RNA결합단백질

RNA-binding protein
레티놀 결합 단백질(RBPs라고도 함)과 혼동하지 말 것.

RNA 결합 단백질(종종 RBPs로 줄임말)은 세포에서 이중 또는 단일 가닥[1] RNA에 결합하고 리보핵단백질 복합체를 형성하는 데 관여하는 단백질이다.RBP는 RNA 인식 모티브(RRM), dsRNA 결합 도메인, 아연 핑거 [2]등과 같은 다양한 구조적 모티브를 포함합니다.그것들은 세포질과 핵단백질이다.그러나, 대부분의 성숙한 RNA는 비교적 빠르게 핵에서 내보내지기 때문에, 핵의 대부분의 RBP는 단백질과 이종 리보핵단백질 입자(hnRNPs)라고 불리는 사전 mRNA 복합체로 존재한다.RBP는 셀룰러 기능, 트랜스포트, 위치 확인 등 다양한 셀룰러 프로세스에서 중요한 역할을 합니다.특히 스플라이싱, 폴리아데닐화, mRNA 안정화, mRNA 국재화 및 번역과 같은 RNA의 전사 후 제어에 중요한 역할을 합니다.진핵세포는 독특한 RNA 결합 활성과 단백질-단백질 상호작용으로 다양한 RBP를 발현한다.진핵생물 RBP 데이터베이스(EuRBPDB)에 따르면 인간에는 RBP를 코드하는 유전자가 2961개 있다.진화 과정에서, RBP의 다양성은 인트론 수의 증가와 함께 크게 증가했습니다.진핵세포가 다양한 배열로 RNA 엑손(exon)을 이용할 수 있게 되면서 각 RNA에 고유한 RNP(리보핵단백질)가 생성되었다.RBP는 유전자 발현에 있어 전사 후 조절에 중요한 역할을 하지만,[3][4] 비교적 적은 수의 RBP가 체계적으로 연구되었다.

구조.

많은 RBP는 모듈러 구조를 가지고 있으며, 한정된 시퀀스를 갖는 소수의 특정 기본 도메인의 여러 반복으로 구성되어 있습니다.그런 다음 이러한 시퀀스는 다양성의 요구를 충족시키기 위해 다양한 조합으로 배열됩니다.특정 RNA에 대한 특정 단백질의 인식은 이러한 몇 가지 기본 도메인의 재배열을 통해 진화했다.각각의 기본 도메인은 RNA를 인식하지만,[2] 이 단백질들 중 다수는 기능하기 위해 많은 공통 도메인 중 하나의 여러 복사를 필요로 한다.

다양성

핵 RNA가 RNA 중합효소로부터 출현함에 따라, RNA 전사물은 RNA 생성, 성숙, 수송, 세포 국재화 및 안정성을 포함한 RNA 대사의 모든 측면과 기능을 조절하는 RNA 결합 단백질로 즉시 덮여진다.모든 RBP는 RNA와 결합하지만 RNA 배열의 특이성과 친화성이 달라 RBP가 목표물과 [4]기능만큼 다양할 수 있습니다.이러한 목표물에는 단백질을 코드하는 mRNA와 많은 기능성 비코드 RNA가 포함됩니다.NcRNA는 거의 항상 리보핵단백질 복합체로 기능하며, 나체 RNA로 기능하지 않는다.이러한 비부호화 RNA는 마이크로 RNA, 작은 간섭 RNA(siRNA) 및 스플라이솜 작은 핵 RNA(snRNA)[5]를 포함한다.

기능.

