종양관련내피세포

Tumor-associated endothelial cell

종양 관련 내피 세포 또는 종양 내피 세포(TEC)는 주변 종양 [1]조직으로의 영양소 통과를 제어하는 종양 관련 혈관에 배열된 세포를 말합니다.여러 종류의 암에 걸쳐, 종양 관련 혈관은 암 [2][3][4]진행을 촉진하는 방식으로 형태학, 유전자 발현, 기능 면에서 정상 혈관과 크게 다른 것으로 밝혀졌다.종양을 [3]파괴하기 위해 종양과 관련된 내피의 이러한 이상을 이용하는 암 치료제 개발에 대한 관심이 두드러져 왔다.

비정상적인 형태

종양내피세포(TEC)는 가장자리가 울퉁불퉁하고 세포질 [1]돌기가 불규칙한 것과 같은 비정상적인 형태학적 특성을 나타내는 것으로 입증되었다.정상적인 혈관에서는 내피세포가 겹치지 않고 촘촘한 접합부를 가진 규칙적인 단분자를 형성한다고 알려져 있지만, TEC는 종종 이웃과 [5]겹치기 위해 내강을 가로질러 분기하고 확장되는 무질서하고 느슨하게 연결된 단분자를 형성한다.이와 더불어 TEC는 생리적 [2]내피세포와 명확하게 분리되는 뚜렷한 분자적 특징을 보인다.종양의 내피는 전통적인 내피세포 마커(CD31과 CD105)[2]의 비정상적인 발현으로 인해 종종 모자이크로 묘사되며, 이는 [6]내피세포 사이의 불규칙한 간격의 존재를 뒷받침한다.좀 더 거시적인 수준에서, 근처의 TEC들 사이의 작은 세포 간 개구부의 관찰을 넘어, 종양 혈관 벽의 더 큰 틈이 [1]설명되었다.

이상 원인

많은 종양은 강한 혈관확장제인 혈관내피성장인자(VEGF)의 높은 발현을 특징으로 한다.VEGF는 내피세포의 발아 및 끝 분기를 자극하여 내피단층 [7]결손의 원인이 되는 것으로 나타났다.연구는 종양세포를 둘러싼 종양혈관의 압박이 기계적 긴장 및 혈류 [8]변화를 가져온다는 것을 뒷받침한다.이러한 흐름 매개 변화가 비정상적인 내피 형태, 크기 및 [9]분화를 촉진하는 전사 인자의 비정상적인 발현을 야기하는 것으로 제안되었다.

작은 모세혈관은 종종 혈관 [10]안정에 도움이 되는 지지 페리시터로 둘러싸여 있습니다.내피세포에서의 주변세포 성장인자 손실(PDGFB)과 그 수용체 손실은 주변세포 [11]지지에서 이러한 비정상적인 손실을 설명할 수 있는 분자 수준의 변화이다.종양과 관련된 내피를 둘러싼 페리시테의 낮은 양은 혈관의 불안정성과 [12]누출과 관련이 있다.

기능 이상

혈관 누출

이러한 분기된 종양 관련 내피 세포가 혈관 벽에 작은 틈을 형성하는 곳에서 적혈구는 종종 혈액 [13]호수를 형성하고 웅덩이를 형성한다.이러한 세포 개구부는 종양 혈관 "유출"에 기여하여 잠재적으로 종양 [14][5]부위에 치료제를 주입하고 전달할 수 있습니다.많은 종양의 경우 관련 내피세포가 투과성을 [15][16]크게 높인 것으로 밝혀졌다.

EPR(투과율 및 유지율) 효과 향상

악성 조직의 약물 전달 시스템으로서의 고분자 구조의 EPR(Enhanced Permection and Retention) 효과의 예시.

