종양 미세 환경

Tumor microenvironment
면역체계에 의해 종양세포가 제거될지 아니면 발각되지 않을지는 여러 요인에 의해 결정됩니다.

종양 미세 환경(TME)은 주변 혈관, 면역 세포, 섬유아세포, 신호 분자 및 세포외 매트릭스(ECM)[1][2][3][4]를 포함한 종양 주변의 환경입니다.종양과 주변의 미세 환경은 밀접하게 관련되어 있으며 지속적으로 상호작용합니다.종양은 세포외 신호를 방출하고, 종양 혈관신생을 촉진하고, 말초 면역 내성을 유도함으로써 미세 환경에 영향을 미칠 수 있는 반면, 미세 환경의 면역 세포는 암세포의 [1][5][6]성장과 진화에 영향을 미칠 수 있다.

역사

간질 미세 환경, 특히 "감기" 또는 재생 조직의 중요성은 1800년대 후반부터 인식되어 왔다.종양과 그 미세 환경 사이의 상호작용은 스티븐 패젯의 1889년 "씨앗과 토양" 이론의 일부였는데, 그는 이 이론에서 원래 종양 [7]부위와 2차 종양 부위의 유사성에 기초하여 특정 종류의 암 ("씨앗")의 전이가 종종 특정 부위 ("토양")로 전이된다고 가정했다.

면역[clarification needed] 공격을 차단하는 그것의 역할은 적응 세포 면역의 발견을 기다렸다.1960년 클라인과 동료들은 생쥐에서 1차 메틸콜란트렌 유도 육종이 1차 종양에서 유래한 암세포에 대한 림프절 세포에 의해 매개되는 항종양 면역 반응을 보인다는 것을 발견했다.그러나 이 면역반응은 원발성 종양에 영향을 미치지 않았다.원발성 종양은 대신 기능적으로 [3]눈과 같은 특정 정상 조직의 그것과 유사한 미세 환경을 구축했다.

나중에 Halachmi와 Witz에 의한 생쥐 실험에서는 동일한 암세포주에 대해 [8][9]체외 접종된 동일한 균주보다 생체 내에서 더 큰 종양유전성이 뚜렷하게 나타났다.

면역원성 암세포를 제거하는 전신 면역반응의 무능에 대한 명확한 증거는 흑색종 환자의 특정 CD8+ T 세포 반응을 유도하는 항원에 대한 Boon의 1991년 연구에 의해 제공되었다.그러한 항원 중 하나가 MAGE-A1이었다.진행 중인 흑색종과 흑색종 특이 T세포의 공존은 암묵적으로 면역수집을 수반하지 않지만 TME 면역억제 [3]가능성을 배제하지는 않는다.

환자의 흑색종 특이 T세포의 발견은 면역체계가 암을 통제할 수 있다는 것을 증명한 시험관내 확장 종양-침입 림프구(TILs)를 대량으로 도입하는 전략으로 이어졌다.그러나 TILs에 의한 채택 T세포 치료(ACT)는 바이러스 특이 CD8+ T세포에 대한 ACT의 극적인 성공을 거두지 못했다.고형암의 TME는 키메라 항원 수용체 T세포를 사용한 임상 ACT 시험에서 [3]유효성을 입증한 백혈병과는 근본적으로 다른 것으로 보인다.

혈관 구조

암의 80-90%는 상피 조직에서 [10]형성되는 암종이다.이 조직은 혈관이 형성되지 않아 새로운 [11]혈관을 유도하지 않고도 종양이 직경 2mm 이상 커지는 것을 막을 수 있다.혈관신생은 암세포를 먹이기 위해 상향조절되며, 그 결과 형성된 혈관구조는 정상조직과 다르다.

투과성 및 유지 효과 향상

EPR(Enhanced perfectibility and retention effect)은 종양의 혈관 구조가 종종 누출되고 정상 조직보다 혈류에 분자가 더 많이 축적된다는 관찰이다.이 염증 효과는 종양뿐만 아니라 심근경색 [12][13]후 심근 저산소 부위에서 나타난다.이 투과성 혈관 구조는 불충분한 페리시트와 기형 기저막 [13]등 여러 가지 원인이 있는 것으로 생각된다.