RNA 처리 및 수정

대체 스플라이싱

대체 스플라이싱은 같은 유전자에서 다양한 형태의 성숙한 mRNA가 생성되는 메커니즘이다.이는 mRNA에 엑손의 결합의 변화가 하나 이상의 관련 단백질의 생산으로 이어져 가능한 게놈 산출물을 확장하는 조절 메커니즘이다.RBP는 이 프로세스의 조정에서 광범위하게 기능합니다.신경특이 RNA결합단백질, 즉 NOVA1과 같은 일부 결합단백질은 RNA(YCAY, 여기서 Y는 피리미딘, U 또는 [4]C를 나타내는)의 특정 배열을 인식하고 결합함으로써 hnRNA 서브셋의 대체 스플라이싱을 제어한다.그런 다음 이 단백질은 이 표적 부위로 스플라이솜 단백질을 모집한다.SR 단백질은 또한 스플라이섬을 형성하는 snRNPs, 즉 U1 snRNP와 U2AF snRNP의 신병을 통해 대체 스플라이싱에 대한 역할로 잘 알려져 있다. 그러나 RBP는 스플라이섬 자체의 일부이기도 하다.스플라이솜은 snRNA와 단백질 서브유닛의 복합체로 인트론을 제거하고 측면 엑손과 [5]결합하는 기계적 작용제 역할을 합니다.코어 스플라이섬 복합체 외에, RBP는 스플라이싱 중 엑손 포함 또는 제외에 영향을 미치는 Cis-acting RNA 요소 부위에도 결합한다.이러한 부위는 ESE(Exonic Splicing Enhancer), Exonic Splicing Silencer(ESS), Intronic Splicing Silencer(ISS) 및 Intronic Splicing Silencer([6]ISS)라고 하며 결합 위치에 따라 RBP는 스플라이싱 소음기 또는 인핸서로 작동합니다.

RNA편집

ADAR Protein.
ADAR : RNA 편집 이벤트에 관여하는 RNA 결합 단백질.

가장 광범위하게 연구된 RNA 편집 형태는 ADAR 단백질을 포함한다.이 단백질은 RNA의 뉴클레오티드 함량을 변화시킴으로써 mRNA 전사 후 수정을 통해 기능한다.이것은 ADAR에 의해 촉매된 효소 반응에서 아데노신의 이노신으로의 전환을 통해 이루어진다.이 과정은 효과적으로 게놈에 의해 암호화된 RNA 서열을 변화시키고 유전자 생성물의 다양성을 확장시킨다.RNA 편집의 대부분은 RNA의 비코딩 영역에서 발생하지만, 일부 단백질 인코딩 RNA 전사는 편집의 대상이 되어 단백질의 아미노산 배열에 차이가 있는 것으로 나타났다.글루타민이 아르기닌으로 전환되어 [4]단백질의 기능 변화를 가져오는 글루탐산 수용체 mRNA가 그 예이다.

폴리아데닐화

주요 기사:폴리아데닐화

폴리아데닐화는 3개의 주요 미번역 영역 내에서 AAUAAA 배열의 하류 약 20개 염기의 RNA 전사체에 아데닐산 잔류물의 "꼬리"를 추가하는 것이다.mRNA의 폴리아데닐화는 mRNA의 핵수송, 번역효율, 안정성에 강한 영향을 미친다.폴리아데닐화 과정뿐만 아니라 이러한 모든 과정은 특정 RBP의 결합에 의존합니다.거의 예외 없는 모든 진핵생물 mRNA는 약 200개의 뉴클레오티드의 3' 폴리(A) 꼬리를 받도록 처리된다.이 과정에서 필요한 단백질 복합체 중 하나는 CPSF이다. CPSF는 3' 꼬리(AAUAAA) 배열에 결합하고 폴리(A) 결합 단백질이라고 불리는 또 다른 단백질과 함께 폴리(A) 중합효소의 활성을 획득하여 자극한다.폴리(A) 중합효소는 그 자체로 비활성이며,[4] 적절하게 기능하기 위해서는 이러한 다른 단백질들의 결합을 필요로 한다.

내보내기

처리가 완료된 후 mRNA는 세포핵에서 세포질로 운반되어야 한다.이는 핵에서 카고 캐리어 복합체의 생성을 수반하는 3단계 과정으로, 핵공 복합체를 통해 복합체가 전위되고 최종적으로 화물이 세포질로 방출된다.그런 다음 캐리어를 재활용합니다.TAP/NXF1:p15 헤테로다이머는 mRNA 내보내기에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각됩니다.Xenopus laevis 개구리에서 TAP의 과잉 표현은 비효율적으로 내보내는 스크립트의 내보내기를 증가시킵니다.그러나 TAP은 mRNA와 직접 상호작용할 수 없기 때문에 어댑터 단백질이 필요하다.Aly/REF 단백질은 mRNA 리크루팅 [4]TAP과 상호작용하여 결합한다.