종양 관련 내피세포의 투과성 증가는 고분자가 혈액계를 떠나 종양 간질공간에 직접 들어갈 수 있게 한다.림프관 [17]침투를 억제하여 고분자를 종양 부위에 머무르게 하는 유지 효과도 있다.이러한 관찰은 EPR(Enhanced Perfectibility and retention) 효과라고 불리며 암 나노 요법에 [18]이용되어 왔다.불행히도 약물 나노 캐리어에 대한 이 메커니즘의 효과는 서로 다른 [19]종양 내 및 종양 간 EPR 효과의 이질성으로 인해 일관성이 없다.종양 유형, 크기 및 위치는 주변 혈관 구조와 기질의 특성에 영향을 미치고 EPR [19]효과의 이질성에 기여한다.

종양 진행에서의 역할

혈관신생성

종양은 혈관신생을 촉진한다는 생각, 즉 새로운 혈관을 형성하는 [20]과정을 1989년 VEGF가 발견된 이후 계속되어 왔다.종양관련 내피세포의 분기패터닝은 [21]혈관신생의 시작과 관련이 있다.유다 포크맨 박사는 종양 [22][23]성장을 촉진하는 혈관신생의 역할을 연구하는데 중요한 역할을 했다.그는 저산소증에 대한 종양의 반응이 혈관신생과 암 [22]증식의 주요 원인이라는 것을 확인했다.

혈관신생은 원래 다른 종양 [24]유형에서 기초 과정이 유사하다는 가정에 기초하여 암의 특징으로 도입되었다.하지만, 암세포가 새로운 혈관 성장과 상호작용하고 공선택하는 방법이 암 유형에 따라 다르며 [2][25]연구되어야 한다는 것을 보여주는 혈관신생의 이전의 단순한 개념 뒤에 있는 복잡성을 보여주는 여러 연구가 있다.이는 임상 설계 전략을 개선하고 항혈관신생 [2][25]약물의 혜택을 받을 가능성이 높은 종양 환자를 선택하기 위해 연구되어야 한다.

혈관신생억제제

다양한 혈관신생 억제제가 그 과정의 [26]다른 단계를 방해하기 위해 개발되었다.베바시주맙(아바스틴)은 VEGF에 결합하는 모노클로널 항체로 VEGF [27]수용체의 자극을 방지한다.소라페닙과 수티닙은 혈관신생 [28]진행에 기여하는 하류 경로에서 중요한 역할을 하는 내피세포의 수용체를 결합하고 차단하는 추가적인 혈관신생 억제제이다.혈관신생을 멈추기 위한 광범위한 다른 화합물은 현재 임상 전 개발 중이거나 임상시험 중이거나 미국 식품의약국에 [26]의해 승인되는 과정에 있다.

면역 억제

면역요법은 이펙터 림프구가 종양에 침투하는 능력에 크게 의존하며 종양 내피는 T세포 밀매의 중요한 조절자로 알려져 있다.종양 관련 내피가 T세포에 대한 면역장벽 역할을 할 수 있어 면역요법의 [29]효과를 저해하는 것으로 밝혀졌다.이들 종양 관련 내피세포는 T세포 유착을 억제하고 ET-1에 [30]의해 활성화되면 종양을 목표로 하는 엔도셀린B 수용체를 과잉 발현시키는 것으로 밝혀졌다.

