ATP구연산합성효소

ATP citrate synthase
ATP구연산합성효소
식별자
EC 번호2.3.3.8
CAS 번호9027-95-6
데이터베이스
인텐츠IntEnz 뷰
브렌다브렌다 엔트리
ExPASyNiceZyme 뷰
케그KEGG 엔트리
메타사이크대사 경로
프라이머리프로필
PDB 구조RCSB PDB PDBe PDBum
진 온톨로지AmiGO / QuickGO
인간 ATP 구연산분해효소
6hxh.png
인간 ATP 구연산분해효소의 결정구조는 구연산염, 조효소 A 및 Mg와 복합체이다.ADP[1]
식별자
기호.ACLY
Alt.ACL
NCBI유전자47
HGNC115
옴108728
PDB3 MWE, 3 PFF, 5 TDE, 5 TDF, 5 TDM, 5 TDZ, 5 TE1, 5 TEQ, 5 TES, 5 TET, 6HXH, 6HXK, 6HXL, 6HXM, 6HFB, 6HFB
참조NM_001096
유니프로트P53396
기타 데이터
EC 번호2.3.3.8
궤적17장 문제 21.2

ATP 구연산 합성효소(ACLY)는 동물에서 지방산 [2]생합성에서 중요한 단계를 나타내는 효소이다.구연산을 아세틸-CoA로 변환함으로써 중간체로서 구연산을 생성하는 탄수화물 대사와 아세틸-CoA를 [3]소비하는 지방산 생합성을 연결시킨다.식물에서, ATP 구연산 분해효소는 왁스, 스테롤,[4] 폴리케티드를 포함한 수천 개의 특수 대사물의 세포질 아세틸-CoA 전구체를 생성한다.

기능.

ATP 구연산분해효소는 많은 조직에서 세포질 아세틸-CoA의 합성을 담당하는 1차 효소이다.그 효소는 명백히 동일한 서브유닛의 사량체이다.동물에서 아세틸-CoA라는 생성물은 지질 형성과 콜에스테르 [5]형성을 포함한 여러 중요한 생합성 경로에서 사용된다.인슐린에 [6]의해 활성화된다.

식물에서, ATP 구연산 분해효소는 세포학적으로 합성된 대사물들을 위해 아세틸-CoA를 생성한다; 아세틸-CoA는 식물의 세포막 아래로 운반되지 않는다.이러한 대사물은 가늘고 긴 지방산(종자유, 막인지질, 스핑고리피드, 큐티클, 큐틴 및 수베린의 세라마이드 부분에 사용), 플라보노이드, 말론산, 아세틸화페놀, 알칼로이드, 이소프레노이드, 안토시아닌 및 당, 메발론산 유래의 이소프레노이드(펜, 세스)를 포함한다.로닐 및 아실화제(d-아미노산, 말론화 플라보노이드, 아실화, 프레닐화 및 말론화 단백질).[4]식물에서 데노보 지방산 생합성은 플라스티드에서 발생하므로, ATP 구연산 분해효소는 이 경로와 관련이 없다.

반응

ATP 구연산 분해효소는 ATP의 [3]가수분해에 의해 구동되는 구연산 및 코엔자임 A(CoA)의 아세틸-CoA 및 옥살아세트산으로의 전환을 촉매하는 역할을 한다.ATP 및 CoA의 존재 하에서 구연산 분해효소는 구연산염의 분열을 촉매하여 아세틸 CoA, 옥살아세트산염, 아데노신 이인산염(ADP), 오르토인산염(Pi)을 생성한다.

구연산 + ATP + CoA → 옥살아세트산 + 아세틸-CoA + ADP + Pi

이 효소는 이전에 EC 번호 4.1.3.[7]8로 지정되었다.

위치

그 효소는 식물과 동물에서 세포질이다.

구조.

이 효소는 녹색 식물(Chlorophyceae, Marchantimorpha, Bryopsida, Pinaceae, 단일형성체, Eudicots 포함), 균류, 글루코피테스, 클라미도모나, 원핵 생물에 있는 두 개의 소단위들로 구성되어 있습니다.