저산소증

주요 기사:종양 저산소증
저산소증 종양 간종 및 세포외 기질

종양 미세 환경은 종종 저산소이다.종양 덩어리가 증가함에 따라 종양의 내부는 기존의 혈액 공급에서 멀어지게 됩니다.혈관신생은 이러한 영향을 줄일 수 있지만, 국소적으로 진행된 고형 [14][15]종양의 50% 이상에서 산소 분압이 5mm Hg 미만이다(정맥혈은 40mm Hg에서 산소 분압이 있음).저산소 환경은 뉴클레오티드 절제 복구(NER) 및 불일치 복구([16]MMR) 경로와 같은 DNA 복구 메커니즘을 하향 조절함으로써 암 진행과 관련된 유전적 불안정성을 초래한다.저산소증은 또한 혈관신생을 유도하고 더 나쁜 예후와 관련이 [15]있는 저산소 유도 인자 1 알파(HIF1-α)의 상향 조절을 유발하며, 예를 들어 세포 이동의 증가와 ECM 리모델링을 [4]이끈다.

산소의 부족은 세포에서 해당작용을 일으킬 수 있는 반면, 일부 종양 세포는 또한 호기성 해당작용을 겪습니다. 이 과정에서 그들은 풍부한 산소가 주어져도 우선적으로 포도당으로부터 젖산을 생산하며, 워버그 [17]효과라고 불립니다.원인에 관계없이, 이것은 세포 외 미세 환경을 산성(pH 6.5–6.9)으로 유지시키는 반면, 암 세포 자체는 중성(ph 7.2–7.4)[18]을 유지할 수 있다.이는 ECM의 [19][20]분해를 촉진함으로써 생체내 및 생체외 세포 이동을 더 많이 유도하는 것으로 나타났다.

간질 세포

암 생물학에서 스트로마는 종양 미세 환경에 존재하는 비악성 세포로 정의된다.스트로마는 전체 종양의 다양한 부분을 구성합니다. 종양의 최대 90%는 스트로마이고 나머지 10%는 암세포입니다.스트로마에는 많은 종류의 세포가 존재하지만, 섬유아세포, T세포, 대식세포, 내피세포 [21]등 4가지 종류가 풍부합니다.종양을 둘러싼 기질은 종종 염증을 통해 침입에 반응하는데,[22] 이는 상처에 반응하는 방식과 유사하다.염증은 혈관신생을 촉진하고, 세포주기를 가속화하며, 세포사멸을 막을 수 있으며, 이 모든 것이 종양 성장을 [23]증가시킨다.

암관련섬유아세포

암 관련 섬유아세포(CAF)는 암세포에 의해 기능이 불법 복제되어 [24]발암으로 유도되는 이종 섬유아세포군이다.이러한 세포는 일반적으로 주변 스트로마에서 정상적인 섬유아세포로부터 파생되지만 주변세포, 평활근세포, 섬유세포, 간엽줄기세포(MSCs, 골수에서 종종 파생됨) 또는 상피간엽전이(EMT) 또는 내피간엽전이(EndMT)[25][26][27]를 통해서도 파생될 수 있다.일반 CAF와 달리 CAF는 [28]체외 암 성장을 지연시키지 않는다.CAF는 혈관내피성장인자(VEGF), 섬유아세포성장인자(FGF), 혈소판유래성장인자(PDGF), 혈관신생을 [14]유도하는 기타 혈관신호 등 종양증식을 지원하는 여러 기능을 수행한다.CAF는 또한 암세포가 [29]전이될 수 있는 과정인 EMT와 관련된 변환 성장인자 베타(TGF-β)를 분비할 수 있으며, 세포독성 T세포와 천연 킬러 T세포를 [30]억제하는 것과 관련이 있다.섬유아세포로서 CAF는 IGF-1 및 IGF-2와 같은 더 많은 파라크린 생존 신호를 포함하도록 ECM을 재작업할 수 있으며, 따라서 주변 암세포의 생존을 촉진할 수 있다.CAF는 또한 CAF가 유산소 당분해를 수행하고 암세포에 [24]젖산염을 공급하는 Reverse Warburg 효과와도 관련이 있다.

