MEK 억제제

MEK inhibitor

MEK 억제제는 미토겐 활성 단백질 키나아제 키나아제 효소 MEK1 및/또는 MEK2를 억제하는 화학 물질 또는 약물이다.일부 암에서는 과도하게 작용하는 MAPK/ERK 경로에 영향을 미칠 수 있다(MAPK/ERK 경로#임상 유의성 참조).

따라서 MEK 억제제는 일부 암, 특히 BRAF 교화 흑색종,[1][2] KRAS/BRAF 돌연변이 대장암 등의 치료 가능성을 가지고 있다.[3]

임상 사용 승인

  • 비니메티닙([4]MEK162)은 2018년 6월 FDA로부터 분리불능 또는 전이성 BRAF V600E 또는 V600K 돌연변이 양성 흑색종 환자의 치료를 위해 엔코라페니브와 결합하여 승인되었다.
  • 코비메티닙(Cobimetinib) 또는 XL518(XL518)은 2015년 11월 미국 FDA로부터 BRAF V600E 또는 V600K 돌연변이를 가진 고도 흑색종 치료에 베무라페니브(Zelboraf(R)와 함께 사용하도록 승인받았다.
  • 셀루메티닙은 비소세포폐암(NSCLC)에 대한 2상 임상시험을 실시하여 PFS의 개선을 보였으며,[5] 현재 KRAS 돌연변이 양성 NSCLC(SELECT-1, NCT01933932)에서 3상 발달 중이다.현재 진행 중인 다른 ph 3 임상시험으로는 우뇌 흑색종(실패)과 차별화된 갑상선암이 있다.
  • Trametinib (GSK1120212), BRAF 교화 흑색종 치료를 위해 FDA 승인을 받았다.또한 BRAF 교화 흑색종을 치료하기 위해 BRAF 억제제 다브라페니브와 함께 연구했다.

임상시험에서

  • PD-325901 유방암, 대장암, 그리고 고도비소세포폐암에 대한 흑색종[6] 2단계 임상시험이 "일차적 효력종말점"을 충족하지 못했다.[7]

다른이들

임상 전 조사

임상적으로 승인된 MEK 억제제 코비메티닙은 폐암의 사전 임상 모델에서 PI3K 억제와 결합하여 조사되었으며, 복합 치료 접근법이 시너지 항암반응으로 이어진다.[9]보상 신호 전달의 차단, 치료에 대한 획득된 저항의 예방 또는 지연, 각 화합물의 투여량 감소 가능성 등으로 인해 항암 효과 개선을 유도하기 위해 공동 표적 치료 접근법이 제시되었다.[10][11]

참조

  1. ^ Wang, Ding; Boerner, Scott A.; Winkler, James D.; Lorusso, Patricia M. (2007). "Clinical experience of MEK inhibitors in cancer therapy". Biochim Biophys Acta. 1773 (8): 1248–55. doi:10.1016/j.bbamcr.2006.11.009. PMID 17194493.
  2. ^ "ASCO: MEK Inhibitors—Alone or Paired With a BRAF Inhibitor—Increase Options, Benefits for Patients With BRAF-Mutated Advanced Melanoma". 2012.
  3. ^ 대장암에서 MEK1/2 억제제 치료를 위한 바이오마커로서 KRAS/BRAF 돌연변이 상태 및 ERK1/2 활성화.2009
  4. ^ Research, Center for Drug Evaluation and. "Approved Drugs - FDA approves encorafenib and binimetinib in combination for unresectable or metastatic melanoma with BRAF mutations". www.fda.gov. Retrieved 2018-07-17.
  5. ^ Jänne, Pasi A; Shaw, Alice T; Pereira, José Rodrigues; Jeannin, Gaëlle; Vansteenkiste, Johan; Barrios, Carlos; Franke, Fabio Andre; Grinsted, Lynda; Zazulina, Victoria; Smith, Paul; Smith, Ian; Crinò, Lucio (2013). "Selumetinib plus docetaxel for KRAS-mutant advanced non-small-cell lung cancer: A randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 2 study". The Lancet Oncology. 14 (1): 38–47. doi:10.1016/S1470-2045(12)70489-8. PMID 23200175.
  6. ^ MEK 억제제 PD-325901 유방암, 대장암, 흑색종 치료
  7. ^ Haura EB, Ricart AD, Larson TG, Stella PJ, Bazhenova L, Miller VA, Cohen RB, Eisenberg PD, Selaru P, Wilner KD, Gadgeel SM (2010). "A phase II study of PD-0325901, an oral MEK inhibitor, in previously treated patients with advanced non-small cell lung cancer". Clin Cancer Res. 16 (8): 2450–7. doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-1920. PMID 20332327.
  8. ^ MEK 억제제인 TAC-733은 증식을 줄이고 세포 주기 및 세포 사멸에 영향을 주며 다발성 골수종에서 다른 표적 치료제와 시너지 효과를 낸다.2016년 2월
  9. ^ Heavey, Susan; Cuffe, Sinead; Finn, Stephen; Young, Vincent; Ryan, Ronan; Nicholson, Siobhan; Leonard, Niamh; McVeigh, Niall; Barr, Martin; O'Byrne, Kenneth; Gately, Kathy (2016-11-29). "In pursuit of synergy: An investigation of the PI3K/mTOR/MEK co-targeted inhibition strategy in NSCLC". Oncotarget. 7 (48): 79526–79543. doi:10.18632/oncotarget.12755. ISSN 1949-2553. PMC 5346733. PMID 27765909.
  10. ^ Heavey, Susan; O'Byrne, Kenneth J.; Gately, Kathy (April 2014). "Strategies for co-targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway in NSCLC". Cancer Treatment Reviews. 40 (3): 445–456. doi:10.1016/j.ctrv.2013.08.006. ISSN 1532-1967. PMID 24055012.
  11. ^ Luszczak, Sabina; Kumar, Christopher; Sathyadevan, Vignesh Krishna; Simpson, Benjamin S.; Gately, Kathy A.; Whitaker, Hayley C.; Heavey, Susan (2020). "PIM kinase inhibition: co-targeted therapeutic approaches in prostate cancer". Signal Transduction and Targeted Therapy. 5: 7. doi:10.1038/s41392-020-0109-y. ISSN 2059-3635. PMC 6992635. PMID 32025342.