전사 속도에 따라 달라진다.
  • HDAC 억제제는 NMDA-R에 영향을 주지 않는다.

히스톤 디아세틸화

CREB에서의 HDAC의 역할 : CBP 의존적 전사 활성화

그림 1 HDAC 억제는 CREB를 통해 메모리 및 시냅스 가소성을 향상시킨다.CBP. Vecsey 외, (2007)[24]에서 개조한 그림

히스톤 디아세틸라제(HDAC)는 염색질 구조를 바꾸는 히스톤에서 아세틸 그룹(-COCH3)을 제거하고 DNA에 대한 전사 인자의 접근성을 떨어뜨려 유전자의 전사성을 감소시킨다. HDAC는 CREB-CBP 경로에서 자신의 규제를 통해 학습과 기억력에 역할을 하는 것으로 나타났다.

연구에 따르면 트리코스타틴 A(TSA)와 같은 HDAC 억제제는 히스톤 아세틸화를 증가시키고 시냅스 가소성과 장기 기억력을 향상시킨다고 한다(그림 1A). cAMP 반응 요소 바인딩 단백질과 전사 활성제인 CREB는 CREB: CBP 콤플렉스를 형성하는 CBP를 결합한다. 이 복합체는 시냅스 형성과 장기기억에 관련된 유전자를 활성화시킨다.(그림 1B) 마우스의 해마 CA1 부위 TSA 치료는 아세틸화 수준을 높이고 학습과 기억력에 관여하는 메커니즘인 LTP(장기 전위제)를 강화했다(그림 1B). 그러나 KIX 영역이 부족한 CBP 돌연변이의 TSA 치료는 마우스에서의 LTP에 영향을 미치지 않았다(그림 1D). KIX 도메인은 CREB와 CBP 사이의 상호작용을 허용하기 때문에 이 지역을 파괴하면 CREB: CBP 복합체의 형성에 지장을 준다. CREB의 녹아웃은 돌연변이 CBP 마우스(그림 1C)와 유사한 결과를 도출했다. 따라서 HDAC 억제와 CREB: CBP 연결은 모두 메모리 개발에 필요하다. TSA 치료는 Nr4a1과 Nra2 유전자의 발현 수준이 증가하는 반면 다른 CREB 조절 유전자는 영향을 받지 않았다. HDAC 억제제는 CREB: CBP 콤플렉스에 의해 조절되는 특정 유전자의 활성화를 통해 기억력을 향상시킨다.[24]

HDAC2

학습과 기억에서 개별 HDAC의 역할은 잘 이해되지 않지만 HDAC2는 기억 형성과 시냅스 가소성을 부정적으로 조절하는 것으로 나타났다.[19]

마우스의 HDAC1과 HDAC2의 OE(Overexpression, OE)는 아세틸화 라이신 수치를 감소시켰다. 이러한 생쥐를 맥락과 톤에 의존하는 공포 조절 실험에 노출시킨 후 HDAC1 OE 생쥐는 변하지 않았지만 HDAC2 OE 생쥐는 냉동 거동이 감소하여 기억 형성에 장애를 시사했다. 반면 HDAC2 녹아웃(KO)이 있는 마우스는 야생형(WT) 마우스에 비해 동결 수준이 높아진 반면 HDAC1은 WT와 유사한 동결 동작을 보였다. 요컨대, 관 외.[19] 다음을 보여주었다.

  • HDAC1이 아닌 HDAC2는 시냅트생성과 시냅스 가소성을 조절한다. HDAC2 과다압축은 CA1 피라미드 뉴런과 덴트산 회분해 세포에서 척추 밀도를 감소시키지만 HDAC2 KO는 척추 밀도가 증가하는 것을 보여준다.
  • CA1 뉴런의 장기적 전위성은 HDAC2 OE 마우스에서는 관찰되지 않았지만 HDAC2 KO 마우스에서는 쉽게 유도되었다. HDAC1 KO와 OE 마우스 사이에서 LTP는 변경되지 않았다.
  • HDAC2는 뉴런 유전자 발현을 억제한다. HDAC2는 HDAC1보다 Bdnf, Egr1, Fos, GLUR1과 같은 특정 메모리 형성 프로모터와 상호작용했다.
  • 공동레프레서인 CoREST는 HDAC1이 아닌 HDAC2와 연결된다.
  • HDAC 억제제인 SAHA는 상황별 공포 및 톤 종속 실험에서 HDAC2 OE 생쥐의 결빙을 증가시켰지만 HDAC2 KO 생쥐는 영향을 주지 않아 HDAC2가 SAHA의 주요 목표물임을 시사했다.