α 평활근액틴(αSMA), 비멘틴, 혈소판유래성장인자수용체(PDGFR-α), 혈소판유래성장인자수용체(PDGFR-β), 섬유아세포특이단백질(FSP-1) 및 섬유아세포활성화단백질(FAP)[26]의 발현을 포함한 여러 마커가 CAF를 식별한다.이러한 요인들 중 어느 것도 CAF를 다른 모든 셀과 구별하는 데 단독으로 사용할 수 없다.

세포외 매트릭스 리모델링

HIF는 ECM 및 ECM 생합성과의 암세포 상호작용을 조절합니다.

섬유아세포는 대부분의 콜라겐, 엘라스틴, 글리코사미노글리칸, 프로테오글리칸(예: 펄레칸) 및 당단백질을 ECM에 쌓는 역할을 담당합니다.발암 중에 많은 섬유아세포가 CAF로 변환되기 때문에 ECM의 생성량이 감소하며 생성되는 ECM은 콜라겐이 느슨하게 짜여져 있고 평면적이지 않거나 [31]구부러져 있을 수 있는 등 변형될 수 있습니다.또한 CAF는 [14]ECM 내에서 단백질을 분해하는 매트릭스 금속단백질가수분해효소(MMP)를 생성합니다.CAF는 또한 강제로 ECM을 교란시켜 암세포가 [32]따라갈 수 있는 경로를 생성할 수 있습니다.어느 경우든 ECM이 파괴되면 암세포가 제자리에서 벗어나 혈류로 침투해 조직적으로 전이될 수 있습니다.그것은 또한 종양 부위로 혈관신생을 완료하기 위해 내피세포를 위한 통로를 제공할 수 있다.

ECM의 파괴는 또한 세포 표면 수용체와 ECM의 상호작용에 의해 제어되는 시그널링 캐스케이드를 변조하고,[33][34] 또한 이전에 숨겨졌던 결합 부위를 드러낸다. 예를 들어 흑색종 세포 표면의 인테그린 알파-v 베타-3(αVβ3)은 콜라겐 분해 후 세포자멸로부터 세포를 구하기 위해 결합할 수 있다.또한 분해 생성물은 암세포 종양유전성을 증가시키고 잠재적 바이오마커 [33]역할을 할 수 있는 다운스트림 효과도 가질 수 있다.ECM 파괴는 또한 사이토카인과 거기에 저장된 성장인자(예를 들어 VEGF, 염기성 섬유아세포 성장인자(bFGF), 인슐린 유사 성장인자(IGF1 및 IGF2), TGF-β, EGF, 헤파린 결합 EGF 유사 성장인자(HBG)를 방출한다.ECM 성분의 분열은 또한 특정 유형의 콜라겐의 분해와 같이 종양 발생을 억제하는 사이토카인을 방출할 수 있으며, 항혈관신생 [31]기능을 가진 엔도스타틴, 레스틴, 칸스타틴 및 툼스타틴을 형성할 수 있습니다.

ECM 경직은 종양 [4][36]진행과 관련이 있습니다.이러한 경화는 CAF가 [26][37]ECM에서 발견된 콜라겐 IV를 가교하는 효소인 리실 산화효소(LOX)를 분비하기 때문에 부분적으로 발생할 수 있습니다.

