SR단백질

SR protein
1wg4에 근거한 마우스 SR 단백질 Sfrs9의 RRM 도메인의 용액 구조.

SR 단백질은 RNA 스플라이싱에 관여하는 보존된 단백질 패밀리입니다.SR 단백질은 세린과 아르기닌 아미노산 잔기의 반복이 긴 단백질 도메인을 포함하고 있기 때문에 이름이 붙여졌으며, 표준 줄임말은 각각 "S"와 "R"이다.SR 단백질은 길이가 약 200-600개의 아미노산이며, RNA 인식 모티브(RRM) 영역과 RS [1]도메인의 두 개의 도메인으로 구성됩니다.SR 단백질은 세포질보다 핵에서 더 흔하게 발견되지만, 몇몇 SR 단백질은 핵과 세포질 사이를 왕복하는 것으로 알려져 있다.

SR 단백질은 1990년대에 드로소필라와 양서류 난모세포에서 발견되었고 이후 인간에서 발견되었다.일반적으로 메타조는 SR단백질을 가지고 있고 단세포 유기체는 SR단백질이 부족한 것으로 보인다.

SR 단백질은 구성 및 대체 mRNA 스플라이싱, mRNA 수출, 게놈 안정화, 난센스 매개 붕괴 및 번역에 중요하다.SR 단백질은 하나의 mRNA 전사물로부터 복수의 mRNA 전사물을 생성하기 위해 우선적으로 mRNA 전선에서 다른 스플라이스 부위를 선택함으로써 mRNA 전사를 대체적으로 접합한다.스플라이싱이 완료되면 SR 단백질이 부착되어 mRNA 가닥을 핵 밖으로 이송하는 데 도움이 될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있습니다.RNA중합효소II가 DNA를 RNA로 전사함에 따라 SR단백질이 새로 만들어진 pre-mRNA에 부착되어 pre-mRNA가 코드화 DNA 가닥에 결합하는 것을 방지하여 게놈 안정화를 증가시킨다.토포이소머라아제 I과 SR 단백질은 또한 게놈 안정화를 증가시키기 위해 상호작용한다.SR 단백질은 대체 스플라이싱 중 넌센스 매개 붕괴 코돈을 선택함으로써 단백질로 성공적으로 변환되는 특정 mRNA의 농도를 제어할 수 있다.SR 단백질은 대체적으로 NMD 코돈을 자체 mRNA 전사체로 결합하여 SR 단백질의 농도를 자동 조절할 수 있다.mTOR 경로와 폴리리보솜과의 상호작용을 통해 SR 단백질은 mRNA의 변환을 증가시킬 수 있다.

신경섬유종증 타입 1, 여러 암, HIV-1 및 척추근육위축은 모두 SR 단백질에 의한 대체 스플라이싱과 연관되어 있다.

역사

SR 단백질은 두 개의 다른 모노클로널 항체를 사용하여 독립적으로 발견되었다.첫 번째 항체 mAb104는 양서류 난모세포의 핵에서 SR 단백질을 발견했다.mAb104 항체는 SR 단백질의 C 말단 도메인에서 포스포에피토프에 결합한다.mAb104는 RNA 중합효소 II [2]전사의 활성 부위에도 결합한다.이 항체는 4개의 SR 단백질(SRp20, SRp40, SRp55, SRp75)을 식별하여 척추동물과 무척추동물에서 [1]보존성을 입증하였다.두 번째 항체인 B52는 드로소필라에 사용되었습니다.B52는 스플라이싱 인자 SF2/ASF와 밀접하게 관련되어 있으며 드로소필라의 RNA와 DNA에 모두 결합되어 있다.드로소필라에서 SR 단백질이 발견됨에 따라 SWAP(백색-아프리코트 억제제), Tra(트랜스포머), Tra-2(트랜스포머), Tra-2(트랜스포머-2)[3][4][5] 등 3가지 SR 단백질이 밝혀졌다.

유전자의 예

다음은 스플라이싱에 관여하는 SR 단백질을 코드하는 14개의 인간 유전자 목록입니다.