mRNA 현지화

mRNA 국소화는 공간적으로 조절된 단백질 생성을 허용함으로써 유전자 발현 조절에 매우 중요하다.mRNA 국재화를 통해 단백질은 세포의 의도된 표적 부위에서 번역된다.이것은 빠른 세포 분열이 다른 세포에게 mRNA의 다양한 조합을 주고, 그 후에 극적으로 다른 세포 운명을 초래할 수 있는 초기 발달 동안 특히 중요하다.RBP는 단백질이 의도된 영역에서만 번역되도록 보장하는 이 mRNA의 국재화에 중요하다.이러한 단백질 중 하나는 ZBP1이다. ZBP1은 전사 부위에서 베타-액틴 mRNA와 결합하고 mRNA와 함께 세포질로 이동한다.그런 다음 이 mRNA를 여러 비대칭 셀 유형의 라멜라 영역으로 국소화하여 [4]변환합니다.FMRP는 RNA 국재화에 관여하는 또 다른 RBP입니다.RNA 대사에서 FMRP에 대한 다른 기능 외에도 FMRP는 신경 수상돌기에서 여러 수상돌기 [7]mRNA의 자극 유도 국재화에 관여하는 것으로 나타났다.

번역.

번역 조절은 유전자 발현을 제어하는 빠른 메커니즘을 제공한다.mRNA는 전사 수준에서 유전자 발현을 제어하는 것이 아니라 이미 전사되지만 리보솜의 보급은 제어된다.이것은 신호가 번역을 활성화 할 때 단백질의 빠른 생성을 가능하게 한다.ZBP1은 B-actin mRNA의 국재화에 대한 역할과 더불어 번역 개시를 차단함으로써 베타-actin mRNA의 번역 억제에 관여한다.리보솜이 적절히 바인드되어 변환을 시작하려면 [4]ZBP1을 mRNA에서 삭제해야 합니다.

단백질-RNA 상호작용

RNA결합단백질은 RNA의 배열과 [8]구조를 인식함으로써 RNA 표적에 대한 매우 특정한 인식을 나타낸다.RNA 결합 단백질의 특이적 결합은 RNA 전사체의 생성, 성숙 및 수명을 제어함으로써 목표물을 구별하고 다양한 세포 기능을 조절하도록 한다.일부 RBP는 분해될 때까지 RNA에 결합되어 있는 반면, 다른 RBP는 RNA 스플라이싱, 처리, 수송 및 [9]국소화를 조절하기 위해 RNA에 일시적으로 결합되기 때문에 이러한 상호작용은 전사 중에 시작됩니다.이 섹션에서는 가장 널리 연구된 RNA 결합 도메인의 세 가지 등급(RNA 인식 모티브, 이중 가닥 RNA 결합 모티브, 아연 손가락 모티브)에 대해 논의한다.

RNA인식모티브(RRM)

가장 일반적인 RNA 결합 모티브인 RNA 인식 모티브는 두 개의 α-헬리에 대해 4가닥 β-시트를 형성하는 75–85개의 아미노산의 작은 단백질 도메인이다.이 인식 모티브는 다양한 세포 기능, 특히 mRNA/rRNA 처리, 스플라이싱, 번역 조절, RNA 수출 및 RNA 안정성에서 그 역할을 발휘합니다.RRM의 10가지 구조는 NMR 분광법과 X선 결정학을 통해 확인되었다.이러한 구조는 단백질의 복잡성을 보여준다.단백질 외에 RNA-RNA와 단백질-단백질 상호작용을 수반하는 RRM의 RNA 인식.RNA 상호작용.복잡함에도 불구하고, 10개의 구조 모두 몇 가지 공통적인 특징이 있습니다.모든 RRMs의 주요 단백질 표면의 4가닥 β-시트는 RNA와 상호작용하는 것으로 확인되었으며, RNA는 보통 특정한 방식으로 두 개 또는 세 개의 뉴클레오티드와 접촉한다.또한 도메인 간 링커와 RNA 간의 상호작용 및 RRM 자체의 상호작용을 통해 강한 RNA 결합 친화성 및 변이에 대한 특이성을 얻을 수 있다.이러한 RRM의 가소성은 RRM이 가장 풍부한 영역인 이유와 다양한 생물학적 [9]기능에서 중요한 역할을 하는 이유를 설명합니다.