면역세포

주요 기사:암면역학
유방암 모델의 종양 미세환경(TME) 내 종양 관련 면역세포
유방암 관련 면역억제 작용의 면역체크포인트

골수유래억제세포및종양관련대식세포

골수유래억제세포(MDSC)는 골수유래세포의 이종집단으로 T세포의 반응을 억제할 가능성이 있다.그것들은 상처 복구와 염증을 조절하고, 암에서 빠르게 확장되며, 염증의 징후는 모든 종양 [38][39]부위가 아닌 대부분에서 볼 수 있다.종양은 MDSC를 [40][41]통해 염증을 자극하는 엑소좀을 만들 수 있다.이 세포 그룹은 일부 종양 관련 대식세포(TAM)[38]를 포함한다.TAMs는 만성 염증과 암 사이의 강한 연관성의 중심 요소이다.TAM은 암 관련 [42]염증에 대한 반응으로 종양에 모집된다.일반적인 대식세포와 달리, TAMs는 세포독성 [43]활성이 부족하다.TAM은 대식세포 전구체를 인터류킨 4(IL-4) 및 인터류킨 13(IL-13)[24]과 같은 다른 면역 조절 사이토카인에 노출시킴으로써 체외로 유도되었다.그들이 정상적인 면역 세포에서(IL-10), 혈관 내피 성장 인자(VEGF)이나 일산화 질소 synthaseᆬ,[14]표피 성장 인자(EGF)[44]과 remodelin를 분비하여 종양 성장을 받쳐 분비하는 것에 의해 혈관 신생을 돕고 인터류킨 10를 분비하여 암 세포를 숨기는 것과 관련된 종양의 괴사 지역에서 TAMs 모인다.g는 ECM.[14] TAMs는 [45]암에서 볼 수 있는 연기에 의한 염증을 가능하게 하는 NF-δB 활성화가 느리다.TAM의 양이 증가하면 [46][47]예후가 나빠진다.TAM은 새로운 암 치료의 잠재적 목표물이다.

TAM은 암세포, 특히 유방암 [40][48]세포에 침입잠재적 마이크로RNA(miRNA)를 전달하기 위해 포유동물 세포가 세포 내 내용물을 분비하기 위해 사용하는 소포체)를 사용하는 것과 관련이 있다.

호중구

호중구는 선천적인 면역체계의 중요한 구성 요소인 다형핵 면역 세포이다.호중구는 종양에 축적될 수 있고 폐선암과 같은 일부 암에서는 종양 부위의 호중구가 풍부하게 존재하는 것은 질병 [49][50][51]예후 악화와 관련이 있다.22개의 다른 종양 침투 백혈구(TIL) 서브셋과 비교했을 때, 호중구는 다양한 암에서 특히 중요하다. Ash Alizadeh와 [50]스탠포드 동료가 이끄는 다양한 조직학(termedious precog)에서 수천 개의 인간 종양을 메타 분석함으로써 알 수 있다.혈중 호중구 수(및 골수 세포 전구체)는 고형 [52][53][54]종양이 있는 일부 환자에서 증가할 수 있다.쥐를 대상으로 한 실험은 주로 종양과 관련된 호중구가 종양 촉진 기능을 [55][56][57][58][59][60]보인다는 것을 보여주었지만, 소수의 연구는 호중구가 종양 [61][62]성장도 억제할 수 있다는 것을 보여준다.호중구 표현형은 다양하며 종양에서 뚜렷한 호중구 표현형이 확인되었다.[63][57]마우스에서는 호중구와 '과립구 골수유도억제세포'가 플로우 세포측정법을 사용하여 동일한 세포표면항체에 의해 종종 식별되며, 이들이 중복인지 구별되는 모집단인지는 [64][65]불분명하다.

종양 침투 림프구

주요 기사:종양침윤 림프구

종양 침투 림프구(TIL)는 종양을 관통하는 림프구이다.TILs는 조혈모세포의 골수세포와 공통의 기원을 가지지만, 발달에 있어 차이가 있다.집중력은 일반적으로 양의 [44]상관관계가 있다.그러나 자가 TIL 이식은 흑색종에서만 [66]치료제로 성공했다.암세포는 FasL, TRAIL 등의 사망배위자를 포함한 엑소좀을 분비함으로써 활성화된 T세포(림프구의 일종)의 아포토시스를 유도하고, 같은 방법으로 자연살해세포(NK세포)[41][67]의 정상적인 세포독성반응을 정지시킨다.이는 암세포가 TIL을 억제하기 위해 활발하게 활동한다는 것을 시사한다.