진 에일리어스 단백질 궤적
SRSF1 SFRS1, ASF, SF2, SF2p33, SFRS1, SRp30a 세린/아르긴이 풍부한 스플라이싱 인자 1 17/22
SRSF2 SFRS2; PR264; SC-35; SC35; SFRS2; SFRS2A; SRP30b 세린/아르기닌이 풍부한 스플라이싱 인자 2 17/25
SRSF3 SFRS3, SRP20 세린/아르기닌이 풍부한 스플라이싱 인자 3 6p21
SRSF4 SFRS4, SRP75 세린/아르긴이 풍부한 스플라이싱 인자 4 1p35
SRSF5 HRS, SFRS5, SRP40 세린/아르긴이 풍부한 스플라이싱 인자 5 14분기
SRSF6 B52; SFRS6, SRP55 세린/아르기닌이 풍부한 스플라이싱 인자 6 20Q13
SRSF7 9G8, AAG3, SFRS7 세린/아르기닌이 풍부한 스플라이싱 인자 7 2p22
SRSF8 SFRS2B, SRP46(인간만) 세린/아르기닌이 풍부한 스플라이싱 인자 8 11월 21일
SRSF9 SFRS9, SRP30c 세린/아르기닌이 풍부한 스플라이싱 인자 9 12월 24일
SRSF10 TASR1, SRp38, SRRP40, SFRS13A 세린/아르기닌이 풍부한 스플라이싱 인자 10 1p36.11
SRSF11 NET2, SFRS11, dJ677H15.2, 페이지 54 세린/아르긴이 풍부한 스플라이싱 인자 11 1p31
SRSF12 SRRP35, SFRS13B 세린/아르기닌이 풍부한 스플라이싱 인자 12 15년 6월
트라2A AWMS1, HSU53209 트랜스포머 2 알파 호몰로그 7p15.3
트래2B PPP1R156, SFRS10, SRFS10, TRAN2B 트랜스포머 2 베타 호몰로그 3분기 27.2

[6]

구조.

SR 단백질은 RS 도메인과 적어도 1개의 RNA 인식 모티브(RRM)에 의해 특징지어진다.RRM은 보통 N 단자 근처에 있습니다.RS 도메인은 SR 단백질의 C 말단 근처에 있습니다.RS 도메인은 SR 단백질의 단백질-단백질 상호작용을 조절한다.배열 분석에 근거해, SR 단백질은 구조화되지 않은 RS 도메인을 초래하는 본질적으로 무질서한 단백질인 것으로 의심된다.RS 도메인에서 아르기닌과 세린의 8회 비인산화 반복은 전하를 감소시키기 위해 외부에 아르기닌과 함께 나선 형태를 취하며, 인산화 상태에서는 아르기닌과 세린의 8회 반복이 '발톱'[1][7][8] 모양을 형성한다.

SR 단백질은 하나 이상의 RRM 도메인을 가질 수 있다.두 번째 RRM 도메인은 RNA 인식 모티브 호몰로그(RRMH)라고 불린다. RRM 도메인은 SR 단백질의 N 말단 근처에 위치한다.RRM 도메인은 엑손 스플라이싱 강화제 배열에 결합함으로써 SR 단백질의 RNA 상호작용을 매개한다.RRMH는 보통 RRM 도메인에 비해 RNA와의 상호작용이 약합니다.NMR에서 SR단백질인 SRSF1의 RRM 도메인은 RNA결합폴드 구조를 가진다.또한 RRM 도메인은 인산화 RS 도메인을 보호할 수 있으며, 이는 RS 도메인이 RRM [3][7][9]도메인에 적합함을 시사합니다.

TAP로 핵 밖으로 이동하는 SR 단백질

장소와 장소

SR 단백질은 세포질과 핵의 핵 반점에서 발견될 수 있다.SR 단백질은 대부분 핵에서 발견된다.국소화는 SR 단백질의 RS 도메인의 인산화 여부에 따라 달라진다.RS 도메인의 인산화로 인해 SR 단백질이 핵으로 들어가 남아 있게 된다.RS 도메인의 부분적인 탈인화는 SR 단백질이 핵을 떠나게 하고,[10][11][12] 비인산화 RS 도메인을 가진 SR 단백질이 세포질에서 발견된다.