이중가닥 RNA결합모티브

이중가닥 RNA결합모티브
PDB 2b7t EBI.jpg
쥐 ADAR2 단백질로부터 dsRBD(PDB: 2b7t).
식별자
기호.드라이브
팜PF14709
빠맘 클랜CL0196
인터프로IPR014720
캐스1di2
SCOP21di2 / SCOPe / SUPFAM
Pfam 클랜을 동족 슈퍼패밀리로 활용하세요.

70-75 아미노산 도메인인 이중 가닥 RNA 결합 모티브(dsRM, dsRBD)는 RNA 처리, RNA 국재화, RNA 간섭, RNA 편집 및 번역 억제에 중요한 역할을 한다.2005년 현재 해결된 도메인의 3가지 구조 모두 dsRM이 dsDNA가 아닌 dsRNA에만 바인드하는 방법을 설명하는 통합 기능을 갖추고 있습니다.dsRM은 α-헬리체와 β1-β2 루프를 통해 RNA 이중체를 따라 상호작용하는 것으로 확인되었다.또한 3개의 dsRBM 구조 모두 α나선 2의 N말단 영역과 함께 β1-β2 루프로 매개되는 주홈 및 1개의 소홈의 당인산염 골격에 접촉한다.이 상호작용은 2'-히드록실 및 인산염 산소를 포함하므로 RNA 이중나선의 형태에 대한 고유한 적응이다.dsRBM의 공통적인 구조적 특징에도 불구하고, 이들은 독특한 화학적 프레임워크를 나타내며,[9] 이는 불일치를 포함하는 스템 루프, 내부 루프, 팽대부 또는 나선형 등 다양한 RNA 구조에 대한 특이성을 허용한다.

아연 손가락

Zinc finger.
"아연 핑거" : 단백질의 아연 핑거 모티브를 만화로 표현한 것.아연 이온(녹색)은 두 개의 히스티딘 아미노산 잔기와 두 개의 시스테인 아미노산 잔기에 의해 조정된다.

CCH-형 아연-핑거 도메인은 진핵생물 게놈 내에서 가장 일반적인 DNA 결합 도메인이다.DNA의 높은 배열 특이적 인식을 달성하기 위해 모듈러 방식으로 여러 개의 아연 핑거를 이용한다.아연핑거는 Zn이온을2+
통해 β헤어핀과 α헬릭스가 결합된 ββα단백질주름을 나타낸다.또한 α-나선의 단백질 측쇄와 주요 홈의 DNA 염기와의 상호작용에 의해 DNA 배열 특이적 인식을 가능하게 한다.DNA에 대한 광범위한 인식에도 불구하고, 아연 손가락이 RNA를 인식할 수 있는 능력을 가지고 있다는 최근 발견이 있었다.CCH 아연 핑거 외에도, CCCH 아연 핑거는 최근 RNA 베이스의 분자간 수소 결합과 왓슨-크릭 가장자리 사이의 상호작용을 통해 단일 가닥 RNA의 배열 특이적 인식을 사용하는 것으로 발견되었다.CCHH형 아연 핑거는 RNA 결합의 두 가지 방법을 사용합니다.첫째, 아연 집게는 이중 나선의 골격과 비특이적 상호작용을 하는 반면, 두 번째 모드는 아연 집게가 돌출된 개별 염기를 구체적으로 인식할 수 있도록 한다.CCH형과는 달리, CCCH형 아연 핑거는 단일 가닥 RNA가 배열 특이적인 방식으로 식별되는 또 다른 RNA 결합 모드를 나타낸다.전반적으로, 아연 손가락은 dsDNA 배열에 결합을 통해 DNA를 직접 인식하고, RNA는 ssRNA [9]배열에 결합을 통해 직접 인식할 수 있다.

