RAD51

RAD51
RAD51
1SZP.jpg
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스RAD51, BRC5, FANCR, HHsRad51, HsT16930, MRMV2, RAD51A, RECA, RAD51 재조합효소
외부 IDOMIM: 179617 MGI: 97890 HomoloGene: 2155 GeneCard: RAD51
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

5888

19361

앙상블

ENSG000051180

없음

유니프로트

Q06609

문제 08297

RefSeq(mRNA)

NM_001164269
NM_001164270
NM_002875
NM_133487

NM_011234

RefSeq(단백질)

NP_00115741
NP_00115742
NP_002866
NP_597994

NP_035364

장소(UCSC)Chr 15: 40.69 ~40.73 Mb없음
PubMed 검색[2][3]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

DNA복구단백질 RAD51 호몰로지1은 유전자 RAD51에 의해 코드된 단백질이다.이 유전자에 의해 코드된 효소는 DNA 이중 가닥 파괴의 복구를 돕는 RAD51 단백질 계열의 구성원이다.RAD51 패밀리는 박테리아 RecA, 시조 RadA 및 효모 Rad51과 [4][5]상동한다.단백질은 효모에서 [6]인간에 이르기까지 대부분의 진핵생물에서 고도로 보존되어 있다.

변종

다른 단백질을 코드하는 이 유전자의 두 가지 대체적으로 결합된 전사 변형이 보고되었다.대체 폴리A 신호를 사용하는 트랜스크립트 변종이 존재합니다.

가족

포유류에서는 Rad51, Rad51L1/B, Rad51L2/C, Rad51L3/D, XRCC2, XRCC3 및 DMC1/Lim15의 [7]7가지 recA 유사 유전자가 확인되었다.감수분열 특이적 DMC1을 제외하고, 이러한 모든 단백질은 포유류의 발달에 필수적이다.Rad51은 RecA와 같은NTPas의 멤버입니다

기능.

사람의 경우, RAD51은 이중 가닥 절단 복구 중 DNA의 상동 재조합에 주요한 역할을 하는 339-아미노산 단백질이다.이 과정에서 템플릿 가닥이 염기쌍의 상동 DNA 분자의 가닥에 침입하는 ATP 의존성 DNA 가닥 교환이 일어난다.RAD51은 프로세스의 호몰로지 및 가닥 페어링 단계 검색에 관여합니다.

DNA 대사에 관여하는 다른 단백질과는 달리, RecA/Rad51 패밀리는 [8]DNA에 나선형 핵단백질 필라멘트를 형성한다.

이 단백질은 ssDNA 결합 단백질 RPA, BRCA2, PALB2[9], RAD52와 상호작용할 수 있다.

Rad51 필라멘트 형성에 대한 구조적 기초와 그 기능적 메커니즘은 여전히 잘 이해되지 않고 있다.그러나 형광 라벨 Rad51을[10] 사용한 최근 연구에 따르면 Rad51 조각은 길이가 약 2μm에 이르면 전체 조각이 종료되며 여러 핵생성 이벤트를 통해 연장되는 것으로 나타났다.단, dsDNA로부터의 Rad51의 어소시에이션 해제는 느리고 불완전하기 때문에 이를 실현하는 다른 메커니즘이 있음을 알 수 있습니다.

암에서의 RAD51 발현

진핵생물에서 RAD51 단백질은 상동 재조합 수복에 중심적인 역할을 한다.RAD51은 파손된 시퀀스와 파손되지 않은 호몰로그 사이의 스트랜드 이동을 촉매하여 손상 부위를 재합성합니다(호몰로그 재조합 모델 참조).

많은 연구에서 RAD51이 다른 암에서 과다 발현되었다고 보고한다(표 1 참조).이러한 연구의 많은 부분에서 RAD51의 발현 증가는 환자 생존의 감소와 관련이 있습니다.암에서 RAD51의 발현 저하에 대한 보고도 있다(표 1 참조).

RAD51 식을 BRCA1 식과 함께 측정하면 역상관관계가 발견되었습니다.[11][12]이는 RAD51 발현 증가에 대한 선택으로 해석되었고, 따라서 (HRR RAD52-RAD51 백업 경로에[13] 의해) BRCA1이 [11][12][14]부족할 때 남아 있는 추가 DNA 손상을 보상하기 위해 호몰로그 재조합 수리(HRR)를 증가시켰다.