SR 단백질은 서로 다른 두 가지 유형의 핵 반점, 즉 염색질 간 과립 클러스터와 페리크로마틴 섬유에 위치합니다.interchromatin 과립 클러스터는 사전 mRNA 스플라이싱 단백질의 저장 및 재조립을 위한 것입니다.페리크로마틴 섬유소는 유전자 전사의 영역이며, SR 단백질이 RNA 중합효소 II와 결합하여 동시 전사를 [1][12]하는 영역이다.

두 단백질 키나아제는 핵에서 SR 단백질의 국재화에 역할을 하는 것으로 생각된다.SR단백질인산화효소1(SRPK1)은 세포졸에 위치한 SR단백질 RS영역의 N말단 부분에 10~12개의 세린잔기를 결합 및 인산화한다.SR 단백질은 세린이 인산화 된 후에 핵으로 전이될 수 있다.인산화 된 SR 단백질은 핵으로 이동하여 핵 반점으로 이동한다.두 번째 단백질 키나아제 CLK1은 이어서 SR 단백질의 RS 도메인에서 남아있는 세린을 인산화하여 핵 반점 밖으로 전위시키고 [3][7]RNA의 동시 전사 결합을 위해 RNA 중합효소 II와 관련되게 한다.

핵에서 SR 단백질의 이동은 다른 메커니즘에 의해 제어된다.핵을 떠나지 않는 SR 단백질은 논허틀링 SR 단백질이라고 불리며 핵을 떠나는 SR 단백질은 셔틀링 SR 단백질이라고 불립니다.SRp20(SFRS3)과 9G8(SFRS7)은 포유류의 SR 단백질의 두 가지 예이다.폴리A RNA를 인식하고 결합하여 RNA를 운반한다.RNA 전사체로 핵에서 셔틀링하지 않는 대부분의 SR 단백질은 핵 보유 신호를 가지고 있다.Shutling SR 단백질은 핵 밖으로 내보내기 위한 핵 수출 인자 TAP과 관련된다.또한 RRM에서 아르기닌 잔기의 메틸화는 SR 단백질을 [9][11]핵 밖으로 내보내는 데 기여할 수 있다.

기능.

SR 단백질은 유전자 분화를 일으키는 대체 및 구성 스플라이싱에서 역할을 하며 mRNA 수출, 게놈 안정화, 무의미한 매개 붕괴 및 [1][2]번역에도 관여하는 것으로 나타났다.

스플라이싱

SR 단백질이 RNA 전사체의 대체 스플라이싱을 시작하는 첫 번째 단계는 SR 단백질이 RNA 중합효소 II의 가장 큰 서브유닛의 카르복실 말단 도메인(CTD)에 결합하는 것이다.CTD는 보존된 반복 헵타펩타이드 배열 YSPTS로 구성되어 있으며, 전사 단계마다 RNA 중합효소 II의 CTD의 인산화 수준이 다릅니다.전사를 시작하기 전에 CTD는 낮은 수준의 인산화 수준을 가지지만, 이후 시작 및 신장 중에 과인산화된다.SR 단백질의 RS 도메인은 [2][12]전사의 신장 동안 과인산 CTD와 상호작용한다.

RNA 중합효소 II는 P-TEFb 키나제가 RNA 중합효소 II에서 Ser5 및 Ser2를 인산화하면 시작에서 연장까지 이동한다.SR 단백질은 Ser2의 인산화로 이어지는 P-TEFb의 키나아제 성분인 CDK9과 상호작용한다.SR 단백질은 CTD에서 인산화 Ser2에 결합한다.RNA 중합효소 II에 SR 단백질이 위치하면 SR 단백질이 새로운 RNA 전사를 먼저 볼 수 있습니다.그런 다음 SR 단백질은 RNA 중합효소 II에서 mRNA [1][2]전사로 이동한다.