HDAC3

HDAC3는 또한 장기적 전위제 형성의 음의 조절기다. 맥쿼운 [25]외 다음을 보여주었다.

  • 등지 해마에서 HDAC3의 KO는 OLM(물체 위치 테스트) 중에 기억력이 향상되었다.
  • RGFP136, HDAC3 억제제, 객체 인식 및 위치의 LTP 향상
  • RGFP136은 CBP 의존적 메커니즘을 통해 LTP를 개선한다.
  • HDAC3 삭제에서 Nr4a2 및 c-Fos 식이 증가함
  • HDAC3는 NCoR[which?] 및 HDAC4와 상호 작용하여 메모리 형성에 있어 그 역할을 수행한다.

CNS 장애에서 HDAC의 역할

HDACs와 HATs가 레트 증후군 같은 중추신경계(CNS) 장애에 결정적인 역할을 한다는 연구결과가 나왔다.[26] 루빈스타인-타비 증후군은 CREB 결합 단백질과 p300에서 가능한 돌연변이를 통해 정신지체를 일으킨다. 그러나 CREB 의존적 유전자의 발현 강화나 HDAC 활동 억제로 LTP 손실이 부분적으로 회복되고 후기 LTP 결손을 개선한다. TSA와 같은 HDAC 억제제는 루빈스타인-타비 증후군에 가능한 치료법을 제공할 수 있다. 잠재적 치료로서 HDAC 억제제를 포함할 수 있는 기타 기억력 결핍 장애는 다음과 같다.

학습과 기억력에 있어서 DNA Topoisomerase II 베타 역할

새로운 학습 경험 동안, 일련의 유전자가 뇌에서 빠르게 표현된다. 이러한 유도된 유전자 발현은 학습되는 정보를 처리하는 데 필수적인 것으로 간주된다. 그러한 유전자를 즉시 초기 유전자(IEG)라고 한다. DNA Topoisomerase II 베타(TOP2B) 활동은 마우스의 학습 경험 유형에서 연관 공포 기억이라고 불리는 IEG의 표현을 위해 필수적이다.[27] 그러한 학습 경험은 TOP2B를 빠르게 촉발하여 신경성 플라스틱에서 기능하는 IEG 유전자의 촉진자 DNA에 이중 가닥 파단을 유도하는 것으로 보인다. 이러한 유도 균열의 수리는 이러한 IEG 유전자의 즉각적인 발현을 허용하는 IEG 유전자 촉진자의 DNA 디메틸화와 관련이 있다.[27]

일시 중지된 RNA 중합효소 및 TOP2B 유도 이중 스트랜드 파손을 포함한 전사 시작 현장의 촉진자 내 규제 순서
mPFC(medial prefrontal cortex, mPFC)를 포함한 기억 형성에 관여하는 뇌 부위

학습 경험 중에 유발되는 이중 가닥 파손은 즉시 수리되지 않는다. 촉진자의 약 600개의 규제 순서와 증진자의 약 800개의 규제 순서는 활성화를 위해 Topoisomerase 2-beta(TOP2B)에 의해 시작된 이중 가닥 균열에 의존하는 것으로 보인다.[28][29] 특정한 이중 스트랜드 브레이크의 유도는 유도 신호와 관련하여 구체적이다. 체외에서 뉴런이 활성화되면 TOP2B 유도 이중스트랜드 균열 중 22개만 게놈에서 발생한다.[30]

그러한 TOP2B 유도 이중 스트랜드 파손에는 비호몰성 엔드 결합(NHEJ) DNA 수리 경로(DNA-PKCS, KU70, KU80 및 DNA LIGASE IV)의 최소 4개의 효소가 동반된다(그림 참조). 이 효소들은 약 15분에서 2시간 이내에 이중 가닥을 복구한다.[30][31] 따라서 추진자의 이중 가닥 균열은 TOP2B 및 최소한 이 네 가지 수리 효소와 연관된다. 이들 단백질은 표적 유전자의 전사 시작 지점 근처에 위치한 하나의 촉진자 뉴클레오솜(단일 뉴클레오솜을 감싸고 있는 DNA 서열에는 약 147개의 뉴클레오티드가 있다)에 동시에 존재한다.[31]