태아 발달에서의 역할

Caenorhabditis elegans.
기어다니는 C. elegans 자웅동충

RNA결합단백질의 전사 및 전사 후 조절은 발달 [10]중 유전자 발현 패턴을 조절하는 역할을 한다.선충 C. elegans에 대한 광범위한 연구는 생식선과 초기 배아 발달 과정에서 RNA 결합 단백질을 필수 인자로 확인했습니다.그들의 특정한 기능은 발달 사건에 대한 타이밍 신호를 제공할 뿐만 아니라 체세포(신경, 피하, 근육 및 배설 세포)의 개발을 포함한다.그럼에도 불구하고 RBPs의 RNA 표적을 식별하는 것이 어렵기 때문에 RBPs의 기능 뒤에 있는 메커니즘을 발견하는 것은 예외적으로 어렵다.이는 대부분의 RBP가 보통 여러 개의 RNA [8]표적을 가지고 있기 때문입니다.그러나 RBP가 일치된 방식으로 개발 경로를 규제하는 데 있어 중요한 통제력을 발휘하는 것은 의심의 여지가 없다.

생식선 발달

Elav, Sxl 및 tra-2는 초기 성결정 및 체성상태 [11]유지에 중요한 유전자를 코드하는 RNA결합단백질이다.이 유전자들은 드로소필라의 성 특이적 결합을 조절함으로써 전사 후 수준에 영향을 미친다.Sxl은 여성화 유전자 tra의 양성 조절을 통해 여성에게서 기능성 tra mRNA를 생성한다.C. 엘레강스에서는 FOG-1, MOG-1/4/-5 및 RNP-4를 포함한 RNA결합단백질이 생식선 및 체세포성 결정을 조절한다.또한 GLD-1, GLD-3, DAZ-1, PGL-1, OMA-1/2 등의 여러 RBP는 감수생식 전상 진행, 배우자 형성 및 난모세포 [8]성숙 중에 조절 기능을 발휘한다.

체세포 발달

생식선 발달에 있어서의 RBP의 기능에 가세해, 전사 후의 제어도 체세포 발달에 있어서 중요한 역할을 한다.생식 및 초기 배아 발달에 관여하는 RBP와 달리, 체세포 발달에서 기능하는 RBP는 mRNA 표적의 조직 특이적 대체 스플라이싱을 조절한다.예를 들어 RRM 도메인을 포함하는 MEC-8과 UNC-75는 각각 [8]피하 영역과 신경계 영역에 국재한다.또 다른 RRM 함유 RBP인 EXC-7은 체세포 발달 중 배뇨관 세포 및 신경계 전체에 위치하는 것으로 밝혀졌다.

신경 발달

ZBP1은 해마 [12]뉴런에서 수지상 형성을 조절하는 것으로 나타났다.덴드라이트 형성에 관여하는 다른 RNA 결합 단백질로는 푸밀리오와 나노스,[13] FMRP, CPEB 및 Staufen[14] 1이 있다.

암에서의 역할

RBP는 종양발달에 [15]중요한 역할을 하기 위해 등장하고 있다.수백 개의 RBP가 인간 암 전반에 걸쳐 현저하게 조절 불능이고 정상 [15]조직과 관련된 종양에서 지배적인 하향 조절을 보였다.많은 RBPs 달리 예 KHDRBS1ᆰ,[16][17][18]ELAVL1ᆱ,[19][20]FXR1[21]과 UHMK1.[22]일부 RBPs 위한 다른 암 종류별 표현되므로, 표현의 변경이다 CopyNumber 따른(불확정 음성 변동), 예를 들어 BYSL의 대장 암 cells[15]과 ESRP1, CELF3 유방 암에 RBM24 간에 불확정 음성 변동 이득 관련 ca.Ncer, IGF2BP2, IGF2BP3 폐에.폐암에서 [23]KHDRBS2의 암 또는 CNV 손실.일부 발현 변화는 NSUN6, ZC3H13, ELAC1, RBMS3, ZGPAT, SF3B1, SRSF2, RBM10, U2AF1, SF3B1, PRC 등의 RBP에서의 돌연변이에 영향을 주는 단백질에 의해 발생합니다.몇몇 연구는 RBP의 발현 변화를 [23][27][28]암의 비정상적인 대체 스플라이싱과 연관시켰다.

현재의 연구

CIRBP.
CIRBP : CIRBP 단백질 구조.