T세포

전임상 마우스 연구는 CAF, TAM 및 골수구성 세포(수종 골수 유래 억제 세포(MDSC) 포함)가 암 세포 근처의 T 세포 축적을 제한하는 것과 관련이 있다.T세포 체크포인트 길항제와의 결합으로 이러한 제약을 극복함으로써 향상된 항종양 효과가 나타났다.종양 혈관 구조는 또한 [3]TME로의 T세포 진입을 제한하는데 적극적인 역할을 한다.

T세포는 순환계를 통해 종양 부위에 도달한다.TME는 해당 시스템에서 T세포보다 다른 면역세포를 우선적으로 모집하는 것으로 보입니다.그러한 메커니즘 중 하나는 세포형 특이 케모카인의 방출이다.다른 하나는 번역 후 케모카인을 변경하는 TME의 능력이다.예를 들어 TME 내에서 MDSC에 의한 반응성 질소종의 생성은 대장암과 전립선암의 기질에 T세포를 가두는 CCL2(N-CCL2)의 질화를 유도한다.N-CCL2는 단구들을 끌어당긴다.CCL2 질화 억제제는 해당 동물 모델에서 TIL의 축적을 증가시켰고 [3]ACT의 유효성을 향상시켰다.

또 다른 T세포 억제제는 난소, 대장, 전립선, 유방, 방광 및 신장암을 포함한 종양 혈관 구조에서 발견되는 아포토시스 유도제 Fas 리간드(FasL)인 것으로 보인다.높은 수준의 내피 FasL은 CD8 T 세포는 거의+ 없지만 조절 T 세포(Tregs)가 풍부합니다.FasL을 억제하는 임상 전 모델에서 T세포와 T세포의존성 종양 억제에 대한reg 종양 거부 T세포의 비율을 증가시켰다.또한 FasL 억제는 ACT [3]효과를 향상시킵니다.많은 암의 경우, 종양 미세 환경에서 의 빈도가 증가하면 개인에게 더 나쁜 결과가 나타난다.이것은 대장암의 경우는 아니다; T세포의 증가된reg 빈도는 종양 [68]성장을 촉진하는 장내 식물에 의해 매개되는 염증을 억제할 수 있다.

난소암에서 VEGF 수치가 상승하고 면역 조절 리간드 B7H3(CD276)의 발현 또는 종양 혈관의 엔도셀린 B 수용체(ETR)B는 T세포 침윤 감소 및 더 나쁜 임상 결과와 상관관계가 있다.ETR의B 약리학적 억제는 세포간 접착 분자-1(ICAM-1)의존적 방식으로 내피세포에 대한 T세포 유착을 증가시켜 생쥐의 TIL 수치와 이에 대응하는 종양 반응을 증가시켰다.VEGF와 그 수용체 VEGFR2를 대상으로 하는 항혈관신생 억제제는 혈관 정상화를 유도한다.따라서 TILs가 증가하고 임상 전 모델에서 ACT 및 백신 효과가 개선됩니다.VEGF는 DC의 성숙을 저해하여 종양 내 면역 반응을 강화하는 또 다른 수단을 제공합니다.G단백질 시그널링의 조절기를 삭제함으로써 Rgs5는 혈관누출과 저산소증을 감소시키고 생쥐 췌장 신경내분비종양에 대한 T세포 침윤을 증가시키며 동물의 생존을 연장시켰다.따라서 혈관 정상화가 혈관 파괴보다 더 효과적일 수 있습니다.종양괴사인자α(TNF-α)의 표적 전달은 염증성 사이토카인 간섭체(IFN-α)[3]와 달리 종양혈관을 정상화하고 CD8+ T세포 침윤을 증가시키며 백신과 ACT 치료를 강화하는 것으로 보고되었다.