일단 새로운 RNA 전사체에 도달하면, SR 단백질은 스플라이세오솜의 형성을 자극할 수 있다.SR 단백질은 스플라이소좀의 형성을 시작하기 위해 새로운 RNA 전사체에 대한 U1 snRNP 및 U2AF snRNP의 결합을 촉진한다.또한 SR 단백질은 U2가 절제될 인트론의 분기 부위를 인식하고 결합하도록 돕는다.나중에 스플라이소좀 형성에서 SR 단백질은 U4/U6 및 U5 snRNP를 [8][12]모집하는 데 도움을 준다.

SR 단백질은 대체 스플라이싱을 위한 스플라이스 부위를 선택하는 데 중요하다.SR 단백질은 인트론 및 엑손 증강제 및 소음제를 인식합니다.SR 단백질은 SR 유사 단백질과 결합하여 U2 snRNP가 상류의 인접 분기 부위에 결합하는 원인이 되는 RNA 전사 상의 엑손 스플라이싱 강화제를 선택한다.[12][13]

SR 단백질의 대체 스플라이싱 촉진 활성은 hnRNP와 대조적이다. hnRNP는 엑손 스플라이싱 소음기, ESS에 결합하고 엑손의 포함을 억제하므로 hnRNP는 스플라이싱 억제제이다.SR 단백질과 hnRNP는 엑손에서 ESE 및 ESS 배열에 대한 결합을 위해 경쟁한다.결합은 세포 내 SR 단백질과 hnRNP 농도에 기초한다.세포에 높은 농도의 SR 단백질이 있는 경우, ESS에 결합하는 hnRNP에 비해 SR 단백질이 ESE에 결합할 가능성이 높다.세포가 hnRNPs의 높은 농도를 가지고 있다면, hnRNPs는 ESE에 [14][15]비해 ESS에 대한 SR 단백질을 능가할 수 있다.

SR 단백질은 서로 경쟁하여 엑소닉 스플라이싱 강화제에 결합하는 길항작용을 할 수 있다.일부 증거는 mRNA 스플라이싱 변이의 선택이 SR 단백질의 상대적 비율에 따라 결정된다는 것을 시사한다.SR 단백질은 중복된 것으로 보입니다.실험은 RNAi로 SR 단백질을 쓰러뜨리는 것이 C. elegans에서 검출 가능한 표현형을 보여주지 않는다는 것을 보여주었다.하나의 특정 SR 단백질을 쓰러뜨린 후 다른 SR 단백질은 쓰러진 SR 단백질의 기능을 보충할 수 있습니다.특정 SR 단백질의 활동은 특정 조직과 발달 [13][16]단계에 중요하다.

Exon 의존 역할

SR 단백질은 mRNA 전사의 [8][17]엑손에서 특정 ESE 피리미딘 배열에 U2AF35 및 U2AF를65 모집함으로써 대체 상류 3' 스플라이스 부위를 선택한다.

SR 단백질은 또한 스플라이스 부위의 ESE 상류에 결합함으로써 다른 하류 5' 스플라이스 부위를 선택할 수 있다.의심스러운 메커니즘은 SR 단백질이 업스트림 ESE에 결합하고 U1-70K와 상호작용할 때 대체 5' 스플라이스 부위가 선택되고 함께 5' 스플라이스 [8][17]부위로 U1을 모집하는 것이다.

구성 스플라이싱에서 SR단백질은 U2AF 및 U1-70K에 결합하여 스플라이싱의 2성분 사이의 갭을 메워 3' 및 5' 스플라이스 부위를 표시한다.구성 스플라이싱 엑손은 구성 스플라이싱 강화제로 작용하는 많은 다른 SR 단백질 결합 배열을 가진다.대체 스플라이싱과 구성 스플라이싱의 차이점은 대체 스플라이싱 중에 스플라이스 부위의 선택이 [8][17]조절된다는 것이다.