TOP2B가 도입한 이중 스트랜드 브레이크는 RNA 중합효소 결합 전사 시작 부위에서 촉진자 일부가 관련 강화제로 물리적으로 이동하도록 하는 것으로 보인다(규제 순서 참조). 이를 통해 결합전사 인자와 중재자 단백질을 가진 엔한서는 전사 시작 부위에서 정지된 RNA 중합효소와 직접 상호작용하여 전사를 시작할 수 있다.[30][32]

마우스의 문맥적 공포 조절은 마우스를 장기간 기억하게 하고 발생 장소에 대한 두려움을 갖게 한다. 상황별 공포 조절은 마우스 뇌 내측 전두엽 피질(mPFC)과 해마 뉴런에 수백 개의 DSB를 유발한다(그림: 기억 형성에 관여하는 뇌 영역 참조). 이러한 DSB는 주로 학습과 기억력에 중요한 시냅스 과정에 관련된 유전자를 활성화한다.[33]

기억과 학습에서 ROS와 OGG1의 역할

CpG 사이트에서 DNA 디메틸화의 시작. 성인 체세포에서 DNA 메틸화는 일반적으로 CpG 디뉴클레오티드(CpG 사이트)의 맥락에서 발생하며, 5-메틸시토신-pG 또는 5mCpG를 형성한다. 반응성 산소종(ROS)은 디뉴클레오티드 부위에서 구아닌을 공격하여 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine(8-OHDG)을 형성하고 5mCp-8-OHDG 디뉴클레오티드 부지를 형성할 수 있다. 염기분리보수효소 OGG1은 8-OHDG를 대상으로 하며 즉각적인 절연 없이 병변에 결합한다. OGG1은 5mCp-8-OHDG 사이트에 있으며 TET1은 8-OHDG에 인접한 5mC를 산화시킨다. 이것은 5mC의 데메틸화를 시작한다.[34]
뉴런 DNA에 5-메틸시토신(5mC) 디메틸화. 2018년 [35]검토된 바와 같이 뇌신경세포에서 5mC는 이산화지질소(TET1, TET2, TET3)의 10개 일레븐 변환(TET) 계열에 의해 산화되어 5hmC(5hydroxymethylcytosine)를 생성한다. 연속적인 단계에서 TET 효소는 추가로 5hmC를 히드록시하여 5-포밀시토신(5fC)과 5-카르복실시토신(5caC)을 생성한다. 티민-DNA 글리코실라아제(TDG)는 중간 염기 5fC와 5caC를 인식하고, 유리 코실린 결합을 분해하여 아피트리미딘 사이트(AP 사이트)를 만든다. 대체 산화제 탈염 경로에서 5hmC는 활성 유도 시티딘 탈아미노제/아폴리포프로테이트 B mRNA 편집 콤플렉스(AD/APOBEC) 탈아민제를 통해 산화 탈아민화하여 5-하이드록시메틸우라실(5hMU) 또는 5mC를 티민(Thy)으로 변환할 수 있다. 5hmU는 TDG, 1-선택적 무오작성 우라실-DNA 글리코실라아제 1(SMUG1) Nei-Like DNA 글리코실라아제 1(NEIL1) 또는 메틸-CpG 결합 단백질 4(MBD4)로 분해할 수 있다. 그런 다음 AP 사이트와 T:G 불일치를 베이스 절연수리(BER) 효소에 의해 수리하여 시토신(Cyt)을 산출한다.

2011년[36] 마사드와 클랜이, 2016년 벡하우저 등이 검토했듯이 정상 학습과 기억 기능에 반응하는 산소종(ROS)이 필요하다.[37]

ROS의 가장 빈번한 DNA 산화 제품 중 하나는 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OHDG)이다. DNA의 산화 염기 제거는 보통 몇 분 만에 일어나며, 8-OHDG의 경우 반감기가 11분이다.[38] 내생성 DNA 손상의 정상 상태 수준은 형성과 수리 사이의 균형을 나타낸다. 8-OHDGs는 정상 상태에서 가장 빈번하게 발생하는 DNA 손상 중 하나로, 평균 포유류 세포에서 약 2,400개의 8-OHDG 손상 뉴클레오티드가 있다.[39] 뇌의 정상상태 8-OHDG 수치는 다른 조직과 유사하다.[40]