동물 ACL 효소는 균질체이다; ACLA와 ACLB 유전자의 융합은 아마도 이 [4]왕국의 진화 역사 초기에 일어났을 것이다.

포유류의 ATP 구연산염 분해효소는 로스만 접힘을 채택한 N 말단 구연산 결합 도메인을 가지며, 이어서 CoA 결합 도메인 및 CoA 리가아제 도메인, 그리고 마지막으로 C 말단 구연산 합성 효소 도메인을 가진다.CoA 결합과 구연산합성효소 도메인 사이의 균열은 구연산염과 아세틸-조효소 A가 모두 결합하는 효소의 활성 부위를 형성한다.

2010년, 분해능 2.10Ω의 [3]X선 회절을 이용하여 잘린 인간 ATP 구연산 분해효소 구조가 결정되었다.2019년에는 보효소 A, 구연산염, Mg와 복합체 내 인간 ACLY의 전장 구조.ADP는 X-ray결정학에 의해 2019년에 ACLY의 3.2Å.[1]또한, 전체 길이 구조를 억제제가 있는 복잡한는 결의안을 cryo-EM 방법으로 이가 동의 ACLY-A/B의 3.7Å.[8]추가 구조의 녹색 유황 세균 클로로 비움 limicola고 archaeon Methanosaeta concilii에서 해결에 결정되기로 결심했다.보여 주ACLY의 아키텍처가 진화적으로 [1]보존되고 있는 것을 알 수 있습니다.전체 길이의 ACLY 구조는 4중합체 단백질이 C 말단 도메인을 통해 올리고머화되는 것을 보여주었다.C 말단 도메인은 이전에 결정된 잘린 결정 구조에서 관찰되지 않았습니다.ACLY의 C 말단 영역은 깊은 분기균에서 [1][9]발견되는 시트릴-CoA 리아제(CCL)와 구조적으로 유사한 4중합체 모듈로 조립됩니다.이 CCL 모듈은 시트릴-CoA 중간체를 아세틸-CoA 및 옥살아세트산물로 분해하는 것을 촉매한다.2019년에는 인간 ACLY의 저온 전자파 구조([10][11]단독 또는 기판 또는 제품과 결합)도 보고되었다.ACLY는 4개의 유연한 아세틸-CoA 합성효소 호몰로지(ASH) 도메인으로 양옆에 단단한 구연산합성효소 호몰로지(CSH) 모듈과 호모테트라머를 형성한다. CoA는 상호 배타적인 생산적 또는 비생산적 구성에서 CSH-ASH 계면에 결합된다.ATP, 구연산 및 CoA 기질이 존재하는 상태에서 ACLY의 촉매 돌연변이 구조는 N 말단 도메인에서 CoA 및 인광-구연산 중간체를 나타낸다.또한 결합ACLY 및 기질 결합ACLY의 저온-EM 구조도 3.0Ω 및 3.1Ω에서 측정되었으며 CoA 및 인산-시트레이트 중간체와 복합체 돌연변이 E599Q의 전자파 구조는 2.9Ω 분해능에서 측정되었다.다른 리간드가 바인드 되어 있는 경우는, 메인(N 터미널 도메인)을 참조해 주세요.본 연구에서는 ACLY의 전체 촉매 사이클이 포착되었습니다.

약리학

이 효소의 작용은 사람의 [12]LDL 콜레스테롤을 낮추는 화합물인 펨페도산의 조효소 A-공역체에 의해 억제될 수 있다.이 약은 미국 식품의약국에 의해 2020년 2월 미국에서 사용이 승인되었다.

