유기 음이온 트랜스포터 패밀리

Organo anion transporter family
유기 음이온 수송 폴리펩타이드(OATP) 패밀리
식별자
기호.OATP
팜PF03137
인터프로IPR004156
TCDB2. A.60

유기 음이온 트랜스포터(OAT) 패밀리(유기 음이온 트랜스포터 폴리펩타이드, OATP)의 구성원은 세포막을 통해 주로 유기 음이온의 트랜스포터를 매개하는 막 트랜스포터 또는 '수송체'입니다.따라서 OATP는 세포막의 지질 이중층에 존재하며 세포의 게이트키퍼 역할을 한다.OATP는 Solute Carrier Family(SLC; Solute Carrier 패밀리) 및 주요 퍼실리테이터 슈퍼 [1]패밀리에 속합니다.

OAT 패밀리의 구성원에 의해 촉매되는 일반화된 전송 반응은 다음과 같습니다.

음이온(in) → 음이온(out)

음이온1(in) + 음이온2(out) → 음이온1(out) + 음이온2(in)

기능.

는 오르니 틴 아미노트란스 퍼레이스 가족의 단백질은 상당히 넓은 양친 매성의 유기농 음이온(그리고가 적어지거나 양이온성 약물 중성)의 bromosulfobromophthalein, 프로스타 그란 딘, 복합과 짝이 아닌 담즙산(taurocholate과 cholate), 스테로이드와 같은, 갑상선 호르몬, 음이온 oligopeptides, dr. 같은Na+-independent의 운송, catalyzeugs, 독소 및 기타 이종생물제.[2]OATP2B1이라는 한 가족 구성원은 음이온 [3]교환으로 세포질 글루탐산염을 사용하는 것으로 나타났다.잘 특징지어지는 기질 중에는 스타틴, 앤지오텐신 변환효소 억제제, 앤지오텐신 수용체 차단제, 항생제,[4] 항히스타민제, 항고혈압제 및 항암제를 포함한 다수의 약물이 있다.다른 기질로는 루시페린, 갑상선 호르몬, 퀴놀론이 [2][5][6]있다.

폴리펩타이드를 운반하는 유기 음이온은 [7]담즙에서 배설하기 위해 빌리루빈뿐만 아니라 담즙산 및 갑상선 및 스테로이드 호르몬과 같은 수많은 호르몬을 간세포의 기저외측막(측정맥동)을 가로질러 운반합니다.OATP는 간에서의 발현뿐만 아니라 음이온뿐만 아니라 중성 및 양이온 화합물을 운반하는 기저 외측 및 정단막의 많은 다른 조직에서도 발현됩니다.그들은 또한 독소와 독소뿐만 아니라 항암, 항생제, 지질 감소에서부터 항당뇨병 약물에 이르기까지 매우 다양한 범위의 약물 화합물을 운반한다.

파조파니브, 반데타니브, 닐로티니브, 카네르티니브, 에를로티니브와 같은 다양한 항암제들은 OATP-1B1과 OATP-1B3를 [8]통해 운반되는 것으로 알려져 있다.이들 중 일부는 OATP-1B1에 대한 pazopanib 및 nilotinib 및 OATP-1B3에 [9]대한 vandetanib와 같은 특정 OATP의 억제제로도 보고되고 있습니다.

그들은 또한 브로모술홉탈레인 염료를 운반하여 간 검사 [7]물질로 이용합니다.

호몰로지

하겐부크와 [4]마이어에 의해 요약된 것처럼 포유류의 다양한 병변은 다르지만 중복되는 기질 특이성과 조직 분포를 가지고 있다.이들 저자는 또한 포유동물 과의 계통수를 제공하여 인지 가능한 5개 아과로 분류되며, 그 중 4개는 깊은 분기 아과를 나타낸다.그러나 하위 패밀리 내의 모든 시퀀스는 60% 이상 동일하지만 하위 패밀리 간의 시퀀스는 40% 이상 [4]동일하다.하겐부크와 마이어에서도 알 수 있듯이, 포유류의 상동동물([4]곤충과 벌레) 상동동물과는 별도로, 1개를 제외한 모든 상동동물(OatP4a1)이 함께 군집한다.