뉴런에서 8-OHDG의 발생은 기억과 학습에 있어 역할을 하는 것으로 보인다. DNA glycosylase oxoguanine glycosylase(OGG1)는 염기분리 보수에서 8-OHDG의 분리를 담당하는 1차 효소다. 그러나 8-OHDG를 목표로 하고 관련시키는 OGG1은 적응행동에도 역할이 있어 성인 두뇌의 인지에서 OG1과 결합된 8-OHDG에 생리학적으로 관련된 역할을 내포하고 있다.[41][42] 특히 OGG1의 단백질 수준이 약 절반인 이질성 OGG1+/- 생쥐는 야생형 동물에 비해 반즈 미로에서 학습 성능이 떨어진다.[43]

뉴런과 같은 성인 체세포에서 DNA 메틸화는 일반적으로 CpG 디뉴클레오티드(CpG 사이트)의 맥락에서 발생하며 5-메틸시토신(5mC)을 형성한다.[34] 따라서 CpG 사이트는 메틸화하여 5mCpG를 형성할 수 있다. 유전자 촉진자 내 CpG 현장에 5mC가 존재하는 것은 전사를 억제하는 작용을 하는 후생유전학적 표시로 널리 간주되고 있다.[44] 5mCpG 현장의 구아닌이 ROS의 공격을 받아 8-OHDG 형성이 되면 OGG1은 8-OHDG의 즉각적인 분리 없이 8-OHDG 병변에 바인딩된다. OGG1이 5mCp-8-OHDG 사이트에 있으면 8-OHDG 병변으로 TET1을 모집하고 TET1은 8-OHDG에 인접한 5mC를 산화시킨다. 이로 인해 5mC가 DNA 디메틸화 경로로 들어가게 된다(그림 "CpG 사이트에서 DNA 디메틸화의 시작"[34] 참조). 이 경로는 DNA에 남아 있을 수 있는 5-히드록시메틸시토신(hydroxymethylcytosine)의 형성에 의해 시작되며, 또는 염기 절연 수리에 따른 추가적인 산화 반응이 있을 수 있다(그림 "뉴런 DNA의 5-메틸시토신(5mC)의 데메틸화 참조).

인간 게놈의 총 CpG 사이트 수는 약 2800만 개, 게놈의 CpG 사이트 평균 빈도는 100 염기쌍당 약 1개다.[45] 강렬한 학습 상황을 상황별 공포 조건화라고 하는 쥐에게 적용할 수 있다.[46] 이것은 단 한번의 훈련 이벤트 후에 평생 동안 두려운 기억을 불러일으킬 수 있다.[46] 이 행사의 장기 기억은 해마에 처음 저장되는 것처럼 보이지만, 이 저장고는 일시적이며 해마에 남아 있지 않다.[46] 상황별 공포 조절 기억의 장기 저장 대부분은 전측 정맥 피질에서 일어나는 것으로 보인다.[47] (그림: 기억 형성에 관여하는 뇌 영역과 이 참고문헌 참조.) 상황별 공포 조절을 쥐에 적용하면 해마에서 조절한 후 1시간 24시간 동안 쥐 해마 신경 게놈에서 5000개 이상의 차등 메틸화 부위(DMR)가 발생한다.[49] 이로 인해 약 500개의 유전자가 상향 조정되고(흔히 CpG 사이트의 저계량화에 의해), 약 1,000개의 유전자가 하향 조정된다(흔히 프로모터 지역의 CpG 사이트에서 5mC가 새로 형성되었기 때문이다). 뉴런 안에서 유도되고 억압된 유전자의 패턴은 쥐 뇌의 해마에서 이 훈련 사건의 첫 번째 과도기적 기억을 형성하는 분자적 기초를 제공하는 것으로 보인다.[49] 비슷한 맥락의 공포 조절이 생쥐에게 적용될 때, 상황별 공포 조절 후 한 시간 후 생쥐 뇌의 해마 부위에 675개의 데메틸화 유전자와 613개의 하이퍼메틸화 유전자가 있었다.[50] 이러한 변화는 해마 뉴런에서 일시적인 것이었고, 4주 후에는 거의 아무것도 나타나지 않았다. 그러나 조건부 공포 조절을 받는 생쥐의 경우, 4주 후, 전측 응고피질에는 1,000개 이상의 차등 메틸화 유전자와 1,000개 이상의 차등발현 유전자가 존재했는데,[50] 이 유전자는 생쥐 뇌에 장기기억이 저장되어 있다.[47]

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