재생산

T세포는 종양 부위에 도착한 후 증식하여 TME의 적대적 요소에서 살아남고 기공을 통해 암세포로 이동해야 한다.TME는 세 가지 액티비티를 모두 방해합니다.배출 림프절은 종양 내에서도 발생하지만 T세포 복제의 가능성이 높은 장소이다.전임상 모델에 따르면 TME는 암 특이 T세포 복제의 주요 부위이며 CD8+ T세포 복제 반응은 CD103의+ 암세포 항원을 효율적으로 교차시킬 수 있는 CD103, Baft3의존 DC에 의해 조정되어 CD103을+ 강화하는 치료적 개입이 종양 조절에 기여함을 시사한다.이러한 전략 중에는 인터류킨-10 수용체(IL10R)에 대한 항체가 있다.유방암 마우스 모델에서 TAM에서 생성된 IL10의 효과를 중화시키고, 종양 내 DC에 의한 IL12 생성 억제를 완화하며, 화학요법의 CD8+ T 세포 의존성 항종양 효과를 개선했다.대식세포 콜로니 자극인자 1을 중화시켜 TAMs의 구강 내 축적을 저해함으로써 이와 유사한 결과를 얻었다. 또 다른+ 전략은 CD8 T 세포에 교차 존재하는 항체-인터페론-β(IFN-β) 복합체를 투여하는 것이다.이들은 표피성장인자수용체(EGFR)[3]와 같은 종양 유발 수용체를 대상으로 한다.

PD-L1(DC에 작용하는 IFN-β에 의해 유도됨)이 중화되었을 때 종양 박멸이 일어났다.직류 기능은 또한 저산소 반응성 원소에 직접 결합하는 저산소성 인자-1α(HIF-1α)의 결과로 직류 및 기타 골수성 세포에 PD-L1 발현을 유도하는 TME의 저산소 조건에 의해 악영향을 받을 수 있다.암세포의 호기성 당화 작용도 젖산 생성 증가를 통해 국소 면역 반응을 길들일 수 있으며, 이는 M2 TAM 분극화를 유도한다.KIT 온코프로틴 억제제 이마티닙에 의한 인간 및 마우스 위장관 간질종양의 암세포 아포토시스 유도 후 구강내 대식세포의 M1에서 M2로의 표현형 전이가 보고되었다.M1 및 M2 분극의 지정은 적어도 6개의 다른 TAM 하위집단이 알려져 있기 때문에 대식세포 생물학을 지나치게 단순화한다.따라서 TME TAM 표현형 기술자가 [3]중요할 수 있습니다.

TME는 또한 종양 내 T세포 증식을 직접적으로 저해할 수 있다.DC, MDSC 및 암세포에 의해 발현될 수 있는 인돌 2,3-디옥시게나아제(IDO)는 트립토판을 분해하여 키뉴레인을 생성한다.트립토판의 결핍과 그 대사물의 생성은 모두 복제 T세포의 확장을 억제한다.IDO는 또한 T세포의 T세포로의 전환을reg 촉진하고 IL-6 발현을 증가시켜 MDSC 기능을 강화한다.따라서 IDO1 유전자 결핍은 폐암 및 유방암 생쥐 모델에서 종양 부담 및 전이의 감소와 생존의 향상과 관련이 있다.항CTLA-4와 함께 IDO를 억제하는 치료 잠재력은 B16 흑색종 모델에서 입증되었으며 구강 내 T세포 증가와 관련이 있었다.전사인자 Eos와 그것이 조절하는 전사 프로그램을 유지함으로써 T세포에서 도우미 세포로의 재프로그래밍을 차단하는reg IDO의 능력 또한 면역 [3]반응을 억제한다.

아포토시스

TME는 T세포의 생존을 제한할 수 있습니다.IDO와 PD-L1은 모두 T세포 아포토시스를 유도할 수 있다.아포토시스를 일으키는 골수세포 생성물은 FasL, TNF-α 및 TNF 관련 아포토시스 유도 리간드(TRAIL)를 포함한다.Ppp2r2d는 T세포 아포토시스를 촉진하고 T세포 [3]증식을 억제하는 주요 조절제이다.