전이

혈관 구조는 암세포를 1차 부위에서 포착하여 2차 [31]장기로 전달함으로써 전이를 촉진할 수 있다.이러한 종양 관련 내피 세포는 또한 1차 종양 덩어리의 성장과 공격적인 [2][31]확산을 촉진하는 인자를 방출하고 영양분을 공급할 수 있습니다.또한 혈관신생은 침습성 종양의 성장과 [32]전이를 위해 혈관을 통한 영양소와 산소의 공급이 필요하기 때문에 전이와 밀접하게 관련되어 있다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ a b c Dudley, Andrew C. (2012-03-01). "Tumor Endothelial Cells". Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2 (3): a006536. doi:10.1101/cshperspect.a006536. ISSN 2157-1422. PMC 3282494. PMID 22393533.
  2. ^ a b c d e f Milosevic, Vladan; Edelmann, Reidunn J.; Fosse, Johanna Hol; Östman, Arne; Akslen, Lars A. (2022), Akslen, Lars A.; Watnick, Randolph S. (eds.), "Molecular Phenotypes of Endothelial Cells in Malignant Tumors", Biomarkers of the Tumor Microenvironment, Cham: Springer International Publishing, pp. 31–52, doi:10.1007/978-3-030-98950-7_3, ISBN 978-3-030-98950-7, retrieved 2022-07-13
  3. ^ a b Hashizume, H; Baluk, P; Morikawa, S; et al. (April 2000). "Openings between Defective Endothelial Cells Explain Tumor Vessel Leakiness". Am. J. Pathol. 156 (4): 1363–80. doi:10.1016/S0002-9440(10)65006-7. PMC 1876882. PMID 10751361.
  4. ^ Lu, Chunhua; Bonome, Tomas; Li, Yang; Kamat, Aparna A.; Han, Liz Y.; Schmandt, Rosemarie; Coleman, Robert L.; Gershenson, David M.; Jaffe, Robert B. (2007-02-16). "Gene Alterations Identified by Expression Profiling in Tumor-Associated Endothelial Cells from Invasive Ovarian Carcinoma". Cancer Research. 67 (4): 1757–1768. doi:10.1158/0008-5472.can-06-3700. PMID 17308118.
  5. ^ a b Hashizume, Hiroya; Baluk, Peter; Morikawa, Shunichi; McLean, John W.; Thurston, Gavin; Roberge, Sylvie; Jain, Rakesh K.; McDonald, Donald M. (2017-04-21). "Openings between Defective Endothelial Cells Explain Tumor Vessel Leakiness". The American Journal of Pathology. 156 (4): 1363–1380. doi:10.1016/S0002-9440(10)65006-7. ISSN 0002-9440. PMC 1876882. PMID 10751361.
  6. ^ di Tomaso, Emmanuelle; Capen, Diane; Haskell, Amy; Hart, Janet; Logie, James J.; Jain, Rakesh K.; McDonald, Donald M.; Jones, Rosemary; Munn, Lance L. (2005-07-01). "Mosaic tumor vessels: cellular basis and ultrastructure of focal regions lacking endothelial cell markers". Cancer Research. 65 (13): 5740–5749. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-4552. ISSN 0008-5472. PMID 15994949.
  7. ^ Nagy, Janice A.; Dvorak, Ann M.; Dvorak, Harold F. (2007-01-01). "VEGF-A and the induction of pathological angiogenesis". Annual Review of Pathology. 2: 251–275. doi:10.1146/annurev.pathol.2.010506.134925. ISSN 1553-4006. PMID 18039100.
  8. ^ Padera, Timothy P.; Stoll, Brian R.; Tooredman, Jessica B.; Capen, Diane; di Tomaso, Emmanuelle; Jain, Rakesh K. (2004-02-19). "Pathology: cancer cells compress intratumour vessels". Nature. 427 (6976): 695. Bibcode:2004Natur.427..695P. doi:10.1038/427695a. ISSN 1476-4687. PMID 14973470.
  9. ^ De Val, Sarah; Black, Brian L. (2009-02-01). "Transcriptional control of endothelial cell development". Developmental Cell. 16 (2): 180–195. doi:10.1016/j.devcel.2009.01.014. ISSN 1878-1551. PMC 2728550. PMID 19217421.