OAT과 호몰로지는 다른 동물에서 발견되었지만 동물계 밖에서는 발견되지 않았다.이러한 수송체는 포유류에 특징지어졌지만, 상동체는 드로소필라 멜라노가스터, 아노펠레스 감비아, 그리고 케노하브디티 엘레강스에 존재한다.포유류의 OAT 계열 단백질은 높은 수준의 조직 특이성을 보인다.

인간단백질

국]몸매작살난다 위에서말타기 (29) - JavRank

줄임말 단백질명 위치
SLCO1A2 용질담체 유기 음이온수송체 패밀리 1A2 유비쿼터스
SLCO1B1 용질담체 유기 음이온수송체 패밀리 1B1 간
SLCO1B3 용질담체 유기 음이온수송체 패밀리 1B3 간
SLCO1C1 용질담체 유기 음이온수송체 패밀리 1C1 뇌, 고환
SLCO2A1 용질담체 유기 음이온수송체 패밀리 2A1 유비쿼터스
SLCO2B1 용질담체 유기 음이온수송체 패밀리 2B1 유비쿼터스
SLCO3A1 용질담체 유기 음이온수송체 패밀리 3A1 고환, 뇌, 심장, 폐, 비장
SLCO4A1 용질담체 유기 음이온수송체 패밀리 4A1 심장, 태반, 폐, 간
SLCO4C1 용질담체 유기 음이온수송체 패밀리 4C1 신장
SLCO5A1 용질담체 유기 음이온수송체 패밀리 5A1 유방, 태아 뇌, 전립선
SLCO6A1 용질담체 유기 음이온수송체 패밀리 6A1 고환, 비장, 뇌, 태반

약리학

OATP는 세포막을 가로질러, 특히 간과 신장에서 어떤 종류의 약물을 운반하는 역할을 합니다.간에서 OATP는 간세포의 기저외막에서 발현되어 생물변환을 위해 화합물을 간세포로 운반한다.많은 약물-약물 상호작용이 OATP와 연관되어 약물의 약동학과 약리역학에 영향을 미치고 있다.이것은 가장 일반적으로 한 약물이 간세포로 다른 약물의 운반을 억제하여 체내에서 더 오래 유지된다(즉, 혈장 반감기 증가).이러한 상호작용과 가장 관련이 있는 OATP는 OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1이며 모두 간세포 기저외측(시누소이드) 막에 존재합니다.OATP1B1과 OATP1B3는 간 약물 처분에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.이러한 OATP는 간 축적의 첫 단계에 기여하고 간 경로를 [8]통해 약물의 배치에 영향을 미칠 수 있습니다.가장 임상적으로 관련된 상호작용은 2002년 세리바스타틴이 시장에서 제거된 지질 감소 약물 스타틴과 관련이 있다.단일 뉴클레오티드 다형(SNPs)도 OATPs, 특히 OATP1B1과 관련되어 있습니다.

OATP 기능의 많은 조절기들은 OATP 전달 세포주의 [10][11]시험관내 연구에 기초하여 확인되었다.OATP 활성화와 억제가 모두 관찰되었으며 OATP 변조의 구조 기반 식별을 위한 in silico 모델이 개발되었다.[12]

티로신인산화효소억제제(TKIs)는 간에서 대사되기 때문에 TKIs와 OATP1B1 및 OATP1B3와의 상호작용은 운반 매개 [8]약물 상호작용의 중요한 분자 타겟으로 간주될 수 있다.

유기 양이온 운반체 및 ATP 결합 카세트 운반체와 함께 OATP는 많은 약물의 흡수, 분포, 대사 및 배설(ADME)에 중요한 역할을 합니다.

진화

OATP는 초파리, 제브라피쉬, 개, 소, 쥐, 쥐, 원숭이 그리고 말을 포함한 많은 동물들에게 존재한다.OATP는 박테리아에 존재하지 않으며, 이는 동물의 왕국에서 진화했음을 나타냅니다.그러나 호몰로지는 인간의 OATP와 잘 관련되지 않기 때문에 동종 형태가 유전자 복제에 의해 생겨났을 가능성이 있다.하지만 [13]OATP는 곤충에서 발견되었고, 이는 곤충의 진화가 동물의 왕국이 형성되기 초기였다는 것을 암시한다.