Exon의 독립된 역할

SR 단백질의 엑손 비의존적 역할은 SR 단백질이 엑손 비의존적 활동을 수행하기 위해 엑손에 결합해야 하는지 알 수 없기 때문에 엑손 비의존적 역할이라고 불린다.SR 단백질은 3'와 5' 스플라이스 부위에 동시에 결합하면서 사전 mRNA 전사물에 결합하지 않고 U1과 U2AF에 결합할 수 있다.따라서 SR 단백질은 교차 인트론 상호작용으로 인트론을 가로지르는 브릿지를 만듭니다.SR 단백질은 또한 tri-snRNP의 RS 도메인과 상호작용하여 성숙 스플라이스 복합체에 tri-snRNP 분자 U4/U6·[8][17]U5를 모집한다.

mRNA 내보내기

SR 단백질은 폐쇄성 SR 단백질 또는 비후쇄성 SR 단백질일 수 있습니다.일부 SR 단백질은 핵에서 RNA를 셔틀링하기 위해 핵 수출 인자인 RNA 수출 인자 TAP과 관련된다.SR 단백질의 셔팅 특성은 RS 도메인의 인산화 상태에 의해 결정된다.과인산화되면 SR 단백질은 mRNA 전사에 결합하지만, SR 단백질은 전사 중에 부분적으로 탈인산화되어 NXF1과 상호작용할 수 있다.따라서 RS 도메인의 인산화는 동시 전사 스플라이싱 후 그리고 mRNP가 성숙하는 동안 SR 단백질이 RNA 전사물과 함께 있는지 여부를 결정한다.RS 도메인이 인산화 상태를 유지하면 SR 단백질은 핵에서 세포로 이동하지 않습니다.인산화 SR 단백질은 mRNA 전사체로부터 분리되어 인산화 SR 단백질의 셔팅을 추가로 방지한다.RS 도메인이 부분적으로 탈인화되면 SR 단백질은 핵에서 세포로 셔틀링됩니다.RRM 도메인에서 아르기닌 잔기의 메틸화 및 전하 또한 mRNA와 [9][10][11]관련된 SR 단백질의 수출에 기여한다.

게놈 안정화

SR 단백질은 전사 중에 활발하게 전사되는 DNA 가닥에서 R 루프의 형성을 방지함으로써 게놈 안정성을 높일 수 있다.SR 단백질 SC35는 인산화 C 말단 도메인에서 RNA 중합효소 II의 가장 큰 서브유닛에 결합할 수 있는 능력을 가지고 있다.RNA 중합효소 II가 새로운 RNA 가닥을 만들기 시작하면, SR 단백질은 RNA 중합효소 II의 C 말단 도메인에서 새로운 RNA 가닥으로 이동합니다.RNA 중합효소 II에서 새로운 RNA 가닥으로 SR 단백질이 이동하면 템플릿 DNA 가닥에 상보적인 새로운 RNA 가닥이 템플릿 DNA 가닥에 결합하는 것을 방지하여 R [2][11]루프를 방지한다.

SR 단백질은 또한 Topoisomerase I과의 상호작용을 통해 전사 중에 DNA를 안정화시킬 수 있다.Topo I 이성질화효소 I, Topo I이 DNA에 결합되어 있을 때 전사에 의한 초코일을 감소시킨다.Topo I이 DNA에 결합되지 않으면 SR 단백질 SF2/ASF를 인산화시킬 수 있습니다.Topo I와 SF2/ASF는 전사 신장 중에 SF2/ASF가 저인산화되면 상호작용한다.SR 단백질은 신장 중에 저인산화 될 수 있으며, RNA 중합효소 II에 대한 친화력을 감소시켜 SR 단백질이 Topo I로 이동하도록 한다.Topo I이 SF2/ASF와 복합하면, 더 이상 DNA의 초코일을 풀지 못해 연장이 멈춘다.Topo I은 S2F/ASF를 인산화하여 S2F/ASF를 Topo I에서 RNA 폴리 II로 이동시키는 RNA 폴리 II에 대한 SR 단백질 친화력을 증가시켜 신장 지속을 [2]가능하게 한다.