  10. ^ Hirschi, K. K.; D'Amore, P. A. (1996-10-01). "Pericytes in the microvasculature". Cardiovascular Research. 32 (4): 687–698. doi:10.1016/0008-6363(96)00063-6. ISSN 0008-6363. PMID 8915187.
  11. ^ Hellström, M.; Gerhardt, H.; Kalén, M.; Li, X.; Eriksson, U.; Wolburg, H.; Betsholtz, C. (2001-04-30). "Lack of pericytes leads to endothelial hyperplasia and abnormal vascular morphogenesis". The Journal of Cell Biology. 153 (3): 543–553. doi:10.1083/jcb.153.3.543. ISSN 0021-9525. PMC 2190573. PMID 11331305.
  12. ^ Baluk, Peter; Hashizume, Hiroya; McDonald, Donald M (2005-02-01). "Cellular abnormalities of blood vessels as targets in cancer". Current Opinion in Genetics & Development. Oncogenes and cell proliferation. 15 (1): 102–111. doi:10.1016/j.gde.2004.12.005. PMID 15661540.
  13. ^ Van den Brenk, H. A.; Crowe, M.; Kelly, H.; Stone, M. G. (1977-04-01). "The significance of free blood in liquid and solid tumours". British Journal of Experimental Pathology. 58 (2): 147–159. ISSN 0007-1021. PMC 2041288. PMID 861165.
  14. ^ Dvorak, H. F.; Nagy, J. A.; Dvorak, J. T.; Dvorak, A. M. (1988-10-01). "Identification and characterization of the blood vessels of solid tumors that are leaky to circulating macromolecules". The American Journal of Pathology. 133 (1): 95–109. ISSN 0002-9440. PMC 1880651. PMID 2459969.
  15. ^ Jain, R. K. (1987-01-01). "Transport of molecules across tumor vasculature". Cancer and Metastasis Reviews. 6 (4): 559–593. doi:10.1007/bf00047468. ISSN 0167-7659. PMID 3327633. S2CID 20519826.
  16. ^ Gerlowski, L. E.; Jain, R. K. (1986-05-01). "Microvascular permeability of normal and neoplastic tissues". Microvascular Research. 31 (3): 288–305. doi:10.1016/0026-2862(86)90018-x. ISSN 0026-2862. PMID 2423854.
  17. ^ Maeda, H; Wu, J; Sawa, T; Matsumura, Y; Hori, K (2000-03-01). "Tumor vascular permeability and the EPR effect in macromolecular therapeutics: a review". Journal of Controlled Release. 65 (1–2): 271–284. doi:10.1016/S0168-3659(99)00248-5. PMID 10699287.
  18. ^ Iyer, Arun K.; Khaled, Greish; Fang, Jun; Maeda, Hiroshi (2006-09-01). "Exploiting the enhanced permeability and retention effect for tumor targeting". Drug Discovery Today. 11 (17–18): 812–818. doi:10.1016/j.drudis.2006.07.005. PMID 16935749.
  19. ^ a b Prabhakar, Uma; Maeda, Hiroshi; Jain, Rakesh K.; Sevick-Muraca, Eva M.; Zamboni, William; Farokhzad, Omid C.; Barry, Simon T.; Gabizon, Alberto; Grodzinski, Piotr (2013-04-15). "Challenges and key considerations of the enhanced permeability and retention (EPR) effect for nanomedicine drug delivery in oncology". Cancer Research. 73 (8): 2412–2417. doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-4561. ISSN 0008-5472. PMC 3916009. PMID 23423979.
  20. ^ Hall, A. P. (2005-03-01). "The role of angiogenesis in cancer". Comparative Clinical Pathology. 13 (3): 95–99. doi:10.1007/s00580-004-0533-3. ISSN 1618-5641. S2CID 31476527.