TAM 및 MDSC

또한 T 세포 의존성 및 T 세포 의존성 및 T 세포 의존성 양면에서 구강 내 TAM과 MDSC를 대상으로 하는 것은 전임상 모델에서 종양 부담을 줄일 수 있다.예를 들어 흑색종, 췌장, 유방 및 전립샘암의 전임상 모델에서 케모카인 수용체 타입 2(CCR2), 콜로니 자극 인자 1(CSF-1R) 및 과립구 대식세포 자극 인자(GM-CSF)를 억제함으로써 T세포가 증가하여 종양 성장을 제한하였다.이 효과는 안티CTLA-4 또는 안티PD-1/PD-L1에 의해 강화되었습니다.이러한 연구는 T세포의 증가가 생존 가능성의 결과인지 [3]복제의 결과인지는 결정하지 않았다.

M2 표현형에서 대식세포의 재프로그래밍과 관련이 있는 T세포 독립적 방식으로 환자 유래 교아종 이종 이식편에서 CSF-1R의 억제는 생존을 증가시키고 확립된 종양을 축소시켰다.마찬가지로 CD40에 대한 작용항체인 TAMs의 활성화제는 화학치료제인 젬시타빈과 조합하여 투여되었을 때 마우스 PDA의 성장을 T세포의존적인 방법으로 억제하여 자극된 대식세포가 항암기능을 [3]가질 수 있음을 시사한다.

B세포는 편평상피세포암 TME의 TAM 표현형을 조절하고, 그에 따라 B세포 고갈은 TAM을 재프로그래밍하여 CD8세포의 억제율을 낮추고 화학요법을 강화하였다.자가 흑색종 마우스 모델은 T세포를 고갈시키고reg IL-10을 중화시켜 종양 살상 특성을 드러냈다.TAMs는 CD47과 상호작용하는 항종양 항체 및 유전자 공학 리간드의 영향을 매개하여 CD47/SIRPα(신호 조절 단백질-α) 신호 시스템이 항체 코팅 암세포 식세포증을 [3]억제하는 것을 방지한다.

공간 분포

CAF는 두 가지 방법으로 T 셀 배포를 제한합니다.그들은 세포외 기질에 의해 매개되면서 물리적으로 그들을 배제할 수 있다.T 세포 운동성은 종양 둥지를 둘러싼 조밀한 매트릭스 영역보다 느슨한 피브로넥틴과 콜라겐 영역에서 높았다.기질강성을 감소시키기 위해 첨가된 콜라게나제 또는 종양세포에 의해 실험적으로 생성된 케모카인 CCL5는 암세포와 접촉하는 움직임을 증가시켰다.

또한 CXCL12의 생합성을 통해 이들을 제외할 수 있다.이 세포들을 이소성 이식 종양과 자가 췌관 선암(PDA)의 스트로마에서 조건적으로 감소시킴으로써 T세포는 종양 성장을 빠르게 제어할 수 있었다.그러나, 이러한 세포들은 몇몇 정상 조직에서 필수적인 기능을 수행하기 때문에, 고갈은 TME로 제한되어야 한다.비타민 D 유사 물질로+ TME의 FAP 세포를 "재프로그래밍"하면 중화시킬 수 있습니다.또 다른 접근법은 면역 억제 메커니즘을 차단할 수 있다.임상 전 PDA 마우스 모델에서 FAP+ CAF는 PDA 암세포에 의해 결합된 케모카인 CXCL12를 생성했다.FAP+ 간질 세포는 또한 변형되지 않은 염증성 병변에도 축적되기 때문에, 암세포의 "코팅"은 "부상" 상피 세포가 면역 공격으로부터 스스로를 보호하는 수단을 반영할 수 있습니다.CXCL12 수용체 CXCR4의 억제제를 투여함으로써 암세포 간 T세포의 급속한 확산, 종양 성장 억제 및 항PD-L1에 대한 종양 감수성 자극이 가능해졌다.

임상적 영향

의약품 개발

높은 스루풋의 암 치료제 스크린은 부수적인 미세 환경 없이 체외에서 수행됩니다.그러나, 연구는 또한 지지성 스트로마 세포의 영향과 치료에 [1]대한 저항성을 조사한다.후자의 연구는 인테그린과 케모카인을 포함한 미세 환경에서의 흥미로운 치료 대상을 밝혀냈다.이것들은 항암제에 대한 초기 스크린에서는 누락되었고, 왜 그렇게 적은 수의 약물이 생체 내에서 매우 강력한지를 설명하는 데 도움이 될 수 있다.