많은 암은 다양한 DNA 복구 유전자에 후생유전학적 결함을 가지고 있으며(암에서 DNA 복구 유전자의 후생 빈도 참조), 복구되지 않은 DNA 손상을 증가시킬 수 있다.많은 암에서 나타나는 RAD51의 과잉 발현은 (BRCA1 결핍에서와 같이) 보상 RAD51을 반영할 수 있으며 그러한 과잉 DNA 손상을 최소한 부분적으로 다루기 위해 HRR이 증가한다.

RAD51의 저발현 자체는 수리되지 않은 DNA 손상을 증가시킨다.이러한 손상을 지난 복제 오류(트랜슬레이션 합성 참조)는 돌연변이와 암을 증가시킨다.

표 1. 산발성 암에서의 RAD51 발현
암 표현식 초과 또는 표현식 부족 표현 변경 빈도 평가방법 레퍼런스
유방암(침습관) 과잉 표현 - 면역 조직 화학 [11]
유방암(BRCA1 결핍) 과잉 표현 - 메신저 RNA [12]
유방암(프로게스테론 수용체 음성) 과잉 표현 - 메신저 RNA [15]
유방암 표현 부족 30% 면역 조직 화학 [16]
췌장암 과잉 표현 74% 면역 조직 화학 [17]
췌장암 과잉 표현 66% 면역 조직 화학 [18]
두경부 편평상피암 과잉 표현 75% 면역 조직 화학 [19]
전립선암 과잉 표현 33% 면역 조직 화학 [20]
비소세포성 폐암 과잉 표현 29% 면역 조직 화학 [21]
연조직육종 과잉 표현 95% 면역 조직 화학 [22]
식도 편평상피암 과잉 표현 47% 면역 조직 화학 [23]
신장세포암 표현 부족 100% 웨스턴(단백질) 블롯 및 mRNA [24]

이중 스트랜드 절단 수리 중

상동재조합에 의한 이중사선단절단(DSB) 수리는 5'~3' 가닥절제술(DSB 절제)에 의해 개시된다.사람의 경우, DNA2 핵산가수분해효소는 DSB에서 5'-3' 가닥을 줄여 3' 단일 가닥 DNA 돌출 [25][26]가닥을 생성한다.

RAD51의 다수의 패럴로그(그림 참조)는 척추동물의 손상부위에서의 RAD51 단백질 획득 또는 안정화에 필수적이다.

Graphic showing proteins from each domain of life. Each protein is shown horizontally, with homologous domains on each protein indicated by color.
상동 재조합 관련 단백질의 단백질 도메인은 생명의 세 가지 주요 그룹인 고세균, 박테리아 그리고 진핵생물들에 걸쳐 보존된다.

척추동물 및 식물에서 RAD51B(RAD51L1), RAD51C(RAD51L2), RAD51D(RAD51L3), XRCC2 및 XRCC3를 포함한 5가지 RAD51의 패럴로그가 체세포에 발현된다.이들은 각각 RAD51 및 서로 [27]약 25%의 아미노산 배열 동일성을 공유한다.

식물과 척추동물 밖에는 Rad51 재조합효소 단백질의 훨씬 다양한 종류가 존재한다.싹이 트는 효모에는 사카로미세스 세레비시아, Rad55 및 Rad57이 존재하며, 이들은 효모 Rad51에서 ssDNA로 연결되는 복합체를 형성한다.재조합효소 paralog rfs-1은 동그란 벌레 Caenorhabditis elegans에서 발견되며, 동그란 재조합에 필수적이지 않다.고세균 중에서 RadB 및 RadC 재조합효소 평행로그는 Euryarchaeota에 속하는 많은 생물에서 발견되는 반면 Ral1, Ral2, Ral3, RadC, RadC1 및 RadC2를 포함한 다양한 관련 재조합효소 평행로그는 크레나카이아에서 발견되는 것으로 보인다.

RAD51 패럴로그는 상동 재조합에 의한 효율적인 DNA 이중 가닥 절단 수리에 기여하며, 패럴로그의 고갈은 종종 상동 재조합 [28]빈도의 현저한 감소를 초래한다.