난센스 매개 붕괴

SR 단백질은 대체적으로 mRNA에 넌센스 매개 붕괴(NMD) 코돈을 포함하기 위해 mRNA 전 전사물을 접합할 수 있다.세포에서 NMD 응답의 가장 일반적인 방법은 대체 스플라이싱입니다.사전 mRNA 전사체에 중복된 5' 스플라이스 부위가 있고 SR 단백질이 과잉 발현되면 NMD는 상향 조절될 수 있다.NMD 코돈을 사용하는 스플라이스 변종은 스플라이싱 중에 더 자주 선택되며 셀은 변환 중에 NMD에 더 민감합니다.세포의 SR 단백질 농도는 SR 사전 mRNA의 NMD 코돈에 의해 자동 조절될 수 있다.예를 들어 SC35 SR 단백질은 SC35 프리mRNA를 대체적으로 접합하여 mRNA에 NMD 코돈을 포함할 수 있다.사전 mRNA 가닥에 SR 단백질이 결합하는 위치와 결합하는 SR 단백질이 세포의 [9][18]NMD 활성을 결정한다.

번역.

SR 단백질은 간접적이고 직접적으로 번역에 영향을 미칠 수 있다.SR단백질 SF2/ASF는 MNK2의 전사물을 교대로 접합한다.MNK2는 번역을 시작하는 키나제이다.높은 수준의 SF2/ASF는 MAPK 독립 eIF4E의 인산화 촉진을 통해 캡 의존적 번역을 증가시키는 MNK2의 아이소폼을 생성한다. SF2/ASF는 mTOR 경로의 구성 요소를 모집하며, 특히 S6K1. SF2/ASF는 S6K-CAP-유병률을 증가시키기 위해 S6K의 종양 형태를 생성한다.SF2/ASF는 또한 mTOR 경로의 성분을 모집함으로써 단백질로의 mRNA 번역에 직접적으로 영향을 미치기 위해 폴리리보솜과 상호작용할 수 있다.SF2/ASF는 s6K1에 의해 rpS6 및 eIF4B의 인산화를 증가시키고, 9G8은 구성적인 [1][3]수송 서열과 함께 첨가되지 않은 mRNA의 변환을 증가시킨다.

질병.

SR 단백질의 대체 스플라이싱 활성에 의해 유전적 다양성이 증가하지만 스플라이싱은 mRNA 가닥에 돌연변이를 일으킬 수도 있다.사전 mRNA의 돌연변이는 SR [1]단백질에 대한 올바른 스플라이스 부위 선택에 영향을 미칠 수 있다.SR 단백질에 의한 난센스 관련 변화된 스플라이싱으로 인해 mRNA의 돌연변이는 운동실조증 텔혈관확장증, 신경섬유종증 타입 1, 여러 암, HIV-1 및 척추근육위축과 관련이 있다.

암

몇몇 SR단백질이 암과 관련이 있다.SF2/ASF, SC35 및 SRp20의 높은 수치는 모두 유방암 및 난소암 [1]발병과 관련이 있다.SF2/ASF는 폐, 신장 및 간 종양에서도 상향 조절됩니다.SF2/ASF를 코드하는 유전자인 SFRS1은 알려진 원종 유전자이다.SF2/ASF가 ESE를 [8]인식할 수 없기 때문에 BRCA1의 ESE 배열 돌연변이는 불규칙한 엑손 스킵과 관련이 있다.

HIV

HIV-1, SRp75, SF2/ASF 및 SRp40에는 [1]3개의 SR 단백질이 관련되어 있습니다.세 가지 SR 단백질은 모두 바이러스 사전 mRNA를 번갈아 결합하는 데 중요하다. HIV는 또한 세포 내 특정 SR 단백질의 농도를 변화시킬 수 있다.HIV 감염에 대한 새로운 약물 치료법은 바이러스가 세포에서 복제되는 것을 막기 위해 특정 SR 단백질을 목표로 하고 있다.한 가지 치료법은 중요한 HIV-1 조절 단백질의 3' 스플라이스 부위를 SR 단백질이 선택하는 것을 차단함으로써 효과가 있다.

척수근위축증

척추근위축증은 시토신에서 티민으로의 이행에 의해 발생한다.전이 돌연변이는 스플라이싱 중에 exon 7을 건너뜁니다.엑손은 두 가지 이유로 건너뛸 수 있다.첫 번째는 변환에 의해 SF2/ASF가 올바른 ESE를 인식하지 못하는 것입니다.두 번째는 돌연변이가 [1]hnRNP에 대한 ESS를 생성하여 엑손의 스플라이싱을 결합하고 차단하는 것입니다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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