레퍼런스

  1. ^ a b c d Verschueren KH, Blanchet C, Felix J, Dansercoer A, De Vos D, Bloch Y, et al. (April 2019). "Structure of ATP citrate lyase and the origin of citrate synthase in the Krebs cycle" (PDF). Nature. 568 (7753): 571–575. Bibcode:2019Natur.568..571V. doi:10.1038/s41586-019-1095-5. PMID 30944476. S2CID 92999924.
  2. ^ Elshourbagy NA, Near JC, Kmetz PJ, Wells TN, Groot PH, Saxty BA, et al. (March 1992). "Cloning and expression of a human ATP-citrate lyase cDNA". European Journal of Biochemistry. 204 (2): 491–9. doi:10.1111/j.1432-1033.1992.tb16659.x. PMID 1371749.
  3. ^ a b c Sun T, Hayakawa K, Bateman KS, Fraser ME (August 2010). "Identification of the citrate-binding site of human ATP-citrate lyase using X-ray crystallography". The Journal of Biological Chemistry. 285 (35): 27418–28. doi:10.1074/jbc.M109.078667. PMC 2930740. PMID 20558738.
  4. ^ a b c d Fatland BL, Ke J, Anderson MD, Mentzen WI, Cui LW, Allred CC, et al. (October 2002). "Molecular characterization of a heteromeric ATP-citrate lyase that generates cytosolic acetyl-coenzyme A in Arabidopsis". Plant Physiology. 130 (2): 740–56. doi:10.1104/pp.008110. PMC 166603. PMID 12376641.
  5. ^ "Entrez Gene: ATP citrate lyase".
  6. ^ Guay C, Madiraju SR, Aumais A, Joly E, Prentki M (December 2007). "A role for ATP-citrate lyase, malic enzyme, and pyruvate/citrate cycling in glucose-induced insulin secretion". The Journal of Biological Chemistry. 282 (49): 35657–65. doi:10.1074/jbc.M707294200. PMID 17928289.
  7. ^ 미국 국립 의학 도서관 의학 주제 제목(MeSH)의 ATP+Citrate+Lyase
  8. ^ Wei J, Leit S, Kuai J, Therrien E, Rafi S, Harwood HJ, et al. (April 2019). "An allosteric mechanism for potent inhibition of human ATP-citrate lyase". Nature. 568 (7753): 566–570. Bibcode:2019Natur.568..566W. doi:10.1038/s41586-019-1094-6. PMID 30944472. S2CID 93000843.
  9. ^ Aoshima M, Ishii M, Igarashi Y (May 2004). "A novel enzyme, citryl-CoA lyase, catalysing the second step of the citrate cleavage reaction in Hydrogenobacter thermophilus TK-6". Molecular Microbiology. 52 (3): 763–70. doi:10.1111/j.1365-2958.2004.04010.x. PMID 15101982. S2CID 32105039.
  10. ^ Wei X, Schultz K, Bazilevsky GA, Vogt A, Marmorstein R (January 2020). "Molecular basis for acetyl-CoA production by ATP-citrate lyase". Nature Structural & Molecular Biology. 27 (1): 33–41. doi:10.1038/s41594-019-0351-6. PMC 8436250. PMID 31873304.
  11. ^ Wei X, Schultz K, Bazilevsky GA, Vogt A, Marmorstein R (May 2020). "Author Correction: Molecular basis for acetyl-CoA production by ATP-citrate lyase". Nature Structural & Molecular Biology. 27 (5): 511–513. doi:10.1038/s41594-020-0421-9. PMC 8439269. PMID 32242119.
  12. ^ Ray KK, Bays HE, Catapano AL, Lalwani ND, Bloedon LT, Sterling LR, et al. (CLEAR Harmony Trial) (March 2019). "Safety and Efficacy of Bempedoic Acid to Reduce LDL Cholesterol". The New England Journal of Medicine. 380 (11): 1022–1032. doi:10.1056/NEJMoa1803917. PMID 30865796.

추가 정보

  • Lovell SC, Davis IW, Arendall WB, de Bakker PI, Word JM, Prisant MG, et al. (February 2003). "Structure validation by Calpha geometry: phi,psi and Cbeta deviation". Proteins. 50 (3): 437–50. doi:10.1002/prot.10286. PMID 12557186. S2CID 8358424.

외부 링크

이 기사에는 미국 국립 의학 도서관(미국 국립 의학 도서관)의 공공 도메인 텍스트가 포함되어 있습니다.