이들 패럴로그는 BCDX2(RAD51B-RAD51C-RAD51D-XRCC2)와 CX3(RAD51C-XRCC3)의 두 가지 식별된 복합체를 형성한다.이 두 복합체는 상동 재조합 DNA 수복의 두 다른 단계에서 작용한다.BCDX2 단지는 피해 현장의 RAD51 모집 또는 [28]안정을 담당합니다.BCDX2 복합체는 RAD51 핵단백질 필라멘트의 조립 또는 안정성을 촉진함으로써 작용하는 것으로 보인다.CX3 콤플렉스는 RAD51 채용의 다운스트림에서 손상 사이트로 [28]작용합니다.

또 다른 복합체인 BRCA1-PALB2-BRCA2 착체와 RAD51 패럴로그는 RPA로 코팅된 ssDNA에 RAD51을 로드하여 필수 재조합 중간체인 RAD51-ssDNA [29]필라멘트를 형성한다.

생쥐와 인간에서 BRCA2 복합체는 주로 상동성 페어링과 가닥 [30]침입에 활성화된 형태인 ssDNA에서 RAD51의 질서 있는 조립을 매개한다.BRCA2는 또한 dsDNA에서 RAD51을 리다이렉트하여 ssDNA에서 [30]해리를 방지합니다.단, BRCA2 돌연변이가 존재하는 경우 인간 RAD52는 ssDNA 상의 RAD51 어셈블리를 매개하고 BRCA2보다 낮은 효율로 상동 재조합 DNA [31]수복에서 BRCA2를 대체할 수 있다.

추가 단계는 Homologous 재결합 기사에 자세히 설명되어 있습니다.

감수 분열

Rad51은 생쥐의 감수생식 전기에 중요한 기능을 가지고 있으며 그 상실은 후기 전상 I 정자세포의 [32]고갈로 이어진다.

감수분열 동안, Rad51과 Dmc1이라는 두 가지 재조합 효소는 상동 염색체 간의 재조합을 용이하게 하기 위해 적응된 특별한 필라멘트를 형성하기 위해 단일 가닥 DNA와 상호작용합니다.Rad51과 Dmc1은 둘 다 자기집약 [33]기능을 가지고 있습니다.Dmc1의 존재는 인접한 Rad51 필라멘트를 안정화시켜 이들 두 재조합 효소 간의 상호 대화가 그들의 생화학적 특성에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다.

화학요법과 노화

노화 및 화학요법을 받은 여성에서 난모세포와 모낭은 아포토시스(프로그램된 세포사망)에 의해 고갈되어 난소기능 부전으로 이어진다.DNA 손상에 의해 유도되는 난모세포 아포토시스는 나이가 들수록 감소하는 DNA 복구 기계의 효율성에 의존한다.화학요법이나 [34]노화 후 난모세포의 생존은 Rad51의 발현 증가에 의해 향상될 수 있다.아포토시스에 대한 Rad51 유도 난모세포 저항성은 Rad51이 DNA 손상의 상동 재조합 복구에서 중심적인 역할을 하기 때문에 발생할 수 있다.

RAD51 발현 마이크로RNA 제어

포유동물에서, 마이크로 RNA는 단백질을 암호화하는 [35]유전자의 전사 활성의 약 60%를 조절합니다.또한 일부 miRNA는 [36][37]암세포에서 메틸화 관련 사일런싱을 거친다.만약 억압적인 miRNA가 과메틸화 또는 결실로 침묵된다면, 그것이 목표로 하는 유전자는 과잉 발현된다.

RAD51 발현을 억제하는 최소 8개의 miRNA가 확인되었으며, 그 중 5개는 암에서 중요한 것으로 보인다.예를 들어 3중 음성 유방암(TNBC)에서 miR-155의 과잉발현이 RAD51의 [38]억제와 함께 발생한다.추가 테스트에서는 miR-155를 과발현하는 벡터로 유방암 세포를 감염시키면 RAD51이 억제되어 상동성 재조합이 감소하고 이온화 [38]방사선에 대한 민감도가 증가한다는 것이 직접적으로 밝혀졌다.