레퍼런스

  1. ^ Hagenbuch B, Meier PJ (February 2004). "Organic anion transporting polypeptides of the OATP/ SLC21 family: phylogenetic classification as OATP/ SLCO superfamily, new nomenclature and molecular/functional properties" (PDF). Pflügers Archiv. 447 (5): 653–65. doi:10.1007/s00424-003-1168-y. PMID 14579113. S2CID 21837213.
  2. ^ a b Hong W, Wu Z, Fang Z, Huang J, Huang H, Hong M (December 2015). "Amino Acid Residues in the Putative Transmembrane Domain 11 of Human Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1 Dictate Transporter Substrate Binding, Stability, and Trafficking". Molecular Pharmaceutics. 12 (12): 4270–6. doi:10.1021/acs.molpharmaceut.5b00466. PMID 26562723.
  3. ^ Lofthouse EM, Brooks S, Cleal JK, Hanson MA, Poore KR, O'Kelly IM, Lewis RM (October 2015). "Glutamate cycling may drive organic anion transport on the basal membrane of human placental syncytiotrophoblast". The Journal of Physiology. 593 (20): 4549–59. doi:10.1113/JP270743. PMC 4606536. PMID 26277985.
  4. ^ a b c d Hagenbuch B, Stieger B (2013-06-01). "The SLCO (former SLC21) superfamily of transporters". Molecular Aspects of Medicine. 34 (2–3): 396–412. doi:10.1016/j.mam.2012.10.009. PMC 3602805. PMID 23506880.
  5. ^ Sugiyama D, Kusuhara H, Taniguchi H, Ishikawa S, Nozaki Y, Aburatani H, Sugiyama Y (October 2003). "Functional characterization of rat brain-specific organic anion transporter (Oatp14) at the blood-brain barrier: high affinity transporter for thyroxine". The Journal of Biological Chemistry. 278 (44): 43489–95. doi:10.1074/jbc.M306933200. PMID 12923172.
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  8. ^ a b c Khurana V, Minocha M, Pal D, Mitra AK (March 2014). "Role of OATP-1B1 and/or OATP-1B3 in hepatic disposition of tyrosine kinase inhibitors". Drug Metabolism and Drug Interactions. 29 (3): 179–90. doi:10.1515/dmdi-2013-0062. PMC 4407685. PMID 24643910.
  9. ^ Khurana V, Minocha M, Pal D, Mitra AK (May 2014). "Inhibition of OATP-1B1 and OATP-1B3 by tyrosine kinase inhibitors". Drug Metabolism and Drug Interactions. 29 (4): 249–59. doi:10.1515/dmdi-2014-0014. PMC 4407688. PMID 24807167.
  10. ^ Annaert P, Ye ZW, Stieger B, Augustijns P (March 2010). "Interaction of HIV protease inhibitors with OATP1B1, 1B3, and 2B1" (PDF). Xenobiotica; the Fate of Foreign Compounds in Biological Systems. 40 (3): 163–76. doi:10.3109/00498250903509375. PMID 20102298. S2CID 207426839.
  11. ^ De Bruyn T, Fattah S, Stieger B, Augustijns P, Annaert P (November 2011). "Sodium fluorescein is a probe substrate for hepatic drug transport mediated by OATP1B1 and OATP1B3". Journal of Pharmaceutical Sciences. 100 (11): 5018–30. doi:10.1002/jps.22694. PMID 21837650.
  12. ^ De Bruyn T, van Westen GJ, Ijzerman AP, Stieger B, de Witte P, Augustijns PF, Annaert PP (June 2013). "Structure-based identification of OATP1B1/3 inhibitors". Molecular Pharmacology. 83 (6): 1257–67. doi:10.1124/mol.112.084152. PMID 23571415. S2CID 10627787.
  13. ^ Torrie LS, Radford JC, Southall TD, Kean L, Dinsmore AJ, Davies SA, Dow JA (September 2004). "Resolution of the insect ouabain paradox". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 101 (37): 13689–93. Bibcode:2004PNAS..10113689T. doi:10.1073/pnas.0403087101. PMC 518814. PMID 15347816.


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