RNA 결합 단백질이 수많은 세포 기능에 대해 상당한 통제력을 발휘하기 때문에, 그들은 많은 연구자들에게 인기 있는 연구 영역이었다.생물학적 분야에서의 그것의 중요성 때문에, RNA 결합 단백질의 잠재력에 관한 많은 발견들이 최근에 [9]공개되었다.RNA 결합 단백질의 실험적인 식별의 최근 발전은 RNA 결합 단백질의[29][30][31] 수를 상당히 확장시켰다.

RNA결합단백질 Sam68은 수상돌기에서 적절한 시냅스 기능을 얻기 위해 RNA 대사의 공간적 및 시간적 구획화를 제어한다.Sam68의 상실은 비정상적인 전사 후 조절을 초래하고 궁극적으로 연약한 X-관련 떨림/운동실조 증후군과 같은 신경학적 질환으로 이어진다.Sam68은 세포골격 성분으로 수상돌기의 시냅스 형성을 조절하는 β-actin을 코드하는 mRNA와 상호작용하는 것으로 밝혀졌다.따라서 Sam68은 시냅스 후 β-actin mRNA [32]대사의 제어를 통해 시냅스 수를 조절하는 데 중요한 역할을 한다.

Beta-actin.
'베타액틴' : ACTB 단백질 구조.

뉴런 특이적 CELF 패밀리 RNA 결합 단백질 UNC-75는 C. elegans의 신경 세포에서 exon 7a 선택을 위한 세 가지 RNA 인식 모티브를 통해 UUGUUGUGU mRNA 스트레치에 특이적으로 결합한다.UNC-75는 비신경세포에서 약한 스플라이스 부위로 인해 exon 7a가 생략되므로 신경세포에서만 [33]exon 7a와 exon 8 사이의 스플라이스를 특이적으로 활성화하는 것으로 나타났다.

냉유도 RNA결합단백질 CIRBP는 단파장 자외선, 저산소증, 저체온증 등 다양한 세포스트레스에 직면했을 때 세포반응을 조절하는 역할을 한다.이 연구는 질병 상태와 [34]염증과의 연관성에 대한 잠재적 의미를 나타냈다.

RNA결합단백질 Slr1의 세린-아르기닌 계열은 칸디다 알비칸의 분극성장에 대한 통제력을 발휘하는 것으로 나타났다.생쥐의 Slr1 돌연변이는 필라멘테이션을 감소시키고 Slr1 야생형 변종에 비해 생존율이 연장되는 상피 및 내피 세포의 손상을 감소시킨다.따라서, 본 연구는 SR 유사 단백질 Slr1이 C. 알비칸의 [35]균사 형성과 독성을 유발하는 역할을 한다는 것을 밝혀냈다.

「 」를 참조해 주세요.

외부 링크

Wikimedia Commons는 RNA 결합 단백질과 관련된 매체를 가지고 있다.
  • starBase 플랫폼: 대규모 CLIP-Seq(HITS-CLIP, PAR-CLIP, iCLIP, CLASH) 데이터셋에서 RNA 결합 단백질(RBP)의 결합 부위를 디코딩하는 플랫폼.
  • RBPDB 데이터베이스: RNA 결합 단백질 데이터베이스.
  • oRNAMment: 다양한 종에서 코드화 및 비코드화 RNA의 추정 RBP 결합 부위 인스턴스 데이터베이스.
  • ATTRACt 데이터베이스: RNA 결합 단백질 및 관련 모티브 데이터베이스.
  • SpliceAid-F: 수경화된 인간 RNA 결합 단백질 데이터베이스.
  • RsiteDB: RNA 결합 사이트 데이터베이스
  • SPOT-Seq-RNA: RNA 결합 단백질과 그 복잡한 구조의 템플릿 기반 예측.
  • SPOT-Struct-RNA: 3D 구조에서 RNA 결합 단백질 예측.
  • 인코딩 프로젝트:RBP에 대한 게놈 데이터 세트(즉, RNA Bind-n-seq, eCLIP, RBP 표적 shRNA RNA-seq) 모음
  • RBP 이미지 데이터베이스:셀 내 RBP의 셀 위치 파악을 나타내는 이미지

레퍼런스

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