RAD51을 억제하는 4개의 miRNA(miR-148b* 및 miR-193b*,[39] miR-506 [40]및 miR-34a[41])가 암에서 발현되지 않아 RAD51의 유도로 이어질 수 있다.

miR-148b* 및 miR-193b*의 발현 저하에 의해 RAD51 [39]발현 유도가 관찰됩니다.장액 난소종양의 148b* 및 miR-193b* 결실은 헤테로 접합성(LOH) 손실의 발생률 증가와 관련이 있다.이러한 초과 LOH는 RAD51의 [39]유도 발현에 의해 야기된 초과 재조합에 기인하는 것으로 생각되었다.

miR-506의 발현 저하는 상피 난소암 [42]환자의 조기 재발(및 생존 감소)과 관련이 있다.

miR-34a 프로모터의 메틸화는 miR-34a의 저발현을 초래하며 전립선암의 79%[43]와 원발성 흑색종의 63%에서 관찰된다.miR-34a의 발현 부족 [44]수준은 비소세포 폐암의 63%, 대장암의 [45]36%에서도 나타난다.miR-34a는 일반적으로 원발성 신경아세포종 [46]종양에서도 발현 부족이다.

표 2는 이러한 5개의 마이크로RNA, 그 과발현 또는 과소발현, 그리고 그 변화된 발현이 발생한 암이 요약되어 있다.

표 2
마이크로RNA miRNA Over/Under 식 암 레퍼런스
miR-155 과잉 표현 3중 음성 유방암 [38]
miR-148b* 표현 부족 난소암 [39]
miR-193b* 표현 부족 난소암 [39]
miR-506 표현 부족 난소암 [42]
miR-34a 표현 부족 전립선, 흑색종 [43]
비소세포폐암 [44]
대장암 [45]
신경아세포종 [46]

표 2에 요약된 정보는 암에서 마이크로RNA의 발현 부족(RAD51의 유도 유발)이 자주 발생함을 시사한다.RAD51의 억제를 일으키는 마이크로RNA의 과잉 발현 빈도는 낮은 것으로 보인다.표 1(위)의 데이터는 일반적으로 RAD51의 과잉발현이 과소발현보다 암에서 더 자주 발생한다는 것을 나타낸다.

RAD51(miR-96,[47] miR-203,[48] miR-103/107[49])을 억제할 가능성이 있는 다른 세 개의 마이크로RNA가 다양한 기준에 의해 확인되었다.이러한 마이크로RNA는 체외 세포에서 과잉 발현하여 시험되었고, 실제로 RAD51을 억제하는 것으로 밝혀졌다.이러한 억제는 일반적으로 HR 감소와 DNA 손상 물질에 대한 세포의 민감성 증가와 관련이 있었다.

병리학

이 단백질은 또한 PALB2[9] 및 BRCA2와 상호작용하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 DNA 손상에 대한 세포 반응에 중요할 수 있다.BRCA2는 이 단백질의 세포 내 국재화와 DNA 결합 능력을 모두 조절하는 것으로 나타났다.BRCA2 불활성화 후 이러한 대조군의 상실은 게놈 불안정성과 종양 [50]발생을 초래하는 주요 사건일 수 있다.

Rad51 유전자의 몇 가지 변화는 유방암 발병 위험 증가와 관련이 있다.유방암 감수성 단백질 BRCA2와 PALB2는 상동 [9][51]재조합에 의한 DNA 복구 경로에서 Rad51의 기능을 제어한다.표 1에 열거된 데이터 외에도 전이성 개 유선암에서 증가한 RAD51 발현 수준이 확인되었으며, 이는 유전체 불안정성이 이 [52][53][54][55]종양의 발암에 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다.

판코니 빈혈

판코니 빈혈(FA)은 DNA 가교제에 대한 세포 과민성으로 특징지어지는 유전 질환이다.Rad51 유전자의 지배적인 음성 돌연변이는 정신지체의 [56][57]특징을 가진 FA 유사 표현형을 발생시키는 것으로 보고되었다.이 보고서는 Rad51 매개 재조합 수리가 신경 발달에 중요한 역할을 할 가능성이 있다는 증거를 포함했다.

상호 작용

RAD51은 다음과 상호작용하는 것으로 나타났습니다.

레퍼런스

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