  21. ^ Gerhardt, Holger; Golding, Matthew; Fruttiger, Marcus; Ruhrberg, Christiana; Lundkvist, Andrea; Abramsson, Alexandra; Jeltsch, Michael; Mitchell, Christopher; Alitalo, Kari (2003-06-23). "VEGF guides angiogenic sprouting utilizing endothelial tip cell filopodia". The Journal of Cell Biology. 161 (6): 1163–1177. doi:10.1083/jcb.200302047. ISSN 0021-9525. PMC 2172999. PMID 12810700.
  22. ^ a b Zetter, Bruce R. (2008). "The scientific contributions of M. Judah Folkman to cancer research". Nature Reviews. Cancer. 8 (8): 647–654. doi:10.1038/nrc2458. ISSN 1474-1768. PMID 18633354. S2CID 8649851.
  23. ^ Folkman, J. (1990-01-03). "What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent?". Journal of the National Cancer Institute. 82 (1): 4–6. CiteSeerX 10.1.1.599.5748. doi:10.1093/jnci/82.1.4. ISSN 0027-8874. PMID 1688381.
  24. ^ Hanahan, Douglas; Weinberg, Robert A. (2011-03-04). "Hallmarks of Cancer: The Next Generation". Cell. 144 (5): 646–674. doi:10.1016/j.cell.2011.02.013. ISSN 0092-8674. PMID 21376230.
  25. ^ a b Pezzella, F; Harris, A L; Tavassoli, M; Gatter, K C (2015-12-21). "Blood vessels and cancer much more than just angiogenesis". Cell Death Discovery. 1: 15064. doi:10.1038/cddiscovery.2015.64. ISSN 2058-7716. PMC 4979496. PMID 27551488.
  26. ^ a b Cook, Kristina M.; Figg, William D. (2010-07-01). "Angiogenesis inhibitors: current strategies and future prospects". CA: A Cancer Journal for Clinicians. 60 (4): 222–243. doi:10.3322/caac.20075. ISSN 1542-4863. PMC 2919227. PMID 20554717.
  27. ^ Shih, Ted; Lindley, Celeste (2006-11-01). "Bevacizumab: an angiogenesis inhibitor for the treatment of solid malignancies". Clinical Therapeutics. 28 (11): 1779–1802. doi:10.1016/j.clinthera.2006.11.015. ISSN 0149-2918. PMID 17212999.
  28. ^ Gotink, Kristy J.; Verheul, Henk M. W. (2010-03-01). "Anti-angiogenic tyrosine kinase inhibitors: what is their mechanism of action?". Angiogenesis. 13 (1): 1–14. doi:10.1007/s10456-009-9160-6. ISSN 1573-7209. PMC 2845892. PMID 20012482.
  29. ^ Buckanovich, Ronald J.; Facciabene, Andrea; Kim, Sarah; Benencia, Fabian; Sasaroli, Dimitra; Balint, Klara; Katsaros, Dionysios; O'Brien-Jenkins, Anne; Gimotty, Phyllis A. (2008-01-01). "Endothelin B receptor mediates the endothelial barrier to T cell homing to tumors and disables immune therapy". Nature Medicine. 14 (1): 28–36. doi:10.1038/nm1699. ISSN 1078-8956. PMID 18157142. S2CID 14822376.
  30. ^ Kandalaft, Lana E.; Facciabene, Andrea; Buckanovich, Ron J.; Coukos, George (2009-07-15). "Endothelin B Receptor, a New Target in Cancer Immune Therapy". Clinical Cancer Research. 15 (14): 4521–4528. doi:10.1158/1078-0432.CCR-08-0543. ISSN 1078-0432. PMC 2896814. PMID 19567593.
  31. ^ a b Jahroudi, N.; Greenberger, J. S. (1995-01-01). "The role of endothelial cells in tumor invasion and metastasis". Journal of Neuro-Oncology. 23 (2): 99–108. doi:10.1007/bf01053415. ISSN 0167-594X. PMID 7543941. S2CID 24723243.
  32. ^ Folkman, Judah (2002-12-16). "Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis". Seminars in Oncology. 29 (6): 15–18. doi:10.1016/S0093-7754(02)70065-1. ISSN 0093-7754. PMID 12516034.

추가 정보