나노캐리어(지름 약 20~200nm)는 약물과 다른 치료용 분자를 운반할 수 있다.이러한 치료법은 EPR 효과를 통해 종양 혈관 구조를 통해 선택적으로 혈관 외관을 추출하는 것을 목표로 할 수 있다.나노캐리어는 전립선이나 췌장 [13][69]종양과 같이 혈관이 낮은 종양을 대상으로 할 수 있기 때문에 현재 표적 암 치료의 황금 표준으로 여겨지고 있다.이러한 노력에는 단백질 캡시드와[70] [71]리포좀이 포함됩니다.그러나 간과 신장과 같은 일부 중요한 정상 조직도 내피를 가지고 있으며 나노캐리어 크기(10-100nm, 더 큰 나노캐리어 사용에서 볼 수 있는 종양에서 더 큰 보유)와 전하(음이온 또는 중성)를 [13]고려해야 한다.림프관은 보통 종양과 함께 발달하지 않고, 간질성 유체압을 증가시켜 종양 [13][72]접근을 차단할 수 있다.

치료법

항체

모노클로널 항체 베바시주맙은 CAF와 TAM에 의해 생산되는 VEGF-A를 대상으로 하여 다양한 암을 치료하도록 미국에서 임상적으로 승인되어 혈관신생을 느리게 한다.

면역조절막 수용체를 대상으로 하는 것은 흑색종, 비소세포 폐암, 요도 방광암, 신장세포암을 가진 일부 환자들에게 성공했다.생쥐에서 항CTLA-4 치료는 이펙터 T세포 기능을 저해할 수 있는 Foxp3+ 조절 T세포(T세포reg)의 종양에서 클리어런스로 이어진다.마찬가지로 항PD-1/항PD-L1 요법은 억제성 PD-1 수용체를 차단한다.기타, 잠재적으로 더 근본적인 TME 억제 반응(마이크로 위성 안정적인 대장암, 난소암, 전립선암 및 PDA에서와 같이)은 아직 극복되지 않았다.TME는 암세포 [3]근처에서 킬러 T세포를 제외하는데 도움을 주는 것으로 보인다.

키나아제억제제

다른 많은 소분자 키나제 억제제는 방출된 성장인자에 대한 수용체를 차단하여 CAF와 TAM에 의해 생성된 파라크린 시그널링의 대부분을 암세포가 듣지 못하게 한다.이 억제제에는 혈소판 유도 성장인자 수용체(PDGF-Receptor)와 VEG를 억제하는 수니티닙, 파조파니브, 소라페니브 및 액시티니브가 포함된다.ors(VEGFR)칸나비디올(정신반응 효과가 없는 대마 유도체)은 또한 카포시 [73]육종에서 VEGF의 발현을 억제하는 것으로 나타났다.나탈리주맵은 세포 유착을 담당하는 분자(integrin VLA-4)를 표적으로 하는 모노클로널 항체로 B세포 림프종과 백혈병에서 시험관내 활성이 유망하다.

트라벡틴은 TAM을 [44]억제하는 면역 조절 효과가 있습니다.

리포좀

EPR 효과를 통한 종양에 대한 선택적 흡수를 위해 항암제를 캡슐화하는 리포좀 제제는 다음과 같다.독실 및 마이오셋은 모두 독소루비신(Doxorubicin, DNA 인터캘레이터 및 일반 화학요법)을 캡슐화한다.다우노루비신(유사 DNA 인터칼레이터)을 캡슐화하는 DaunoXome과 빈크리스틴(미소관의 형성을 유도하는 분자, 세포분열을 억제하는 분자)을 캡슐화하는 Onco-TCS.EPR 효과의 또 다른 새로운 이용은 단백질 결합 파클리탁셀(상표명 Abraxane)에서 유래하며, 파클리탁셀(미소관의 안정화를 통해 세포 분열을 조절하는 분자)은 알부민과 결합되어 부피를 더하고 전달을 돕는다.

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